论“体外溶出行为一致对于体内生物利用度一致的重要性”(上海药检所 谢沐风)

谢沐风上海市食品药品检验所xiemufeng@论“体外溶出行为的一致对于体内生物利用度一致的重要性”谢谢您的配合——

■请大家将手机调至振动档！

■请勿在下面交头接耳！【声明】本幻灯片内容以学术交流为目的，仅代表个人认知与观点，绝不代表任何官方与本单位观点，旨在抛砖引玉、集思广益。本人工作经历与行业成长史的融合★

1990年~1998年

本科（5年）+硕士研究生

★

1998年~至今在上海市药品检验所工作至今

经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”

在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对很多技术问题找不到科学合理的答案。

带着太多的疑问踏上了征途……★

2003年8月~2004年2月单位公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：

(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……

如对口服固体制剂仿制药研发要求

★

连续3批、每批10万片。

★

在有针对性的溶出度试验条件下、批

批样品多条溶出曲线均与原研品一致

★

今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”。

此处的质量系指：药品内在的技术层面质量，如不同来源的同一药品间内在品质是否有差异？绝非低层次的、道德层面的“非法添加”等。★

片剂/硬胶囊

：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。

★

注射用粉末：

(1)表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。

(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间列举各剂型关键性评价指标(3)系统学习《ICHQ系列指导原则》

该系列《指导原则》是本行业的精髓与核心，可谓“武林秘籍”和“葵花宝典”，如能融会贯通、举一反三，定可成为业内研发高手！

(4)其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，导师是该项工程负责人，使得本人全面系统学习了全部实施细节与技术要素。

日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研制剂一致性的再评价工作”（这几年该国也开始开展注射剂的仿制药质量一致性评价工作：主要是比较“杂质谱”）。回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度

文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出

曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的

理念和观点。

二、于2009年和2013年分别在丁香园开办了“溶出度专栏”和“杂质专栏”

；其上各有10多万字的文章，迄今为止已成为国内做仿制药研发的

《必读手册》，均是回国后的大量实践所得。三、2009年5月，担任国家局市场监督办公室顾问，

在“全国评价性抽验工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检测手段，收到显著效果。

四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本

橙皮书——

近700个品种的溶出曲线数据库》。

五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿

制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得

原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比

较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》

以及各品种具体测定法。工作17年，十分了解行业现状、内幕……<今日阐述论点>针对口服固体制剂：★当仿制制剂体外溶出行为具有与原研制剂一致性时★对于两者体内生物利用度一致性★对于两者临床疗效一致性本人给出的概率：至少90%（很多同仁怀疑这个数值？觉得夸张~）★

原料药不是药、只有制剂才是药在发达国家原料药和辅料均以DMF文件管理，与药品的注册制相比天壤之别，其实就是化工品。★仿制药研发的重点就是制剂开发，只有将仿制药做好，才能夯实好整个行业的制剂基础。★全球现状

发达国家早已不做原料药、仅做制剂了。首先阐述几个概念：★如何冷静看待我国如火如荼的创新药研发

在下认为：“没学会走就想跑”严重违反客观规律。不要好高骛远、甚至痴心妄想地“炮制”出一个“重磅炸弹创新药”去获取高额利润！

要脚踏实地、要壮士断腕……★印度仿制制剂的巨大成功给我们的启迪与反思

一个绕不开的“对手”与“话题”……

据悉：印度药企很少做创新药。无药可用时、可以练瑜伽；咱中国人可以练气功！呵呵~~制药行业是一个极为特殊的行业，“特殊”之一在于完全受国家掌控，受“国家指挥棒引导”，企业的自主性很低。而“国家指挥棒”的专业性与客观性太重要了，国家应扮演“监、帮、促”角色。如指挥错误，整个行业就会误入歧途、甚至南辕北辙。制药行业的发展完全受

