药物对免疫系统的毒性作用

第十一章

药物对免疫系统的毒性作用主讲教师临床药学部免疫反应生物学1药源性免疫介导疾病2免疫毒性检测3目录一、免疫反应生物学(biologyoftheimmuneresponse)免疫(Immunity)：意为“免除疫病”及抵抗多种疾病的发生。目前的含义——机体免疫系统“识别”和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维持体内的生理平衡。特点：特异性的指令系统，高度特异的效应器官，复杂的调节机制以及达到全身的能力。免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。基本功能：免疫防御：对外界病原体做出快速特异的应答，防止其侵入。免疫监视：监督体内出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。免疫耐受：对自身组织表达的抗体抗原不发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。免疫调节：与神经和内分泌系统共同构成了神经-内分泌-免疫这一网络调节系统。PUMCH广义的讲人类大部分疾病均与免疫有关，如：感染性疾病、肿瘤、自身免疫病免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结2023/2/1免疫器官一、中枢免疫器官：是免疫细胞发生、分化、

成熟的埸所骨髓胸腺二、外周免疫器官：是成熟T细胞和B细胞定居

、产生特异性免疫应答、构成淋巴细胞再循环的埸所。淋巴结脾粘膜相关的淋巴组织三、淋巴细胞再循环2023/2/18骨髓（Bonemarrow）1、哺乳动物和人的造血器官2、B淋巴细胞分化、发育、成熟的埸所3、抗体产生的重要部位2023/2/19胸腺（Thymus）

是T淋巴细胞发生、分化、成熟的埸所。

2023/2/110淋巴结B细胞区T细胞区

是T、B细胞定居、增殖、分化产生免疫应答、再循环和滤过清除的埸所。2023/2/111脾

脾的功能：滤过清除；T、B细胞定居、增殖、分化的埸所；产生免疫应答；构成淋巴细胞再循环。T细胞区B细胞区淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。淋巴循环汇集于胸导管，再入上腔静脉，进入血液循环。血液循环中的淋巴细胞及各类免疫细胞在毛细血管后微静脉处，穿越高内皮细胞微静脉（high-walledendotheliumofthepost-capillaryvenues，HEV），进入淋巴组织及淋巴器官，再由此入淋巴循环。从而使淋巴循环和血液循环互相沟通，免疫细胞得以畅流全身。免疫细胞分类：非特异性免疫应答细胞：巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞、NKT细胞特异性免疫应答细胞：T细胞、B细胞胸腺依赖性淋巴细胞（TC）淋巴细胞前体进入胸腺分化、发育、成熟T淋巴细胞TC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的60%~70%。2023/2/1胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：根据免疫效应功能分为辅助性TC（TH）细胞毒TC（CTL、TC）调节性TC（Tr）CD4+T细胞CD8+T细胞根据是否表达CD4或CD8分子分为胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：（1）TH细胞亚群及功能CD4+T细胞抗原剌激分化TH0细胞TH1细胞TH2细胞TH3细胞2023/2/1胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：（1）TH细胞亚群及功能TH1细胞TH2细胞TH3细胞

分泌细胞因子，增强吞噬细胞介导的抗胞内菌感染。也是迟发型超敏反应的效应细胞，故又称为迟发型超敏反应性TC

（TDTH）。主要介导细胞免疫应答。

分泌的细胞因子可促进BC的增殖分化和抗体生成，即辅助BC介导体液免疫应答。

分泌转化生长因子β

（TGF-β）可抑制TH1细胞介导的免疫应答和炎症反应。2023/2/1胸腺依赖性淋巴细胞（TC）1、TC亚群及功能：（2）CTL功能CD8+T细胞分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解酶、淋巴毒素通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡靶细胞靶细胞凋亡2023/2/1胸腺依赖性淋巴细胞（TC）2、T细胞表面分子：（1）TC抗原受体（TCR）：

