药物化学第九章第一至第三节

第一节喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents2简介从1962年—1978年合成十多万个化合物十多种最常用的喹诺酮类药物其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美3诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸4结构和化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）5结构特点哌嗪基氟原子二氢吡啶酮的药效基本结构6发现-先导化合物1962年发现萘啶酸（Nalidixicacid）具新结构类型的抗菌药用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉7合成8理化性质1，酸碱性2，稳定性3，鉴别反应9酸碱性在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶pKa(HA)pKa(HB+)10稳定性Norfloxacin在室温下相对稳定光照分解，可检出分解产物脱羧在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物11鉴别反应叔胺反应与丙二酸，醋酐反应显红棕色有机氟化物的鉴别反应12喹诺酮类药物的作用机制1314吸收

口服吸收迅速

1~2小时，血药浓度达峰值食物能延缓其吸收15分布

吸收后，在体内分布较广较好地进入泌尿生殖系统多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度（MIC）值16T1/2本类药物的血浆T1/2较长如Norfloxacin为4小时多数药物可以8~12小时间隔给药17代谢

代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少代谢物结构差别较大Norfloxacin约30%以原药由尿排出18临床应用治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病19毒副作用1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）2、光毒性3、药物相互反应（与P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）胃肠道反应和心脏毒性与化学结构相关20Norfloxacin的构效关系21喹诺酮类药物分类-化学结构①萘啶酸类②噌啉羧酸类③吡啶并嘧啶羧酸④喹啉羧酸类22常用喹诺酮类药物23常用喹诺酮类药物培氟沙星Pefloxacin

洛美沙星Lomefolxacin 氟罗沙星Fleroxacin 24常用喹诺酮类药物环丙沙星左氧沙星盐酸环丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。环丙沙星的用途Ciprofloxacin虽然抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（MIC90）为0.008-2μg/ml，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。Ciprofloxacin结构改造得到的药物

环丙沙星的合成2,4-二氯氟苯29主要学习内容重点药物诺氟沙星、环丙沙星喹诺酮药物的构效关系第二节抗结核药物

Tuberculostatics肺结核:pulmonarytuberculosis（简称TB）结核病是由结核杆菌(tuberclebacillus)引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。结核俗称“痨病”，是结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。一年四季都可以发病，15岁到35岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。主要经呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率有所上升。

33“面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽……”在１９世纪的小说和戏剧中不乏这样的描写，而造成这些人如此状况的就是当时被称为“白色瘟疫”的肺结核，也即“痨病”。世界卫生组织官员指出，各国政府迫切需要加强自身的卫生系统，以更为有效的遏制肺结核，尤其是抗药肺结核的传播。肺结核是一种传染病，病患咳嗽或打喷嚏，能使其病菌在空气中传播。世界卫生组织（WHO）的范马兰医生告诉法新社，2007年单是在中国，就有了11万2000起抗药肺结核新病例；2008年的数据还未出炉，但看来也同2007年相去不远。分类合成抗结核药:异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。抗结核抗生素:链霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）环丝氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）等。异烟肼Isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）别名：雷米封药物的发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylicAcid）对结核杆菌有选择性抑制作用。

Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。

Isoniazid腙类衍生物

与异烟肼类似的抗结核药利福平Rifampin化学名：3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]利福霉素（3-[[（4-methy-1-piperazinyl）imino]methyl]rifamycin）。别名：甲哌利福霉素。利福平的衍生物41第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists42简介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间43简介作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起重要的作用44从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的利尿药降血糖药格列齐特氢氯噻嗪45磺胺嘧啶SulfadiazineSD46结构和化学名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）47发现-百浪多息1932年Damagk发现了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了病例用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症4849发现-基本结构推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用1,有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用2,无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效3,从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺50发现-磺胺早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体51发现-磺胺的飞速发展至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用磺胺醋酰（Sulfacetamide）、Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole）等Sulfadiazine预防和治疗流行性脑炎在脑脊髓液中浓度较高52建立磺胺类药物的作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用53PABA和叶酸FolicAcid为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料PABA是体内合成叶酸的原料54FAH2合成过程和磺胺类作用机理55竞争性拮抗Bell-Roblin学说磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗由于结构极为相似分子大小电荷分布56选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体可从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2

（利用PABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续57代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长58抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中59理化性质1，酸碱性2，鉴别反应60酸碱性Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀稀盐酸、强碱中溶解pKa(HA)6.5pKb(HB+)2.061磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用用于烧伤、烫伤创面的抗感染对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染62磺胺类药物的构效关系63磺胺分类作用时间作用部位化学结构64磺胺分类-作用时间短效磺胺磺胺异恶唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛65磺胺分类-作用部位

全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑肠道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰钠66磺胺分类-化学结构N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4

取代-磺胺67甲氧苄氨嘧啶Trimethoprim甲氧苄啶68结构和化学名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine69发现在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药对G+和G-具有广泛的抑制作用70作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶

使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制71作用机制72增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，P1*P2=0.1*0.1=0.01使对细菌的耐药性减少73增效的机制74代谢口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2可通过胎盘，和进入乳汁T1/2为8~12小时75代谢本品10~20%的药量在肝中代谢大部分以原药由尿中排泄76应用Trimethoprim常与S