药品不良反应

SECMINSECMINSECMINSECMINSECMINSECMIN时代不同贫富分化南方网2009年1月1日披露：中国“绝对贫穷”以年收入不足786元计，全国有1479万人口；“相对贫困”以年收入不超过1067元计，有4300万人口；若按国际标准，中国贫困人口则可能超过1.5亿人口

冷血颓废小悦悦遭两次碾压，18路人过而不问！医患对立老有所医老有所养让世界充满爱脉脉的看着你的脸为你把胎毛刮干这颗心永远属于你告诉我不再孤单西瓜遮着我的眼不需要更多的语言紧紧的握着你的手这温暖依旧未改变我们同享乐我们同忍受我们怀着同样的期待我们共风雨我们共奋斗我们向往同一样的爱有爱有生活！药品不良反应安全

有效

经济

适当合理用药（RationalUseDrugs）合理用药要求考虑患者临床需求而给予恰当的药品，考虑足够的疗程而给予个体化的剂量，并且对患者及其社会具有最低的成本

WHOconferenceofexperts,Nairobi1985有效经济？2010年，出厂价15.5芦笋片在湘雅二院卖到了213元！适当-抗菌药适当-针剂2006年全国使用输液71亿瓶。2009年中国输液用了104亿瓶，相当于13亿人口每个人输了8瓶液，远远高于国际上2.5-3.3瓶的水平，“过度用药危害了人民的健康和生命安全”。适当-激素安全药品安全？

追逐暴利以次充好

亮菌甲素事件

2006年4月13人死亡2人病情加重(急性肾衰或神经神经损伤)齐二药厂五人被控重大责任事故罪一吨二甘醇代替丙二醇，生产06030501批号产品。丙二醇14200元/吨，二甘醇7000元/吨未把好物料审理第一关;检验人员（初中毕业）不识红外图谱,出具合格证书;退休质检部主任签字严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺

欣弗（克林霉素磷酸酯注射液）事件

2006年7月11人死亡厂长自杀安徽华源药厂灭顶之灾未经验证擅自增加灭菌柜装载量，5层变为7层;克林霉素磷酸酯申报工艺为105℃30min(F0>8,否则不批),但实际灭菌为100℃5min

、99.5℃4min

、104℃4min1min不等，每家药厂均达不到要求，但都如此上报，目前有用无菌生产法。出厂价2.90元/100ml，零售价40元高科技做假、掺假，防不胜防

2007年广东佰易人静注免疫球蛋白(PH4)事件规格2.5g50ml/瓶(5%)

丙肝病毒抗体阳性，40吨血浆非法采集

假白蛋白用玉米、黄芪、当归制造

血浆原料供应不足，市场供不应求，2007年6月10日，吉林省内18家医院使用假人血白蛋白被查。药监局在7个医疗机构内抽验36批次人血白蛋白，7批次出问题，快速检验（样品中加钨酸钠和硫酸试剂，没有白蛋白沉淀）后，送到药检所，鉴定7个样品中白蛋白含量为零经进一步分析，样品中有聚山梨醇80（吐温80），黄色液体外观上与白蛋白类似，属于药物辅料，可引起过敏性休克冒充北京天坛生物制品股份有限公司和德国贝林制药有限公司生产出厂价10~15元，层层加价（9层），零售价300元上海华联产甲氨喋呤严重不良反应时间：2007年6-8月病例：全国约200例(上海、广西、北京、安徽、河北、河南等地)起病原因：腰穿鞘注上海华联产甲氨喋呤后一般15－30天出现发病率：20-50％症状：双下肢软瘫、尿潴留/尿失禁体征：运动功能丧失、感觉功能减弱诊断：神经根损伤、轴索损伤批号：2007-04-032007-04-05为主经两部门联合专家组调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱ADR监测任重道远药品不良反应（AdverseDrugReaction）

一般是指在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。[WHOTechnicalReportNo498(1972)];

（'Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunction.'）。定义ADR≠药品质量问题ADR≠医疗事故或医疗差错ADR≠药物滥用ADR≠超量误用误区副作用(Sideeffect)毒性反应(Toxicreaction)后遗效应(Aftereffect)首剂效应（First-doseresponse）继发反应(Secondaryreaction)变态反应(Allergicreaction)特异质反应(Idiosyncraticreaction)药物依赖性（Dependence）撤药综合症（Withdrawalsyndrome）分类A型(Augmented)：是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干分型B型(Bizarre)：与剂量不相关，不可预知；与常规的药理作用无关包括变态反应，特异质反应等特点：罕见、非预期、较严重、时间关系明确例如：氯霉素和再生障碍性贫血青霉素致过敏性休克C型(Chronic):与长期用药相关涉及剂量蓄积，难以预测特点：潜伏期长、机制不清例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性已烯雌酚致阴道癌D型(delayed):迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）影响因素孕妇的理想选择1953年瑞士Ciba首次合成1957年在德国上市：镇静催眠(100万)1961年开始从联邦德国召回全球有1～1.2万缺陷儿1970年赔偿1.1亿德国马克1960年12月澳大利亚产科医生麦克布里德在柳叶刀杂志上发表论文指反应停可致海豹胎手性1960年刚到FDA任职的弗兰西斯.凯尔西注意到反应停在人体有好的镇静催眠，而动物却不明显，因而怀疑人和动物对此药有不同的药理。而拒绝了此药的上市申请苯甲醇－臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县495人,其中儿童311名，表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费3000元/人苯甲醇是一种抗生素稀释液，具有镇痛作用，可减少注射时的疼痛

