遗传性大肠癌-

上海市大肠癌发病率大肠癌的遗传倾向10-30%大肠癌患者有家族史发生大肠癌的概率(Lovett,Britain)一般人群：1/50一名一级亲属患大肠癌:1/17一名一级亲属和一名二级亲属患大肠癌:1/12一名一级亲属患大肠癌，发病年龄<45Y:1/10二名一级亲属患大肠癌:1/6遗传性大肠癌约占10－15％大肠癌遗传性大肠癌的分类遗传性息肉病腺瘤性息肉病家族性腺瘤病（FAP）衰减型FAPGardner综合症Turcot综合症错构瘤性息肉病Peutz-Jeghers综合症幼年性息肉病Cowden‘s综合征Bannayan-Ruvalcaba-Riley综合征遗传性非息肉病性结直肠癌发现和诊断遗传性大肠癌个体化的治疗和随访家庭成员的监护和治疗FAP常染色体显性遗传发生率1/10,000，约占大肠癌的1%基因突变APC种系突变(80％)MYH种系突变（7.5％）10-15岁开始出现腺瘤100%的患者45岁前发生腺瘤癌变FAP的诊断症状：便血、大便习惯改变、腹痛、贫血、消瘦等检查：CF或BE:结直肠内成百上千的息肉切取或切除活检，可明确诊断家族史：60%-70%的家族性腺瘤病患者有明确的家族史FAP的肠外肿瘤（80％）胃底腺息肉 属增生性息肉，罕见恶变胃窦近幽门腺瘤 属癌前病变十二指肠腺瘤 十二指肠乳头处多见发生十二指肠癌的危险度为4%；严重或高危腺瘤癌变率可达25%。

韧带样瘤发生率为4-13%相对危险度为普通人群的852倍甲状腺癌FAP的外科干预手术时机的选择：确诊即手术：腺瘤>1000个，伴重度不典型增生，管状绒毛状腺瘤，直径>5mm15岁前后：腺瘤<1000个，癌变可能性低者观察：严重的韧带样瘤家族史，无症状，腺瘤小手术方式的选择：

结肠切除、回直肠吻合术（IRA，TotalColectomywithileorectalanastomosis)适用于直肠腺瘤较少（<20个）的患者。（RC4-8%@10y&26-32%@25y)结肠直肠切除、回肠肛管吻合术（IPAA，Proctocolectomywithilealpouchanalanastomosis)适用于直肠腺瘤较多、无法通过肠镜治疗的患者。(RC手缝比吻合器10-14%vs28-31%)结肠直肠切除术、回肠造瘘术（TPC，TotalProctocolectomywithpermanentileostomy）适用于伴发直肠癌，无法保肛的患者；或肛门括约肌功能差者。

ASCO/SSO2006药物治疗非甾体类消炎镇痛药（NSAIDs）Sulinduc（舒林酸）CoxibsCelecoxib（西乐葆）Rofecoxib（万络）NSAIDs不降低FAP腺瘤癌变率FAP家族成员的监护强调：对患者的后代定期进行肠道检查60%-70%的FAP患者有明确的家族史约30%的FAP患者为没有家族史的新发病例当先证者的突变已知时，应对其家族成员行基因检测，以筛选出携带突变基因的高危成员。FAP家族成员的监护结直肠息肉：10-12岁起行肠镜检查，间隔：3-12个月一旦诊断为FAP，选择恰当的时机外科干预肠镜检查不是有效的防治手段残留的直肠应每6月肠镜检查，手术或电灼切除新生息肉24岁后仍未发生息肉，肠镜检查可改为每二年一次，直到34岁，然后每3年一次直到44岁上消化道息肉：结肠手术后或自20岁开始做上消化道内窥镜检查定期对十二指肠乳头以及较大的或疑有癌变的十二指肠息肉进行活检检查结果正常，每3年做一次发现有高危腺瘤，检查间隔应缩短。衰减型FAP(AFAP)属FAP的变异型腺瘤数少于100个 (通常在10-100个之间)发病年龄晚于FAP 腺瘤44岁 腺癌 56岁近侧结肠好发(70%)直肠受累少见肠道外病变报道较少

诊断&鉴别诊断AFAP确切诊断标准尚没有形成共识目前大多数学者认为大肠腺瘤的数目必须少于100个，才能诊断为AFAP发病率Vansen 估计<10%Friedl 报道为15%（101/680）芬兰 报道<3%（4/65）鉴别诊断HNPCC发病较早的散发性多发性大肠腺瘤多原发大肠癌Gardner综合症FAP的变异型：APC基因突变大肠腺瘤病合并多发性骨瘤病、皮肤间叶细胞源性肿瘤韧带样瘤 主要死亡原因（肠系膜韧带样瘤） 皮肤表皮样囊肿（50％-65％） 皮肤、骨和眼的非肿瘤性病变如骨瘤病（>50％）先天性视网膜色素上皮肥大症脂肪瘤肠外表现常先于大肠腺瘤病尚无明确定义，常见消化道外病变Turcot综合征FAP的变异型(约2/3)或HNPCC的变异型（Hamiltonz1995）伴有原发性中枢神经系统肿瘤的结直肠腺瘤性息肉病发病年龄多为10-20岁大肠腺瘤数目众多，一般<100个中枢神经系统肿瘤神经胶质母瘤髓母细胞瘤部分患者有皮肤牛奶咖啡斑遗传性非腺瘤病性结直肠癌

