婴儿肝炎综合征new

婴儿肝炎综合征new第一页，共六十五页，2022年，8月28日定义婴儿肝炎综合征是指一岁以内的婴儿（包括新生儿）因感染（包括肝脏原发的病毒，细菌，弓形体等感染和全身性感染引起的中毒性肝炎），先天代谢异常，以及肝内或肝外胆道阻塞或畸形等原因引起的肝脏炎症的临床症候群。主要表现为黄疸，肝脾肿大，肝功能异常。这类疾病在明确病因之前统称为肝炎综合征，一旦明确病因，即按原发病因诊断。第二页，共六十五页，2022年，8月28日病因

病原微生物感染先天性代谢异常先天性胆道闭锁胆道扩张肝内胆管发育不良第三页，共六十五页，2022年，8月28日一、病原微生物感染肝脏的原发感染和全身感染累计肝脏1病毒感染CMV肝炎风疹病毒EB病毒肠道病毒单纯疱疹病毒其他病毒2细菌感染葡萄球菌大肠杆菌沙门菌链球菌3其他感染弓形虫疟原虫梅毒第四页，共六十五页，2022年，8月28日二、先天性胆道闭锁胆道扩张肝内胆管发育不良

先天性胆道闭锁

目前认为围生期感染尤其是病毒感染是重要因素占80%左右，先天性胆道发育不良造成的仅占10%左右病因有多种学说分为肝内型和肝外型手术时间在2个月内为佳

第五页，共六十五页，2022年，8月28日先天性胆管扩张症

称先天性胆总管囊肿

多种因素共同作用症状为黄疸腹痛腹部肿块，起病比胆道闭锁晚

主张早期手术治疗第六页，共六十五页，2022年，8月28日

Caroli病

先天性肝内胆管扩张症常染色体隐性遗传，男性多见

以复发性胆管炎为临床表现预防和治疗胆管炎为主，手术治疗效果不佳第七页，共六十五页，2022年，8月28日三、先天性代谢异常

遗传代谢病的定义分类发病机制可能引起婴儿肝炎综合征的先天性代谢病第八页，共六十五页，2022年，8月28日遗传代谢病的定义一般是指由于基因突变导致酶的质和量的改变，通过所催化的酶促反应的变化所引起的一类疾病。包括合成代谢和分解代谢的异常，使各种生化物质在体内的合成，代谢，转运等出现异常。

遗传代谢病的发病率约为1/50000-1/500，患病率2-5‰，80%是单基因遗传。第九页，共六十五页，2022年，8月28日近年来由于检测手段的改进，使遗传代谢病的及早诊断成为可能。据统计，1988年时由于酶缺陷所引起的遗传代谢病共计232人，2004年遗传代谢病的患儿已近万例。

目前致病基因已经定位的遗传代谢病有10000余种，其中100余种的致病基因已被克隆，基因蛋白产物的生化性质已经被鉴定。第十页，共六十五页，2022年，8月28日

分类Ⅰ

根据疾病的发病年龄的不同，遗传代谢病分为：新生儿期遗传代谢病；早婴期遗传代谢病；晚婴期遗传代谢病；儿童期遗传代谢病。分类第十一页，共六十五页，2022年，8月28日根据主要受累的代谢系统的不同，遗传代谢病分为：生化物质疾病氨基酸苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症、乳酸丙酮酸血症有机酸甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素先天性高氨血症蛋白家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症脂质高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病、Fabry病金属肝豆状核变性、Menkes病嘌呤雷-尼二氏综合征色素高铁血红蛋白血症、卟啉病神经介质多巴反应性肌张力不全激素先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症溶酶体病粘多糖病、粘脂病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病过氧化小体病肾上腺脑白质营养不良、Zellweger病线粒体病线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病分类II第十二页，共六十五页，2022年，8月28日分类III根据异常代谢物分子大小小分子病氨基酸病有机酸代谢病大分子病沉积症糖原病脂类代谢病粘多糖第十三页，共六十五页，2022年，8月28日遗传代谢病的发病机制

基因（DNA）、染色体的改变导致蛋白质或酶的改变，继之引起细胞、生化特征的改变，发病机制为：1主要细胞代谢途径发生障碍（1）某种代谢物前体堆积；（2）正常的次要代谢途径开放；（3）代谢最终产物缺乏；（4）反馈机制障碍，中间产物过剩。2膜转运障碍。3酶促反应中辅酶的生成与结合发生障碍。4结构蛋白异常。第十四页，共六十五页，2022年，8月28日可能引起婴儿肝炎综合征的先天性代谢病碳水化合物代谢异常蛋白质代谢异常脂质代谢异常胆汁酸代谢异常a1-抗胰蛋白酶缺乏症其他肝脏常因先天性代谢异常而受累，但只有少数会引起严重而持续的肝损害

