药物相互作用

秋水仙碱以及新型免疫抑制剂相关的相互作用温州医科大学附属第一医院药学部戴映Index秋水仙碱新型免疫抑制剂I.药物概况II.不良反应III.相互作用

I.环孢素AII.他克莫司III.吗替麦考酚酯IV.西罗莫司

药物概况

秋水仙碱（Colchicine）

结合中性粒细胞微管蛋白，抑制中性粒细胞趋化黏附和吞噬作用，减轻炎症反应急性痛风的缓解和急性发作的预防3/50药代动力学(PK)))A

Tmax0.5~2h,F45%D

蛋白结合率低30%~50%，肝肠循环，受P-gp影响M

肝脏代谢，消除t1/2

28hE

肝胆管排泄（80%~90%）3/25Concentration(ng﹒mL-1)致死剂量（0.8mg/kg）（有报道0.4mg/kg致死）治疗剂量（3-5mg）治疗窗窄中毒剂量安全警示2008年2月，FDA收到50个不良反应的报告，包括23例死亡，与未批准静脉注射秋水仙碱有关，死亡报道中3例与制剂错误有关，比在标签上说明的剂量大了8倍中毒与体内蓄积剂量有关，目前尚无特效解毒剂秋水仙碱本身毒性较少，其在体内代谢成极强毒性的二秋水仙碱，对消化道有强烈的刺激作用，能抑制造血细胞，引起粒细胞缺乏和再生障碍性贫血，对神经中枢、平滑肌有麻痹作用，可造成血管扩张，呼吸中毒麻痹而亡避免用药过量和长期口服！！4/25不良反应毒副作用与剂量相关口服较静脉注射安全性高胃肠道症状：腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振等（最初体征，80%）骨髓抑制：血小板减少、中性粒下降、再生障碍性贫血等肾脏：少尿、蛋白尿、血尿、酮体尿、肾脂肪变性肌肉、周围神经病变：近侧肌无力、血清肌酸磷酸激酶增高。周围神经轴突性多神经病变表现为麻木、刺痛、肌无力(长期服用及肾功不全)、横纹肌溶解致畸：影响精子生成，抑制细胞正常分裂其他：脱发、心悸、皮疹、发热、胰腺炎及肝损害等。《马丁代尔药物大典》37版：p5285/25相互作用

CYP3A4代谢

P-gp底物蓄积中毒

抑制

抑制剂能够增加秋水仙碱的血药浓度和潜在的毒性。6/25相互作用1.与克拉霉素、红霉素联用，增加秋水仙碱毒性，尤其对有肾功能损伤的患者，这两种药物不应同时使用。大环内酯类7/25相互作用2.氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑增加秋水仙碱毒性唑类抗真菌药3.他汀类、贝特类、地高辛、胺碘酮、钙通道拮抗剂（维拉帕米和地尔硫卓）联用，增加血清和脑脊液中的秋水仙碱浓度，肌病和横纹肌溶解的发生率增加。心血管药物秋水仙碱与环孢素（CsA）及他克莫司（FK506）联用，增加肌病和横纹肌溶解的发生。尤其在移植患者或有肾功能损伤的患者，联合使用导致血液CsA、FK506浓度和肾毒性增加免疫抑制剂4.8/20相互作用5.噻嗪类利尿药能够增加血清尿酸和干扰秋水仙碱的活性利尿剂6.秋水仙碱会减少维生素B12的吸收VB12秋水仙碱可使中枢神经系统抑制药（镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗药）增效，拟交感神经药（肾上腺受体激动剂）的反应性加强。中枢神经药7.8.服用秋水仙碱同时饮用大量葡萄柚汁增加秋水仙碱毒性。食用鲜黄花菜前一定要经过处理，出去秋水仙碱（水溶性，在开水中焯一下，清水充浸泡冲洗）食物9/25新型免疫抑制剂1.环孢素A

2.他克莫司3.西罗莫司4.吗替麦考酚酯Index药物概况3/5011/25环孢素A（Cyclosporine，CsA）他克莫司（Tacorlimus，FK506）西罗莫司（Sirolimus，SRL）吗替麦考酚酯（

Mycophenolate,MMF）抑制T、B淋巴细胞的增殖反应器官移植抗排斥反应、肾病综合征、类风湿性关节炎等钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：环孢素A、他克莫司mTOR抑制剂：西罗莫司、依维莫司作用机制12/25信号抑制剂信号抑制剂特异性地抑制淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（限速酶)的活性吗替麦考酚酯药代动力学A

口服经肠道吸收D

蛋白结合率高（>90%）M

肝脏代谢（CYP3A4/3A5）CsA

t1/2

10~27hFK506t1/2

3.5~40.5hSRLt1/244~87hE胆汁粪便排泄CsAFK506A

口服基本完全吸收D

MPA97%与血浆蛋白结合M首过效应MMF→MPA，肝肠循环，葡萄糖醛酸化代谢，消除t1/2

12hE多数以MPAG从尿液排出（87%）SRLMMF13/25存在问题Concentration(ng﹒mL-1)治疗窗窄不良反应排斥反应1.治疗窗窄，TDM监测2.药动学参数差异大3.调整时间长肝功不全者t1/2延长4.危险因素高5.受遗传因素影响