（HNPCC，Lynch综合征）常染色体显性遗传80-90%外显率发病年龄早(<50Y)近侧大肠癌多见（占70％）同时或异时多原发大肠癌发生率高（35％）好发某些肠外恶性肿瘤，如子宫内膜癌、胃癌、泌尿系统癌等LynchI型（无肠外肿瘤）LynchII型（有肠外肿瘤）对一些常用化疗药耐药第一次大肠癌的年龄

平均年龄(岁)患者发病年龄<50岁患者发病年龄<30岁莫善兢44.870.27%Meclin80%12%Bertario49赵波50.8盛氏4168.75%蔡三军45.476.5%9.9%好发部位 近侧结肠 直肠Fitzgibbons69.1% 12.6%莫善兢 56.9% 17.8%蔡三军 59.8% 23.8%同时和异时多原发大肠癌Fitzgibbons&Lynch

HNPCC患者分别为18.1%和24.2% SCRC患者分别为4.8%和7.7%Peel

HNPCC患者12.5% 有家族史的非HNPCC的大肠癌患者5.9% 无家族癌症史的大肠癌患者2.6%赵波 HNPCC同时和异时大肠癌发生率高达39.5%蔡三军Amsterdam组患者28.4% HNPCC的研究历史可追溯到1895年1913年 AldredWarthin G家族。1966年 Lynch N家族和M家族癌症家族综合征80年代末 正式命名为遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病肝癌60岁直肠癌64岁脑癌72岁胃癌20岁脑癌45岁胃癌50岁子宫内膜癌54岁子宫内膜癌34岁右半结肠癌39岁子宫内膜癌41岁胃癌62岁HNPCC临床诊断标准Amsterdam标准亲属中三个以上患有病理证实的结直肠癌，其中一人为另二人的一级亲属。至少一人发病年龄<50岁肿瘤累及连续的二代人。除外家族性腺瘤病Amsterdam标准的缺陷没有认识到子宫内膜癌及其他肠外恶性肿瘤对诊断的价值，部分HNPCC患者可能因此而漏诊无法发现发生新突变的新发病例对小家庭和家族史不详者因无法达到足够病例数而漏诊可能错误地将由于生活方式或地理环境因素造成的好发CRC的家族诊断为HNPCC

Amsterdam标准II（1998）亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌/肾盂癌），其中一人为另二人的一级亲属。其中至少一人发病年龄小于50岁肿瘤累及连续的二代人。除外家族性腺瘤病

胃癌HNPCC的诊断标准HNPCC的诊断标准日本HNPCC诊断标准A 一级亲属中有三人以上患结直肠癌B 一级亲属中有二人以上患结直肠癌 同时有以下情况之一发病年龄<50岁右半结肠癌同时或异时结直肠癌或肠外肿瘤缺陷：易收入散发性大肠癌未强调遗传性未强调发病早忽视肠外肿瘤的诊断价值中国人HNPCC特征41符合Amsterdam标准的家系10例为1998年10月前本院收治的结直肠癌患者中发现

14例为1998年10月至2000年11月间我们对本科连续收治的500名结直肠癌患者作详细的家族史调查后发现

7例为2000年11月至2001年12月间诊治10例为门诊随访中发现除外符合Amsterdam标准的家系后，没有发现一例符合Amsterdam标准II的家系胃癌是最常见的肠外肿瘤San-JunCai,ChinaWorldJGastroenterol,200372岁胃癌82岁胃癌80岁胃癌47岁直肠癌50岁右半结肠癌48岁直肠癌50岁升结肠癌肿瘤谱不同国家肿瘤谱有所不同不同时期一些HNPCC相关肿瘤的发生频率亦不相同“G”家族西方国家最常见的前十二位肿瘤依次：为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、膀胱癌、淋巴瘤、子宫癌、恶性黑色素瘤、肾癌、白血病、卵巢癌、胰腺癌国内常见前十二种肿瘤依次为：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、脑癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、卵巢癌

韩国HNPCC家族胃癌危险度分析1011individualsfrom66KoreanHNPCCfamilieswereinvestigated

TheriskofgastriccancerinpatientswithHNPCCandtheirfirst-degreerelativeswas2.1-foldgreaterthaninthegeneralpopulationtherelativeriskofgastriccancerintheyoungergenerationswas11.3-foldinthe30sand5.5-foldinthe40s

therelativeriskwasgreaterinmutationcarrierfamiliesthannoncarrierfamilies(3.2-foldversus1.6-fold).