国家层面的专业性与决策性来引导“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，由于官方未能找出并给出哪些品种是“害群之马”，导致临床医生和患者对整体国产仿制药产生不信任，也自然引申至“国产创新药”。这种局面已持续很久，使得整个医药产业链问题重重（主要是药品招标环节）。首要任务：先将“处于产业链上游的国家药监局批准上市的仿制药质量提升至原研药品质相当”，否则依旧是积重难返、只能误打误撞、盲人摸象。我国仿制药质量现状与临床表现制药行业作为高科技行业的体现在哪里？两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？懂研发才能会评价！疗效的优劣体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同制剂的优劣核心关键：工业制剂学的成败决定一切！对固体制剂的关注点与着眼点：★

疗效才是硬道理——即对于各种患者的生物利用度★

★生物利用度与体外溶出度试验息息相关，故溶出是口服固体制剂的灵魂与核心所在！

！客观看待杂质、看待安全性！溶出度试验占据口服固体制剂90%含金量☆

这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。

☆该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环在美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有如下描述：

药物进入血液循环有以下三因素决定：1)主成分从药片中释放出来（决定性）2)

主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）3)

主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。日本在其《口服固体制剂生物等效性试验指导原则》中也明确指出：

1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。

2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判定两者溶出曲线一致”的内容。目前国际上流行的观点是：只有当建立起体内外相关性的溶出度试验才有意义而日本人20年前就不这样认为了，导师传授如下：这仅是理论上存在；极难建立，因为人体环境千差万别；原研制剂最多也仅是针对健康成年人建立起相关性。对于仿制药研发而言，与其花费大量精力去建立，莫不如直接从“原研制剂所具有的、规律性的体外特征溶出行为”入手……原研制剂所具有的多条特征溶出曲线★

是该品种的“指纹图谱”。★

是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出来、仿制制剂研发便可做到“知己知彼、百战不殆”、并具事半功倍效果！通过体外溶出行为的一致性，才能使仿制制剂品质无限趋近于原研制剂。那么，原研制剂所具有的什么样的溶出曲线是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？为此，根据最具制剂难度的五大类药物，在此给出直截了当的曲线形态，这些曲线都是在总结归纳、演绎推理了大量已上市的原研制剂和本人接触实践了大量仿制药研发案例所得与体会。

pH1.0介质释放太快（没有区分力）

pH6.8介质释放太快（没有区分力）

pH3.0介质、45-60min达到85%以上（最合适）

pH4.5介质、90-120min达到85%以上（较合适）(1)pH值依赖性药物制剂（50rpm）如一条曲线也未能在45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加入低浓度表面活性剂或加大转速）直至达到上述要求、且该曲线无突释和拐点。此时，各介质中均应加入表面活性剂进行比较。(2)难溶性药物制剂（50rpm）(3)缓控释制剂■欧美与我国允许“殊途同归”

则当缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同时、无需强求体外释放行为一致。此时，只能通过大量的动物实验或人体预BE实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，但研发耗资将很大！(3)缓控释制剂■日本要求仿制制剂的制剂机理必须与原研制剂一致。如强求“殊途同归”，则不允许做生物等效性试验，必须进行临床试验予以验证。

如此，仿制药企业承担不起、只能去做制剂机理与原研制剂一致的仿制药。pH1.2(桨板法/50rpm)、测试2h(3)缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例（★共9个条件均需一致★）pH5.0(桨板法/50rpm)、测试4hpH7.5(桨板法/50rpm)、测试22h(3)缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例水(桨板法/50rpm)、测试5hpH7.5+1.0%吐温-80(桨板法/50rpm)、测试12h(3)缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5(桨板法/100rpm)、测试12h(3)缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5(桨板法/200rpm)、测试6hpH7.5(篮法/100rpm)、测试14h(3)缓控释制剂：前提/制剂机理一致日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例pH7.5(篮法/200rpm)、测试12h☆为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生

<日本>

在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200

转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。

<美国>

在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20%和

40%有机溶剂溶出介质测定比对。

→观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！！！

<我国>

已上市缓控释制剂易发生“剂量倾泻现象”。体外溶出曲线比对的附加要求(Ⅱ)、弥补BE试验不足某一原研制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂

添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂

应同缓控释制剂：在各转速下/各介质中均应进行比较（还要附加“剂量倾泻试验”和“添加消化酶试验”），且均应与原研制剂溶出行为一致，以最大限度地保障临床用药有效性和安全性。溶出度工作量虽然较大，但值得且应该！(4)治疗窗狭窄药物制剂酸性介质（1.0或1.2）(100rpm)(5)肠溶制剂pH6.8介质(50rpm)

请注意：延迟释放！

pH6.0介质(50rpm)pH6.0介质(100rpm)

请注意：延迟释放！

请注意：延迟释放！（5）

肠溶制剂（5）

肠溶制剂混合介质：酸性介质（1.0或1.2）+6.8介质(50rpm)

仿制制剂溶出行为也必须与原研制剂一致，否则退审！(1)

体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）

(2)体内生物利用度一致（即BE试验成功）

(3)临床疗效一致（获得广大医生和患者的普遍认可）体外药学一致临床疗效一致体内BA一致仿制药质量评价的层次性●体内外相关性理解(Ⅰ)：

体外一致→体内多数一致、BE试验成功率高！

何谓“体外一致”？（已回答：是在有针对性的溶出度试验条件下的一致）

●如何提高BE试验成功率？

不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！第一层理解：生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺原研制剂生物利用度体外多条溶出曲线处方/辅料/制剂工艺仿制制剂相同相同不同90%企业界的使命仿制药研发的必由之路→“殊途同归”

体外溶出行为不一致→体内多数不一致、BE试验成功率低。（排除缓控释制剂释放机理不同的情形）品质评价时：可作出“两者有差别、临床疗效有差别”的结论（关键的应用之处）

！第二层理解：100转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关相关在身体机能虚弱者体内pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人

体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。

越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效依然与原研药有显著性差距。

因为目前均采用年轻力壮的男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大量患者验证的。第三层理解：02461000246中年妇女0.6A药厂产品

B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系——引申至转速比较溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、75转桨板法、100转彼此间就不相关了！人体内消化道各器官的变化范围

消化道各器官变化范围胃

pH1.2-7.6

表面张力

(dyne/cm2)35-50

胃液体积

(ml)5-200十二指肠

pH3.1-6.7

收缩压

(mmHg)<3-30小肠

pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17

液体流速

(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999

除非该实验采用各年龄段、男女各半进行，但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起！日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求——针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家！所以说：(1)现今的BE试验根本不是“金标准”只有通过该手段，才能尽可能地增加仿制制剂在年老患者、在体质虚弱患者、以及所有患者体内生物利用度与原研制剂一致概率；也只有通过这一手段才能弥补“BE试验的局限与不足”！所以，该要求绝非“过度”、而是合情合理、科学客观。对溶出度试验严格要求的意义因为采用小伙子做实验，是最低要求，故本人才敢给出该数值。“实践是检验真理的唯一标准”、勿再纸上谈兵！不信：请您做BE试验前，将体外溶出度比较数据发给我，我来帮您预测（引申至“一致性评价”）所以说：(2)BE试验成功概率至少90%使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏的普通受试者否体内研究针对性受试者、即患者否是

在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏的普通受试者否体内研究针对性受试者、即患者否是

在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在3.0~6.8介质中溶出曲线一致吗？★2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。（请注意：是低调哦~）★

2014年4月4日国家药审中心网站→电子刊物：《FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍》，明确了今后BE试验受试者应采用(1)各年龄段(2)男女各半原则。

这将对仿制药企业带来极大的震撼与挑战！美国FDA针对BE试验的“与时俱进”体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）第四层理解：只有通过体外溶出度试验充分、多层次、多角度，多方面的比对研究，才能使仿制药企业深入研究制剂工艺与处方，从而使得仿制制剂内在品质无限趋近原研制剂。该法简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！结论：提升口服固体仿制制剂质量手段