第十五页，共六十五页，2022年，8月28日

一碳水化合物代谢异常1遗传性果糖不耐受症常染色体隐性遗传（染色体9q13-q32）果糖二磷酸醛缩酶缺陷蛋白质149位的氨基酸丙氨酸被脯氨酸替代占绝大多数1-磷酸果糖醛缩酶缺陷→1-磷酸果糖累积在肝细胞→果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制→糖异生受阻1-磷酸果糖累积→阻碍糖原分解→低血糖1-磷酸果糖细胞毒性→肝细胞受损第十六页，共六十五页，2022年，8月28日黄疸肝肿大肝功能异常喂食加蔗糖的食物后出现低血糖有出血倾向生后发育迟缓呕吐食欲不振

临床表现黄疸肝肿大肝功能异常喂食加蔗糖的食物后出现低血糖有出血倾向生后发育迟缓呕吐食欲不振低血糖出现尿糖和高氨基酸尿症摄入果糖产生果糖尿肝功能异常果糖耐受实验临床表现第十七页，共六十五页，2022年，8月28日

实验室检查血液生化检查低血糖血磷一过性性降低血清果糖、乳酸、丙酮酸、尿酸增高尿液生化检查尿液果糖测定果糖耐受实验酶学检查组织活检第十八页，共六十五页，2022年，8月28日治疗终止含果糖和蔗糖的食物对症支持治疗第十九页，共六十五页，2022年，8月28日2半乳糖血症常染色体隐性遗传分为三种以半乳糖-1-尿苷酰转移酶缺乏性半乳糖血症最为常见（9p13-p21)半乳糖-1-尿苷酰转移酶缺乏→半乳糖、半乳糖-1-磷酸、半乳糖醇沉积→葡萄糖磷酸变位酶作用抑制→1-磷酸葡萄糖转化成6-磷酸葡萄糖障碍→阻断糖原分解

1-磷酸半乳糖→抑制糖异生→低血糖第二十页，共六十五页，2022年，8月28日

临床表现出生时即有呕吐生长发育障碍出血倾向伴发败血症神经发育异常白内障晚期往往进展为肝硬化一些病人第一次摄入乳汁后即产生爆发新或亚急性的病变第二十一页，共六十五页，2022年，8月28日

实验室检查

1新生儿期筛查

Beutler试验

Paigen试验

2尿液中还原糖测定

3酶学诊断

4其他第二十二页，共六十五页，2022年，8月28日

治疗1停用乳类，改用豆浆、米粉等2静脉给葡萄糖对症支持治疗第二十三页，共六十五页，2022年，8月28日

3糖原累积病

酶缺陷造成糖原累积异常共分为12型与婴儿肝炎综合症相关的有I，III，IV型

有报道同胞同时发病常染色体隐性遗传但研究发现发病多为男性性染色体遗传不能除外第二十四页，共六十五页，2022年，8月28日I型肾脏有肿大出现乳酸酸中毒高脂及高尿酸血症可进一步发展为良性腺瘤或肝腺癌葡萄糖-6-磷酸酶缺陷此酶含有转运蛋白III型与I型相似，但无肾脏肿大，可有脾肿大可发展为肝纤维化或肝硬化脱支酶异常IV型以肝脾肿大进行性肝硬化可发展为肝硬化及肝功能衰竭分支酶缺陷第二十五页，共六十五页，2022年，8月28日I型糖原累计病发病机制葡萄糖-6-磷酸酶缺陷→6-磷酸葡萄糖不能分解成葡萄糖→低血糖→胰高血糖素分泌→6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径→丙酮酸及乳酸合成增加和乙酰辅酶A合成增加→酸中毒及高血脂低血糖→胰岛素下降→外周脂肪分解→游离脂肪酸增高→高血脂6-磷酸葡萄糖累积→戊糖旁路代谢增加→5-磷酸核糖生成增加→磷酸核糖焦磷酶合成→1-氨基-5-磷酸核糖苷生成→促进嘌呤代谢→尿酸增加第二十六页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现低血糖酸中毒呼吸困难肝脏增大生长迟缓肌肉松弛智力正常腹部膨胀痛风第二十七页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查空腹生化学检查低血糖乳酸血症高血脂肝功能异常尿酸升高X线可有骨质疏松及肾脏增大糖耐量实验胰高血糖素或肾上腺素试验组织活检确诊第二十八页，共六十五页，2022年，8月28日治疗少食多餐口服生玉米淀粉生玉米淀粉配制：凉开水+生玉米淀粉用量：2/Kg/次，Q6h，每二次饭之间吃第二十九页，共六十五页，2022年，8月28日二蛋白质代谢异常