αβ或γδ异二聚体

（2）CD4和CD8分子：

TC辅助受体

（3）协同剌激分子：

CD28、CD40配体

（4）CD2分子：

（LFA-2、SRBC）

（5）细胞因子受体（CKR）

（6）丝裂素受体（MR）2023/2/120胸腺依赖性淋巴细胞（TC）2、T细胞表面分子：（1）TC抗原受体（TCR）：

αβ或γδ异二聚体

（2）CD4和CD8分子：

TC辅助受体

（3）协同剌激分子：

CD28、CD40配体

（4）CD2分子：

（LFA-2、SRBC）

（5）细胞因子受体（CKR）

（6）丝裂原受体（MR）：PHAR骨髓依赖性淋巴细胞（BC）淋巴细胞前体进入骨髓分化、

发育、成熟B淋巴细胞BC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的20%-30%功能：产生抗体、主导体液免疫骨髓依赖性淋巴细胞（BC）2023/2/1自然杀伤细胞（NK）

NK细胞主要分布于外周血和脾，淋巴结和其它组织也有少量存在。主要杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。抗原提呈细胞：

抗原提呈细胞（APC）：是指能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。单核-巨噬细胞树突状细胞其他免疫相关细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞

、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、红细胞等。免疫球蛋白

免疫球蛋白（Ig）：是效应B细胞分泌的能与相应的抗原特异性结合的蛋白质，又称抗体（Ab）。分类：

IgG、IgA、IgM、IgD、IgE抗体抗原结合的生物学效应：

1、对抗病原微生物和毒素的侵袭；

2、活化补体，对病原体或靶细胞进行杀伤；

3、加强吞噬细胞等免疫细胞的吞噬或杀伤效应；4、与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合，产生过敏反应，等细胞因子

细胞因子（CK）：是多种细胞分泌的能调节细胞生长和分化、调节免疫功能、参与炎症和创伤愈合等反应的小分子多肽的统称。主要的细胞因子：

（一）白细胞介素（IL）（二）干扰素（IFN）

（三）肿瘤坏死因子（TNF）（四）集落剌激因子（CSF）

（五）转化生长因子（TGF）（六）趋化性细胞因子

免疫应答(IMMUNERESPONSE)免疫反应：特异性免疫反应：

免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化,最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.利用特异性免疫反应造福人类：疫苗：1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。

特异性免疫应答基本特征：

特异性免疫应答反应形式：体液免疫免疫细胞B淋巴细胞CD4T淋巴细胞（TH）效应物质：抗体（Antibody,Ab）反应方式：直接特异性识别抗原、抗原抗体特异性结合反应、启动其他机制清除抗原细胞免疫T淋巴细胞：CD4与CD8T淋巴细胞效应细胞：CD8T淋巴细胞（TC）反应方式：CTL对携带抗原靶细胞杀伤PUMCH免疫应答(IMMUNERESPONSE)非特异性免疫反应：机体对体内外所有异物的反应。如：各种屏障、白细胞杀伤作用、吞噬作用例：细菌感染，白细胞升高杀灭细菌，当白细胞减少时易发生感染，当粒细胞缺乏时高危状态。

免疫防御

天然免疫反应（绝大多数感染物的清除）获得性免疫反应（疫苗、病毒抗体）

天然免疫反应和获得性免疫反应之间存在联系

二、药源性免疫介导疾病

（DRUG-INDUCEDIMMUNE-MEDIATEDDISEASE）1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况

免疫抑制（immunosuppression）

超敏反应（hypersensitivity）

自身免疫（autoimmunity）免疫系统的失衡（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.免疫抑制剂：一类具有免疫抑制治疗作用的药物。3.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生4，作用类型抑制免疫细胞的增殖：各种具有细胞毒性的抗肿瘤药物可直接杀灭增殖的免疫细胞。抑制免疫细胞的分化：糖皮质激素、环孢素A

抑制T细胞活化：环孢素、雷帕霉素等。3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）肾上腺皮质激素类硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）环磷酰胺（CYP）烷化剂类药物的原型成员与DNA烷化作用而阻断细胞复制环磷酰胺，氮芥，塞替派等氨基羟基磷酸根羧基DNA发生交联，影响细胞复制烷化作用烷化作用环磷酰胺肝脏微粒体酶醛磷酰胺肿瘤细胞磷酰胺氮芥环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）硫唑嘌呤巯嘌呤体内次黄嘌呤核苷合成减少DNA、RNA合成减少淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化硫代次黄嘌呤核苷酸磷酸核苷