——现阶段唯有采用体外多条溶出曲线对我国已上市药品的质量评价我国：市场抽验合格率“居高不下”，因为目前质

量标准拟定得太宽泛。出发点是为了让既

有产品合格，导致“想不合格都难”！上市

品抽查仅按质量标准测试“三个一”。

日本：市场抽查多条溶出曲线，这如“紧箍咒”，

迫使制剂企业极大程度地对制剂生产的各

个要素精准控制，充分贯彻QbD理念，确

保批批样品品质均一稳定！卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线完美制剂的完美表达！桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70%中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70％限度尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），60分钟，限度均为80%中国药典（2015年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分钟，75%限度★标准就是生产力★在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系（依据原研制剂溶出特性来制订），才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；因为只有当产品按要求检验不合格时，企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处!●

背景

按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却与原研制剂有差异。

●

目的力争通过“探索性研究”，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人负责指导全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”工作。经过7年实践，成果喜人；学以致用、深感欣悦！）国家药品评价性抽验工作（2008年起）国家药监总局网站“十二五规划解读”★

摘录如下：因此，仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。对此情况，国家食品药品监督管理局开展了上市药品的质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。（这可谓是进行了7年评价性抽验的最大收获！）

2014年中国药品质量安全年会

（暨2013年国家药品评价性抽验经验交流会）★主会场报告：化学药品质量共性问题分析

摘录：近年来各药检所在评价性抽验中已经发现，多数国产固体制剂的溶出曲线与参比制剂/参比曲线存在较大差异，如何合理有效地解释、评价溶出曲线已经成为评价固体口服制剂有效性的瓶颈。●

本人的专业解读并非所有仿制药，主要是那些有制剂难度的五大类产品，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多相差甚远、甚至惨不忍睹！★难溶性药物制剂★缓控释制剂★肠溶制剂★pH值依赖型制剂★治疗窗狭窄药物制剂2009年国家评价性抽验结果启示原研品3个批号

——完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示国内知名的5家企业产品多条溶出曲线2009年国家评价性抽验结果启示国内另6家知名企业产品（引申至印度仿制药）发达国家向非发达国家“发射的3枚烟雾弹”●一枚是有关物质：目的是将我们引入歧途。●另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。在此条件下去研制仿制制剂，对于中老年患者就极有可能是“安全无效、吃了白吃”的药物！●潜在杂质/基因毒性杂质：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！本行业的“四高性”（高利润、高附加值、高科技、高端制造业）决定了：★全世界都公开的就一定不是高科技，看不着的才是高科技。★所以，很多品种的各国药典、进口质量标准等收载的检测法要么是“烟雾弹（有关物质）”、要么就是“韬光养晦、瞒天过海（溶出度试验）”★因此，我们决不能囿于其中便沾沾自喜、夜郎自大，一定要获取数批原研制剂样品，随后深度剖析与解读其关键指标，如此才能科学合理地指导自我仿制药的研发与品质评价。第一枚“烟雾弹”：溶出度

既有公开的质量标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试验条件★

国外公开的质量标准检测原研制剂样品发现：很多都是15~20min、85%以上，没有区分力。第一枚“烟雾弹”：溶出度如英国药典：杂质罗列了很多、且还有对照品发售；而收载的制剂却很少，甚至有些难溶性口服固体制剂竟然没有溶出度试验，缓控释制剂更是一个品种也没有释放度试验！难道英国人缺心眼、呵呵~~

请记住：老外不是“二傻子”！第一枚“烟雾弹”：溶出度再如：ICH迄今都没有专门针对溶出度试验的指导原则，而杂质研究却有多个指导原则，因为他们早已不再生产原料药，给非发达国家套上了技术枷锁！