遗传性酪氨酸血症遗传性酪氨酸血症,主要是由于肝肾组织酪氨酸代谢的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷导致酪氨酸代谢障碍所致属常染色体隐性遗传病FAH缺陷→酪氨酸代谢途径中的42羟基苯丙酮酸二氧化酶活力继发性降低→造成血中酪氨酸增高和尿中排大量42羟基苯丙酮酸及其衍生物42羟基苯乙酸、42羟基苯乳酸由于其发病早,临床表现多样,易诊为新生儿肝炎或婴儿肝炎综合征,如不及时明确诊断和治疗,患儿常死于肝功能衰竭第三十页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现急性或慢性起病急性病人新生儿期出现症状4到9月内死于急性肝功能衰竭慢性起病较晚，主要表现为生长发育不良，呕吐，腹泻，食欲不佳，肝脾肿大，腹水，水肿，黄疸，紫癜和佝偻病慢性病例可发展为肝肉瘤部分患儿可出现急性末梢神经受累危象第三十一页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查肝功能异常表现为胆汁淤积、肝酶升高及凝血功能障碍,其中ALT升高不明显,与凝血功能障碍(PT、APTT延长)不平行,此点应视酪氨酸血症患儿早期肝损害的特点低血糖肾小管功能不全第三十二页，共六十五页，2022年，8月28日甲胎蛋白急剧增高也是酪氨酸血症Ⅰ型的特点及诊断线索之一,特别是同时存在凝血功能障碍时要考虑该病,而血酪氨酸、蛋氨酸水早期可正常血、尿氨基酸定量测定显示,血酪氨酸和蛋氨酸增高,尿氨基酸非特异性普遍升高,特异性的生化检查尿有机酸分析显示,尿中特异性生化旁路代谢产物42羟基苯丙酮酸、42羟基苯乙酸和42羟基苯乳酸排出增加第三十三页，共六十五页，2022年，8月28日治疗饮食控制目前国内尚无特制的低酪氨酸与苯丙氨酸奶方及酪氨酸代谢抑制剂,可用大豆配方奶替代或母乳喂养,因大豆配方奶(大豆蛋白)和母乳中的酪氨酸及苯丙氨酸含量较牛奶低近一半或以上酪氨酸代谢抑制剂支持治疗及肝移植。第三十四页，共六十五页，2022年，8月28日三脂质代谢异常Wolmans病1961年Wolman首先证实在肝，脾，淋巴结和肾上腺广泛的胆固醇和甘油三酯沉积常染体隐性遗传细胞溶酶体内缺乏一种酸性脂肪酶→胆固醇酯和三酸甘油酯不能水解第三十五页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现急性和重型病变生后二周内可发病一般在6个月内死亡喷射性呕吐腹泻腹胀生长发育障碍部分患者有黄疸神经系统发育异常运动障碍低热激惹多汗非特异性皮疹肝脾及淋巴结肿大贫血第三十六页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查周围血象淋巴细胞浆内和核内有空泡骨髓及外周血内可见到充满脂质的组织细胞和泡沫细胞血清总胆和间胆升高肝功能异常脂肪泻肾上腺钙化，特征性改变肾上腺对皮质激素激发试验反应受抑制血脂项可正常第三十七页，共六十五页，2022年，8月28日治疗无特殊治疗可低脂蛋白饮食试行骨髓移植第三十八页，共六十五页，2022年，8月28日四胆汁酸代谢异常1Bylers病（进行性肝内胆汁淤积症）2肝动脉发育不良3Zellwegers综合征肝-肾-脑综合征第三十九页，共六十五页，2022年，8月28日1Bylers病（进行性肝内胆汁淤积症）可能是由于跨胆小管膜的结合性胆酸（肝内)分泌缺陷，而胆酸堆积又可能损害胆小管常染色体隐性遗传第四十页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现生后1-10月内起病最早出现黄疸和皮肤瘙痒尿色加深大便发白脂肪泻黄疸可因上感等诱发可有波动发作间歇逐渐缩短形成持续性黄疸可有佝偻病生长发育障碍出血倾向部分病人可有杵状指均有肝大半数有脾大病情发展肝脏变硬出现结节多数于生后2-15岁死亡死于肝功能衰竭第四十一页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查总胆升高直胆为总胆一半左右肝功能异常血胆固醇正常或偏低凝血时间延长血总胆汁酸升高十二指肠引流液胆汁酸降低第四十二页，共六十五页，2022年，8月28日治疗无有效治疗方法可对症治疗有报道可作胆管空肠吻合术疗效待查第四十三页，共六十五页，2022年，8月28日2肝动脉发育不良Alagille等首先注意到一组肝内胆管发育不全并肝外胆管未闭的儿童，同时伴有先心病，特征性的脸和小骨骼畸形，结合这些所见，认为是可以识别的综合征常染色体显性遗传有报道发现患者20号染色体短臂缺失，提示20号染色体的基因或遗传物质的突变可能与该病相关，目前尚无确切依据第四十四页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现慢性肝病特殊的小脸宽额眼距宽下颌骨尖呈三角脸型伴有心血管畸形如周围性肺动脉狭窄室间隔缺损主动脉缩窄等脊椎畸形椎弓根间隙变窄指趾骨变短眼角膜环视网膜色素改变高度近视等生长发育迟缓智力发育及性腺发育迟缓肾功能受损第四十五页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查总胆升高血胆固醇及甘油三脂升高转氨酶轻度升高心脏彩超检查提示心脏改变第四十六页，共六十五页，2022年，8月28日治疗无特殊治疗方法对症支持治疗第四十七页，共六十五页，2022年，8月28日3Zellwegers综合征肝-肾-脑综合征患儿过氧化物酶的膜缺少转运蛋白,不能将新合成的酶分子转运进过氧化物酶中,因而使过氧化物酶呈血影样,从而导致过氧化物酶不能进行氧化,积累在细胞质内形成了的片层状内含物肝肾脑的线粒体均有改变，影响氧化反应，病人从胆固醇形成胆酸过程受损，因此线粒体损害是胆汁酸合成障碍的原因Zellweger综合征是一种常染色体隐性遗传病第四十八页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现严重的肌张力降低手指卷曲如猴爪前额高眉弓间距狭窄扁平脸吸吮及吞咽困难神经发育迟缓肝肿大脾大较少约半数可见黄疸一般生后一年内死于营养不良肝功能衰竭和感染第四十九页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查血清生化学肝脏或脑组织的活检第五十页，共六十五页，2022年，8月28日治疗无特殊治疗第五十一页，共六十五页，2022年，8月28日五a1-抗胰蛋白酶缺乏症