应用于同种异体移植排斥反应

骨髓抑制和白细胞减少作用明显

对T细胞作用强于环磷酰胺，毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）肾上腺皮质激素类最常用的有泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。诱发T细胞凋亡抑制巨噬细胞产生IL-1抑制T细胞合成IL-2还产生非特异性的抗炎作用以及抗粘附效应。对B细胞的抑制功能尚未明了临床上用于变态反应性疾病、自身免疫性疾病和器官移植后的排异反应。43淋巴细胞抑制剂（环孢素A)优点

缺点无骨髓毒；作用迅速；选择性高，产生感染及肿瘤危险性小。价格昂贵；易复发；肾毒性和肝毒性长期用药安全性未定。较新的免疫抑制剂：选择性地抑制T细胞活化IP3钙通道Ca2+Ca2+环孢素AIL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录T淋巴细胞抑制核酸前体的掺入和RNA的合成及IL-2的释放NFATNFAT是T细胞活化核因子＋亲环素淋巴细胞抑制剂（环孢素A)骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病淋巴细胞抑制剂（环孢素A)本品为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。能够介导体液免疫和细胞免疫作用。本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。齐多夫定（Zidovudine，ZDV；又名叠氮胸苷，AZT）免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）(二）免疫增强介导疾病：超敏反应自身免疫

（三）超敏反应分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：超敏反应分型示意图Th2Th1发病机理

Ⅰ型变态反应（速发型）主要特点：1.发生快、消退快，一般不易造成组织细胞的损伤，多表现为功能的紊乱；2.参与的抗体为IgE，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等；3.补体不直接参与其反应；4.有明显的个体差异和遗传倾向；5.可经血清被动转移。PUMCH过敏性疾病全身反应过敏性休克全身浮肿、肌肉溶解局部反应皮疹哮喘过敏性鼻炎

Ⅰ型变态反应Ⅰ型超敏反应的介质组织胺(histamin)生物学效应：作用十分短暂。增强毛细血管通透性，使支气管及其平滑肌发生收缩，并刺激黏液腺分泌。白三烯(SRS-A)：生物学效应：作用慢而持久。平滑肌收缩，支气管哮喘。激肽（kinin）生物学效应;刺激平滑肌收缩，对人支气管有很强的收缩作用，强烈的血管扩张作用，血压下降血小板活化因子（PAF）生物学效应：活化血小板使其释放组织胺，引起毛细血管扩张和通透性增加嗜酸性粒细胞趣化因子（ECF-a）生物学作用：吸引嗜酸性细胞向局部聚集的趋化作用。5－羟色胺（5-HT）生物学活性与组织胺相似前列腺素（PG）生物学活性:血管扩张剂和支气管收缩剂

Ⅰ型超敏反应示意图（青霉素）

Ⅱ型变态反应的特点抗原：机体细胞本身或药物半抗原抗体：IgM，IgG补体参加被毒害的靶细胞：主要是血细胞，组织细胞结果：靶细胞融解，通过三条途径：吞噬，抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）,补体激活Ⅱ型变态反应（细胞毒型，cytotoxictype）Ⅱ型超敏反应示意图常见疾病（一）自身成分成为自身抗原

输血反应：供血者与受血者血型不符，则红细胞与同族血细胞凝集素结合，激活补体，红细胞被破坏出现溶血，血红蛋白尿的现象。

新生儿溶血母亲为Rh(－)，第一胎是Rh(＋)，第二胎是Rh(＋)，导致溶血预防：第一胎分娩后72小时内，给母亲注射抗RhD血清产前诊断：孕妇血清中有无Rh抗体出生后诊断：有无黄疸、水肿、贫血（二）外源性抗原

药物半抗原常引起过敏性血细胞减少症非那西汀、对氨基水杨酸，青霉素，内毒素：溶血性贫血奎尼丁、氯霉素、磺胺、安替比林、保泰松：粒细胞减少症奎宁、奎尼丁、苯海拉明：血小板减少性紫癜