欧美总是鼓吹：体外溶出度不重要、体内BE试验才最重要！除非建立起体内外相关性。而真实情况呢~★

FDA的CDER部门属下的仿制药审评办公室（OGD）于2006年推出了2个《原料药+制剂》仿制药申报模板，极赋参考价值。网址：/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm120971.htm，网页的●ModelQualityOverallSummaries○foranextendedreleasecapsule(PDF-235KB)○foranimmediatereleasetablet(PDF-314KB)

里面的溶出度试验推翻了美国药典条件！不信您去看看~典型的pH值依赖性药物：美国药典采用没有区分力的快速释放介质1.2，我公司改为4.5！★

FDA的CDER部门于2012年下半年推出的《“质量源于设计”理念应用于仿制药申报》2个模板。北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译，购买网址：

/zh-cn/page/1362044792

FDA溶出曲线数据库采用2.0%SDS，经剖析原研制剂，20min已达95%，没有区分力，改为1.0%SDS，使45min达90%，最为理想！第二枚“烟雾弹”：杂质※

举例：盐酸普拉克索片进口质量标准（规格0.125~0.25mg）

：梯度洗脱、3个波长、12个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留时间、限度等）。经检测数批原研制剂样品，几乎全是未检出，真能忽悠人！无独有偶

2015-08-14，在中国药促会发布的《对关于加快解决药品注册申请积压问题若干政策的研究意见》中有这样一段阐述：4、有些原研药公司为增加仿制难度，往往在质量标准上设置陷阱，例如提高杂质含量标准或增加与产品质量控制无关的其它杂质项目等；……。建议对此类原研药的仿制品种制定相应规定，并允许对原研药标准进行修正。■GMP的实施与药品品质间关系

★投入巨资后药品品质依旧差强人意。其中缘由何在？

请允许本人作个比喻：“做药好比做馒头”、“GMP好比厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是：“用五星级厨房生产出死面疙瘩，但死面疙瘩也是有一定工序的，我们严格执行”；应是“用三星级厨房生产出五星级馒头”。

因此可以说：我国的GMP与药品品质没有必然联系，只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处!从“全局产业链”的高度分析……★充分把握好“多条特征溶出曲线”这一评价手段、这一评判标准，可最终起到“牵一发而动全身”、“四两拨千斤”的妙用；因为它是撬动这个“地球（本行业）”的杠杆！★结论二、我国仿制药为何做不好？★循序渐进阐述我国仿制药的“症结”何在1.

仿制药申报数量要求

发达国家：连续三批、每批至少10万片。

（体现了工艺稳定性和工业药剂学，同时对研发资金提出要求）

我国CDE：对批量要求较为模糊、至今未公示出明确概念，导致很多研发单位1~3万片就申报了，甚至更少。第一阶段——临床前研发与审核2.多条溶出曲线的要求

发达国家：批批样品多条溶出曲线均需与原研制剂一致、且是在有区分力的条件下。（日本早在1998年便提出该要求，这极大地刺激和推动了仿制企业对制剂工艺和处方的深入研发）。

我国CDE：2011年4月才明确有此要求现状：申报材料中几乎没有不好的。

（深度剖析其原因……）(1)抄袭既有质量标准（六类仿制药）由于既有标准很多均采用高转速或高浓度表面活性剂或高溶解性介质等没有区分力的溶出度试验条件，使得仿制制剂开发难度大大减低，质量也就难以匹敌原研制剂。引申对既有质量标准的“剖析”：★国内标准为了让既有产品合格而拟定。★

国外标准很多都是“烟雾弹”——15min、85%以上，没有区分力。盖因该试验太重要；不会评价就不知仿制制剂研发的深度与程度！(2)剖析原研制剂的结果“五花八门（三类仿制药）”最终成为：走形式的“剖析”、走形式的“比较”……(3)由于药检所不复核多条溶出曲线只有天晓得是否真的一致！申报材料都是“报喜不报忧”。你懂的，呵呵~~▲“斗胆”向SFDA和CDE建议：国家设立专项基金5万/个×2000个=1亿元建立《原研制剂多条溶出曲线数据库》和《原研制剂杂质谱数据库》并公布，随后企业仿制时和国家市场抽查时用之。(2)药检所抽查申报产品的多条溶出曲线真实性