最早在成人肺气肿的病人中发现后发现儿童肝硬化病人可伴有此酶缺陷是一种糖蛋白肝内合成其次在巨噬细胞内半衰期短抑制胰蛋白酶抗胰蛋白酶的生理功能是抑制弹力蛋白酶以免激活嗜中性粒细胞，从而防止引起全身各处损害病理学特征是在肝细胞细胞浆内和汇管区都有颗粒沉积PAS染色阳性，有三种病理改变第五十二页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现4个月内出现急性肝炎激惹体重不增呕吐张力低下败血症胆红素升高转氨酶异常胆固醇可升高少数新生儿期出现肝硬化多数度过急性肝炎期后到儿童期出现肝硬化及其并发症临床表现与基因表型相关第五十三页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查血清生化学胆红素升高转氨酶异常胆固醇可升高现在最广泛使用的血清α1-AT检测技术是比浊测定法。锁链素由交联赖氨酸组成,是弹性硬蛋白降解副产品。尿液锁链素水平与肝硬化、肺气肿、阻塞性肺部疾病的进展有关。典型的锁链素测定技术包括酶免疫测定(EIA)、放射免疫测定法(RIA)和高效液相色谱法(HPLC)第五十四页，共六十五页，2022年，8月28日治疗目前α1-AT缺乏虽不能彻底根治,纯的α1-AT产品明显提供补充疗法的可能。接受α1-AT增强剂治疗去替代缺乏的α1-AT。由于原发α1-AT缺乏的影响随炎症反应而来,劝告患者通过生活方式的改变把潜在的暴露减到最小。肝移植第五十五页，共六十五页，2022年，8月28日六其他代谢异常性疾病

肝豆状核变性铜代谢障碍

铜的作用：人体必须的微量元素铜少——酶活性↓

铜多——细胞受损——脂质氧化及氧自由基↑第五十六页，共六十五页，2022年，8月28日发病机制食物铜→小肠吸收

↙经门静脉↘

90~95%肝内合成铜蓝蛋白5%铜↓白蛋白/氨基酸血循环↙↘胆汁排除↓体内主要转运形式参与各种氧化反应（脑、肾、肝、眼）第五十七页，共六十五页，2022年，8月28日临床表现阶段时间临床表现血清铜蓝蛋白尿铜KF环第一阶段无症状期出生~6岁无临床表现正常↑—第二阶段肝受损症状＞6~8岁食欲不振,呕吐,黄疸,浮肿,腹水,病毒肝炎,肝功衰竭,溶血性贫血↓↑↑—第三阶段神经系统症状＞12岁构语困难,动作笨拙,吞咽困难,行为异常,智力低下,肾症↓↓↑↑+第五十八页，共六十五页，2022年，8月28日实验室检查1、血清铜蓝蛋白：↓＜200mg/L（200~400mg/L）

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