YoungJinPark,ClinicalCancerRes,2000常见肠外肿瘤

子宫内膜癌胃癌葡萄牙25%Waston&Lynch53例17例赵波7/3411/34王振义无3例蔡三军9/6325/6341个HNPCC家族肠外肿瘤的累计危险度分析(%)年龄大肠癌大肠癌（美）胃癌胃癌（美）子宫内膜癌(女性)子宫内膜癌(美)肝癌脑癌小肠癌303.30.500.9004020.71.51.21.4005044.86.72.63.20.606068.611.58.46.70.60.97078.615.421.78.20.60.98089.578-8024.51929.6438.24.150.9HNPCC发病机理错配修复(MMR)基因的种系突变:MLH1 134(59%)MSH2 87(38%)MSH6 3(1.3%)PMS2 2(0.8%)PMS1 ？MSH3,EXO1 ？ TGFβR2Lynch,delaChapelle,JMedGenetics,1999hMSH2hMLH1HNPCC微卫星是大量随机分布于DNA上的短小重复序列—最常见的是(CA)n.超过90%的HNPCC肿瘤有微卫星不稳(MSI)包括一些重要基因的编码区如：IGF2R,BAX,MSH6,MSH3,etc.CACA(CA)nCACACACACA(CA)nCACACACACAALLELE1ALLELE2分子生物学检测基因测序发现有MMR基因缺陷 可确诊初步筛查手段微卫星稳定性分析免疫组化方法 检测错配修复基因的蛋白表达（hMLH1、hMSH2、hMSH6）可疑HNPCC患者提供咨询MSI或IHC检测排除MSH和/或IHC（+)MSL/MSS和/或IHC（－）基因检测（根据IHC结果）基因突变（＋）基因突变（－）MLH1甲基化（＋）和/或BRAF突变（－）MLH1甲基化和/或BRAF突变检测IHC示hMLH1（－）者MLH1甲基化和/或BRAF突变（＋）排除未能检测到的hMLH1突变造成为家族成员提供咨询和相关检查AMA2006HNPCC复旦推荐标准亲属中三个以上患有病理证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌），其中至少一例为结肠癌肿瘤累及连续的二代人；发病亲属中一人为另二人的一级亲属其中至少一人发病年龄小于50岁。除外家族性腺瘤病。结直肠癌发病情况比较Amsterdam标准组复旦推荐标准组P值家族数

4132各种恶性肿瘤患者数

213120结直肠癌数16253男/女比

106/5670/50发生第一个结直肠癌年龄

45.750.5>0.05年龄跨度

20-79

25-82

发病年龄<50岁人数

76.5%(124/162)

60.4%(32/53)

>0.05发病年龄<30岁人数

9.9%(16/162)

3.7%(2/53)

>0.05脾右侧结肠癌

59.8%(97/162)

52.8%(28/53)

>0.05直肠癌

26.5%(43/162)

30.2%(16/53)

>0.05异时多原发结直肠癌

28.4%(46/162)

17.0%(9/53)

>0.05微卫星不稳发生率Amsterdam标准组上海标准组总计BAT2694.4％81.3％88.2%D2S12388.8%93.6％91.2%BAX56.2%44.4％50%IGFIIR38.8％37.5%38.2%hMSH344.4%43.7％44.1%hMSH627.7%25％26.4%MSI+94.4%93.7%94.1%患者大肠癌标本中hMLH1和hMSH2基因表达情况

组别蛋白表达缺失

蛋白低表达

蛋白表达异常率

hMLH1hMSH2hMLH1hMSH2hMLH1hMSH2合计Amsterdam标准组(n=19)545052.7%20.1%72.8%复旦推荐标准组(n=20)327050%10%60%Bethesda标准组(n=14)103028.4%028.4%散发性大肠癌组(n=13)00107.7%07.7%提示临床工作中注重胃癌在HNPCC诊断中的价值将胃癌纳入中国HNPCC诊断标准可能有助于避免应用Amsterdam标准I或标准II所造成的HNPCC家族的遗漏复旦推荐标准可能具有较高的特异性HNPCC患者的治疗外科治疗结肠癌根治术 术后注意密切随访同时多原发大肠癌或合并其他肠段的腺瘤，或，年轻患者全结肠切除＋回直肠吻合术（IRA）结直肠切除术＋回肠肛管吻合术（IPAA）预防性全结肠切除术＋回肠直肠吻合 有争议减少异时多原发大肠癌的机会简化日后的肠镜检查化疗（体外试验）对多数常用化疗药不敏感对Oxliplatin和CPT-11敏感HNPCC家族成员的肿瘤防护发病<50岁、病灶位于近侧结肠的大肠癌患者，应仔细询问患者的家族史可疑患者作微卫星稳定性分析和免疫组化检测先证者突变已知时，家族成员作基因检查纤维结肠镜检查自20-25岁起每1-2年做一次40岁后每年一次。女性定期生殖系统检查30-35岁开始，尤其是家族中有子宫内膜癌者不建议做子宫附件预防性切除。其