此举将极大地缩减申报数量！因为这是“技术活儿”……(3)药品上市后市场抽查检验“多条溶出曲线”，此举将极大促使制剂企业深入研究与控制工艺。★循序渐进阐述我国仿制药的“症结”何在

没有失败的，其原因，你懂的……2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局网站发布了“关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）”，真是“一石激起千层浪”啊！第三阶段——人体生物等效性(BE)试验★循序渐进阐述我国仿制药的“症结”何在发达国家：10倍以内放大，采用多条溶出曲线评估，应与原研制剂一致或与临床试验用样品一致（针对创新药）。

超出10倍，重新进行BE试验！

我国CDE要求：按质量标准中溶出度试验“三个一：1个介质、1个时间点、1个限度”即可，这导致质量发生偏移时企业根本不知晓！第四阶段——工业放大★循序渐进阐述我国仿制药的“症结”何在(1)部分产品临床表现差强人意，引申至：医生和患者对国产仿制药产生质疑！(2)从而导致招标时的无奈之举——一品双规(3)

原研药占据大部分高端市场，甚至已至……(4)

出口至国际高端市场的国产制剂寥寥无几(5)国家财政缺口越来越大……(6)

我国早已成为“原料药的巨人、制剂的矮子！”，把污染和雾霾都留给了我们自己！第五阶段——上市销售、进入临床★循序渐进阐述我国仿制药的“症结”何在第六阶段—对已上市药品的质量评价我国：市场抽验合格率“居高不下”，因为目前质量标准拟定得太宽泛。出发点是为了让既有产品合格，导致“想不合格都难”！上市品抽查仅按质量标准测试“三个一”。

日本：市场抽查“多条溶出曲线”，这如“紧箍咒”，迫使制剂企业极大程度地对制剂生产的各个要素精准控制，充分贯彻QbD理念，确保批批样品品质均一稳定！三、针对日益积压仿制药审评，为国家药品审评中心（CDE）出谋划策、隔山对话……如何解决大量申报严重积压问题

现在的这些举措能行吗？增加审评员人数短期可以，长期来看值得商榷：因企业可以报得更多！行业热钱太多了！立卷审查现今早已“路人皆知”

，猜测一年后就会流于形式，因其中关键性指标仍未能把握住和体现出，也就起不到任何“闸门”作用！成立分中心

只能呵呵了~~如何解决大量申报严重积压问题

现在的这些举措能行吗？4.

提高收费标准如同GMP，毫无用处。5.

购买“第三方服务”且不论专业水平，就是打擦边球和暗度陈仓很快就会成为业内又一潜规则。6.借调外省人员帮忙审评“隔靴搔痒”之举、非长久之计；再加上这些外调人员的专业水平也值得商榷。7.其他国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015年第140号）（2015年7月31日发布）★我为药审中心献一计★■先做个比喻某效益极佳的单位向社会公开招聘，应聘者趋之若鹜、争先恐后。该公司张贴的招聘广告有两种：★男性、年龄、（然后就没了）！★男性、年龄、身高、政治面貌、裸眼视力、学历、工作经历、……、等等。应聘者数量将迥然不同，单位人事部门与领导的面试工作量也就天壤之别了！★我为药审中心献一计★1.CDE应明确“各剂型研发技术要求”，予以公布。2.CDE启动某品种审评后，在审阅最初的3-5家申报材料后，应即刻在网站上公布出“该品种的研发技术要求”，使得其后研发单位有的放矢研究，达不到的无需来申报……3.总之，唯有通过一针见血、切中要害的技术要求才能迫使企业进行深入研发，从而起到延缓申报时间、减少申报数量的效果！

★

口服固体制剂仿制药研发要求★

(1)

连续三批、每批10万片。

（这一条就可使多少不具备大生产设备的研发机构望洋兴叹、可以使多少财力不足的研发机构折戟沉沙）

(2)