溶媒药物相互作用对乙酰氨基酚+乙醇药品不良反应发生率高，并随年龄增高而增加51-60岁14.4%61-70岁15.7%71-80岁18.3%81岁以上24.9%年龄68个观察研究的META分析表明与ADR有关的老年住院病人是年轻人的4倍。

PharmWorldSci2002;24:46老年人更易发生ADRs，然而，其他研究表明，年龄并非ADRs的唯一独立因素，不合理用药才是主要因素。

DrugsAging2005;22:767

JAMA2005;293:2131

药物性皮炎：男性多于女性，约为3：2氯霉素引起粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性约为男性2倍ACEI致咳嗽女性比男性多见，约1.5～3：1抗精神失常药致帕金森综合症、静坐不能，女性比男性多见，约为2：1酒精性肝硬化男性是女性的3倍ADRJ2000，3：177性别1.住院患者前瞻性研究：女性发生ADR明显高于男性患者（14.2％：7.3％），另一项前瞻性研究示女性ADR发生率为37.9％，而男性为26.7％。JClin

Pharmacol1998,38(11):10032.Martin等在48个队列研究中观察了513608名患者，发现ADR发生率女性比男性高60％。

BrJClin

Pharmacol1998,46(5):501结论：国内外研究表明：ADR发生率的性别差异趋势一般为女性高于男性。卡马西平-HLA-B1502基因型重症多形红斑疹大疱性表皮松解症剥脱性皮炎体内皮质激素在6：00～8：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此在用皮质激素治疗时，要尽量与皮质激素分泌的正常昼夜节律相符，就可在最小程度上干扰垂体－肾上腺皮质轴功能外源性糖皮质激素一般在上午7：00左右1次给予或隔日1次的间歇疗法。

用法轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。严重程度分级为什么要监测？药品不良反应的危害性上市前药物研究的局限性法律法规的要求开展ADRM的重要意义ADR成为最常见的死亡原因之一通过Meta分析，Lazarou及其同事认为1994年在美国ADR排在最常见死因的第四位，每年由于ADRs导致100000余人死亡。JAMA1998;279:1200

危害性ADR成为住院的主要原因

前瞻性观察研究英国马其赛特郡两家综合性医院年龄大于16岁，住院6个月以上的18820名病人，有1225名住院病人归因于ADR（6.5％，95％CI[6.2％～6.9％]），死亡率为0.15％。涉及药物包括小剂量的阿司匹林、利尿剂、华法林，除了阿司匹林，最常见的ADR是胃肠道出血。药物相互作用引起的ADR占16.6％。70％左右的ADR可以避免。

BMJ2004,329(3):药品上市前研究的局限性由动物推测到人12345时间太短－tooshort设计简单－toosimple范围太窄-toonarrow受试者－toomiddle人数太少－toosmall十分常见：≥1/10常见：≥1/100－＜1/10偶见：≥1/1000－＜1/100罕见：≥1/10000－＜1/1000十分罕见：＜1/10000发生率ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,00095％的CI3倍定律上市前发现的问题只是“冰山一角”临床试验≠临床应用药品不良反应监测是上市药品安全性再评价的重要手段《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品注册管理办法》《医疗机构制剂注册管理办法》《医疗机构配置质量管理规范》《医疗机构药事管理暂行规定》法律要求药品不良反应报告和监测管理办法中华人民共和国卫生部

2011年5月4日发布国家鼓励药品生产企业、药品经营企业、医疗机构上报ADR国家保护上报ADR的单位和个人ADR内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，决不是医疗纠纷、医疗事故、质量事故的依据促进临床合理用药头孢曲松钠＋含钙制剂＝肺－肾中出现钙－头孢曲松钠沉淀物

新生儿死亡美国FDA＋生产企业联合发布消息，修改说明书，提出风险警示意义术前皮下注射0.5g使用阿托品减少支气管粘液分泌，防止术后出现肺炎，且可消除吗啡的呼吸抑制作用拉皮术为遴选、整顿、淘汰药品提供依据鱼腥草注射液过敏性休克国家中心对此提出关注暂停该品种促进新药的研制和开发米诺地尔世界上唯一一个对脱发有明显疗效的外用化学药

西地那非：追求性福猛男报告的原则可疑即报关联性评价用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其它治疗施来解释5条内容关联性评价12345肯定＋＋＋＋－很可