CYP3A4/CYP3A5/Pg-p/UGT2B7/MRP14/25CsA不良反应神经毒性震颤头痛视力模糊诱发癫痫高血压高血脂牙龈增生及感染消化系统恶心呕吐食欲减退肝毒性巩膜及皮肤黄染ALT、AST胆红素升高肌肉疼痛

泌尿系统与剂量相关的肾功能损害Cr、血尿素氮、血钾血尿酸升高肾间质纤维化血管透明样变肾小球硬化等15/25相互作用16/25相互作用17/25CsA/SRL是强脂溶性药物，食物的脂溶性会影响其吸收程度。别是与高脂肪性食物(如牛奶巧克力)、果汁等同服时，会在一定程度上促进其吸收提高生物利用度。FK506在餐后，吸收程度和速率明显降低，空腹使用吸收最大。食物相互作用减缓CYP3A4介导的CsA/FK506/SRL的代谢和潜在增强P-gp介导的药物从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，使药物浓度升高，须禁食葡萄柚高脂饮食18/25影响CsA血药浓度及疗效的药物提高CsA血药浓度钙离子通道阻滞剂：地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、硝苯地平抗菌药

大环内酯类：红霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素抗真菌：氟康唑酮康唑克霉唑伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B喹诺酮：诺氟沙星环丙沙星氨基糖苷类:庆大霉素妥布霉素四环素氯霉素替卡西林等抗病毒药：更昔洛韦地拉韦定茚地那韦奈非那韦沙喹那韦激素类固醇口服避孕药：甲强龙炔诺酮甲地孕酮达那唑甲睾酮促胃动力药：甲氧氯普胺、西沙必利、多潘立酮H2受体拮抗剂：西米替丁法莫替丁雷尼替丁其他：熊去氧胆酸、别嘌醇、胺碘酮、溴隐亭、秋水仙素、伊马替尼、华法林、维A酸、氟西汀、大黄制剂、小檗碱、他汀类药物19/25影响CsA血药浓度及疗效的药物降低CsA血药浓度抗惊厥药：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英抗结核类药物利福平异烟肼乙胺丁醇吡嗪酰胺保肝类药：联苯双酯降糖药：阿卡波糖曲格列酮其他：芦丁、波生坦、奥曲肽、奥利司他、圣约翰草（贯叶连翘）特比奈芬、桑色素（桑葚）硫唑嘌呤等20/25CsA对其他药物的影响增加血药浓度或不良反应事件合用CYP3A、P-gp两者作用底物时，药物浓度及毒性会增加地高辛：两者应检测两者浓度，避免洋地黄中毒他汀类：合用洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀引起肌肉毒性，与氟伐他汀合用引起肌肉毒性罕见瑞格列奈：CsA会使瑞格列奈血浆浓度升高，低血糖发生风险，合用应检测血糖水平保钾利尿：避免出现高钾血症。合用含钾类药物饮食时，检测钾浓度。（螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）肾毒性药物:万古霉素、复方新诺明、氨基糖苷类、旋转酶抑制剂、抗病毒、NSAIDs等，合用应严密检测肌酐浓度MTX：MTX血药浓度（AUC）上升。SRL：与合用肌酐上升，SRL浓度升高，建议CsA给药后间隔4h给SRL钙通道阻滞剂：合用增加硝苯地平毒性，加重齿龈增生，非洛地平未见影响甲强龙：高剂量合用有报告发生惊厥活疫苗：降低疫苗效果，避免使用21/25影响FK506血药浓度及疗效的药物22/25代谢相互作用与CsA同时给药时，FK506增加环孢素A的t1/2。另外，出现协同/累加的肾毒性，不推荐两者联合应用

与SRL合用，FK506浓度降低

代谢抑制剂（较强）

抗菌药：酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、红霉素、左氧氟沙星、甲硝唑HIV蛋白酶抑制剂：利托那韦

钙通道阻滞剂：地尔硫卓、维拉帕米促胃动力药：甲氧氯普胺五酯胶囊（五味子甲素、中华五味子）潜在抑制剂：兰索拉唑、溴隐亭、可的松、麦角胺、利多卡因、咪康唑、咪达唑仑、炔诺酮、他莫昔芬代谢诱导剂：利福平、苯妥英、贯叶连翘、卡马西平、异烟肼与他汀合用，PK基本不变

与能诱导或抑制CYP3A4酶药物合用会影响FK506代谢，从而增加或降低血药浓度。FK506对其他药物的影响增加血药浓度或不良反应事件FK506是已知的CYP3A4酶抑制剂，与经3A4酶代谢的药物合用时，会影响该类药物的代谢降低激素类避孕药、苯巴比妥、苯妥英浓度清除率与有肾毒性的药物联合应用会增加肾毒性：氨基糖甙、两性霉素B、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和NSIADs。与有神经毒性的药物联合应用会增加神经毒性：阿昔洛韦、更昔洛韦他克莫司治疗后可能引起高钾血症，避免摄人大量钾或服用留钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶及安体舒通)他克莫司与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如NSIADs、口服抗凝剂、口服抗糖尿病药等）活疫苗：降低疫苗效果，避免使用23/25影响MMF血药浓度药物药物