批批样品多条溶出曲线均与原研品一致

（核心是：药检所要复核，否则又是呵呵~~）

(3)

今后市场抽查要抽“多条溶出曲线”★

剖析原研制剂多条溶出曲线的结果“五花八门、千奇百怪”最终成为：走形式的“剖析”、走形式的“比较”……★

由于药检所不复核多条溶出曲线只有天晓得是否真的一致！申报材料都是“报喜不报忧”。你懂的……▲“斗胆”向SFDA和CDE建议：国家设立专项基金5万/个×2000个=1亿元建立《原研制剂多条溶出曲线数据库》和《原研制剂杂质谱数据库》并公布，随后企业仿制时和国家市场抽查时用之。(2)药检所抽查申报产品的多条溶出曲线真实性

此举将极大地缩减申报数量！因为“溶出是技术活儿、制剂低手是做不出来的”……(3)药品上市后市场抽查检验“多条溶出曲线”，此举将极大促使制剂企业深入研究与控制工艺。四、“勿以杂质论英雄”

——客观解读杂质对于临床意义和如何开展科学理性的杂质研究与控制（针对CDE这几年对杂质的苛求）第4部分：万众瞩目的杂质研究！本人并非想标新立异、哗众取宠，只是具备了独立思考与理性思维。与众人交流如下，供参考……★

法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古

迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满；★英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典

会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；★美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花

费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让

他们移花接木地发大财~★而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质

死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床

疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？有这样一个段子——从宏观讲述杂质对于临床的意义●口服固体制剂仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。所以“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”、●至于外用制剂、滴眼剂、气雾剂等，杂质更是无足轻重！从宏观讲述杂质对于临床的意义●静脉滴注注射剂不良反应与杂质根本无关（有点儿“颠覆”，呵呵~~）世界卫生组织N年前就已提出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，其毒性远大于那0.5%杂质……2012年本人看到媒体报道：

挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，

讲述自己在中国的经历：我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。MyGod!部分媒体报道（详见所附资料……）1、过度医疗探因：患者热衷输液医院搞创收（来自2014年01月09日17:29央视新闻）2、静脉点滴大国之殇：高利润与高风险（来自21世纪经济报道2013-09-06）

从而导致在我国静脉滴注给药方式临床使用量是发达国家的约10倍，这就使得不良反应发生的小概率事件变成了“大概率”！★绝非那0.5%杂质所为★主成分毒性远大于0.5%杂质★此种给药方式必然导致不良反应的发生，即出现不良反应很正常，这是科学客观的；如没有、就是伪科学！★减少不良反应的发生，唯有通过减少不必要的此种给药方式，绝非是减少杂质量、死扣杂质、甚至是一网打尽杂质！结论：静脉滴注给药方式不良反应原因★已基本呈现“神魂颠倒、误入歧途”之状态，甚至“上天入地、走火入魔”的窘境！★具体试验时，已陷“刻舟求剑、缘木求鱼”的学术思维窠臼，落入极度疑神疑鬼、谨小慎微的研发思维桎梏。想为行业发展正本清源、想为众人工作拨云见日（于2013年12月15日在丁香园-分析技术版开办了“杂质研究专栏”）

遗憾的是：目前国内杂质研究现状(1)想必还是相当一部分同仁未能洞察本行业作为高科技行业的核心之处，以为杂质是高科技！以为“强破坏试验”是高科技！本人臆断产生以上现象的原因——(2)未能从制药产业链全局和高度理解专业问题：药化→药分→工业药剂学→药分→生物药剂学→药理/药物代谢→对广大患者的临床有效性（这才是重点、也是终点）。仅片面强调其中某一环节的技术要素，如此就会造成以偏概全的专业思维，最终“用大炮打蚊子”，并将“技术做成了艺术”！本人臆断产生以上现象的原因——(3)在总结2006~2007年注射剂药害事件时，国家层面的某些专家认为是杂质所为，从此于2008年拉开了“扣杂质”的大幕！本人臆断产生以上现象的原因——对看起来与药物有关的较常见不良事件，以下因素与这些事件关系较为密切：★剂量★剂量（mg/kg或mg/m2）★

给药方案★疗程；★

总剂量★

其他基础特征，如肾功能状态★人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族；★伴随用药★

药物浓度（如提供了数据）（基本与主成分和个人体质差异相关，与杂质无关!