抗肾小球基底膜型链球菌感染后肾小球肾炎：A型溶血性链球菌与肾小球基底膜有共同抗原，易产生交叉反应Ⅲ型超敏反应示意图Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)Ⅲ型变态反应的机理主要机理：

免疫复合物不断产生和持续存在，是形成并加剧炎症反应的重要前提，而免疫复合物在组织的沉积则是导致组织损伤的关键原因。1、起因：由于中等大小可溶性免疫复合物沉积2、致病：免疫复合物沉积在血管基底膜上，激活补体，吸引中性粒细胞及血小板聚集，造成血管炎症损伤。3、抗体为IgG、IgMⅢ型变态反应(免疫复合物型)Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)趋化因子

相关疾病

血清病第一次大剂量注射异种动物血清后，体内第7天就产生IgG、IgM抗体,而异种动物血清尚未完全清除，二者结合形成可溶性免疫复合物，随血流嵌入肾小球基底膜，关节滑液中，皮下组织毛细血管中。激活补体，吸引白细胞与血小板聚集，释放血管活性物质和溶酶体酶，引起肾小球肾炎。Ⅲ型变态反应(免疫复合物型)

链球菌感染后肾小球肾炎链球菌M蛋白刺激机体产生抗体，再次感染时，链球菌抗原与已形成的抗体形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜，激活补体。

类风湿性关节炎慢性病毒感染，支原体侵犯关节滑液引起炎症。IgG进入关节与抗原形成复合物，被吞噬细胞吞噬。水解酶损伤IgG,并释放出细胞。变性的IgG刺激机体产生抗体。其中的IgM抗体即RA因子。

实验性局部过敏反应（Arthus现象）局部的抗体多于抗原，形成中等大小的免疫复合物，激活补体，产生过敏毒素，引起水肿，最终形成坏死性血管炎而导致溃疡。

特点

1、发作慢：致敏的机体再次接触抗原12小时才出现反应，24－72小时至高峰2、细胞主导：T细胞起作用，无抗体、补体参加3、病变特点：单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润为主的炎症病变4、致敏的淋巴细胞释放的淋巴因子是细胞免疫中重要的物质基础，淋巴因子一般是对机体有利的，但过强会损伤组织。

Ⅳ型超敏反应（迟发型）

Ⅳ型超敏反应（迟发型）临床常见的迟发型变态反应1.Jones-mote反应2.接触性变态反应3.结核菌素变态反应4.肉芽肿变态反应通常72h内出现症状14d后出现症状湿疹结核菌素试验注射过程测量过程青霉素皮试和结核菌素皮试的区别结核菌素

青霉素（马血清）原理Ⅳ型变态反应（迟发型）Ⅰ型变态反应（速发型）材料菌体蛋白1：2000/0.1cc200单位/0.1cc青霉素（马血清）20单位/0.1cc结果判读时间24-72h20min阳性结果标准>0.5cm红肿、硬结（致敏淋巴细胞浸润）红晕（境界不清，伪足状，周边发红，中间发白，水肿）阳性说明有Ⅳ型变态反应，有细胞免疫，无需接种卡介苗对青霉素过敏，不能使用阴性无细胞免疫，未感染过结核杆菌，接种卡介苗对象各型超敏反应的生物学特点类型作用类别反应性T细胞相关Ig常见实例作用部位和表现Ⅰ速发型TH2IgEβ-内酰胺类抗生素、蛋白试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克Ⅱ细胞毒型TH2IgM

IgG药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症Ⅲ免疫复合物型TH2IgMIgG血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎Ⅳ迟发型TH1TD使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎接触性皮炎；移植排斥反应（四）自身免疫自身免疫（autoimmunity）：机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象自身免疫性疾病（autoimmunediseases，AID）：因自身免疫导致组织器官损伤或功能障碍所致的疾病自身抗体（autoantibody）：自身抗原发生免疫应答所产生的抗体引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征（

Ⅲ型变态反应）：服用某些药物后临床上出现关节痛，皮疹，发热，浆膜炎，血中出现抗核抗体，抗组蛋白抗体的一种临床综合征引起药源性狼疮综合征的药