★

“勿以杂质论英雄”

★）导致药物不良反应发生的因素——摘自ICH通用技术文件M4E(R1)：疗效（模块2-临床回顾和临床概述；模块5-临床研究报告）★开展合理用药主题宣传教育活动十分重要、十分紧迫。★药品是一把双刃剑，药物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，还会影响身体健康。轻则可能增加病人痛苦、提高医疗费用，重则可能使病人致残甚至死亡。★同时，公布了《用药十大原则》，其中第二条为：用药要遵循能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不输液的原则。2013年12月10日，国家卫生和计划生育委员会在举行的例行新闻发布会上说到：令人欣慰的是——2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”。其中明确提出：药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑……。这是官方首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好，因许多有识之士早已翘首以盼、望眼欲穿。我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。

——黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）工作感悟无

独

有

偶：历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下的药品质量办公室(OPQ)于2014年10月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出：新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果”更令人欣慰的是……1、2014年3月，中国医科大学航空总医院在北京各大医院中率先取消了普通门诊输液，剑指过度输液现象。2、2014年8月，安徽省卫计委下发了《关于加强医疗机构静脉输液管理的通知》文件。指出：充分认识加强静脉输液管理的重要意义、严格掌握静脉输液使用指征、尽可能减少不必要静脉输液、定期开展静脉输液处方点评、进一步加强静脉输液管理监督检查、广泛开展科学规范进行静脉输液的宣传。3、为大医院取消门诊输液叫好！（《中国医药报》2014年7月25日报道）虽说不良反应与杂质基本无关，但也绝非是不研究，客观理性地遵循ICH设定的“三限”予以控制即可！★报告限：小于该限的杂质峰无需积分（0.05%）★鉴定限：笼统法（如归一化法或主成分自身对照法）测定结果小于该限的杂质不会给临床带来安全性问题★质控限：准确法（如杂质对照品法或主成分+校正因子法）测定结果小于该限的杂质也不会给临床带来安全性问题一、杂质谱研究思路●采用逆向工程法：

1、原研制剂杂质谱（这是起点，来指导仿制药的开发）→

2、仿制原料药杂质谱→

3、仿制制剂杂质谱。

●切记与原研原料药杂质谱无关！

所以，绝无必要研究国外药典原料药项下的所有杂质。二、色谱条件如何确立●略敬请您详阅本人文章：丁香园→药物分析版→杂质研究专栏：

杂质研究“第1~3弹”文章（共5万多字）研发时勿苛求完美！

“完美的科学”就是伪科学、这是哲学！●

请不要对潜在杂质疑神疑鬼、患得患失。从规模化生产的三批样品测定结果入手分析杂质来源即可。若“正向分析——一网打尽所有潜在/可能杂质”，就会陷入永无止境的境地中。●还有我们应充分认知：任何检测法都不是万能的，即便有“漏检杂质”，这些杂质含量也几乎均在制剂鉴定限以下，不会给临床带来任何安全性问题；倘若较大，通过验证，再着手亦不迟，如何验证是否存在超过制剂鉴定限的漏检杂质●

对于包裹于主成分峰的杂质，一般可通过二极管阵列检测器（DAD）探明；●对于“逸出”于所建色谱条件以外的杂质，可在其后检测中或通过至少两法测定主成分含量、观测结果是否“殊途同归”的办法予以探明；●对于含量不断增加的杂质，自会在稳定性考核试验中“主成分含量下降量与总杂质增加量间相辅相成性”上体现出来，此时再着手亦不迟。