《毒理学》全册配套教学课件2

《毒理学》全册配套教学课件2动物毒理学毒理学与历史、生活密切相关罗马帝国灭亡于铅中毒???

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贝多芬之死甘肃徽县铅锭冶炼厂致300多名儿童铅中毒这名小患者才14个月，血铅含量却超标数倍就医村民展示血铅含量检验单，大多数人血铅含量超标/content/14/0427/12/888124_372614939.shtml网上购买痔疮药引起离奇后果

－－青年全身肌肉“跳舞”美容之后…5岁男童被灌大量汞经常抹唇彩容易金属中毒家具甲醛超标，主人得了肾病买回新家具，经常感冒。新家具的化学气味很重，早上起床后头昏脑胀。随后，身体多部位出现带血点的皮肤过敏症状，诊断为“过敏性紫癜（diàn）”。经测定：家具甲醛超标2倍（标准为不大于1.5mg/L）。鸡舍老板擅自“排污”要赔钱鱼塘死鱼竟是小鸡惹的祸。一场大雨后，鱼塘出现大量死鱼，经鉴定是非离子氨严重超标。原因是：附近鸡舍残留鸡粪被雨冲入鱼塘造成污染。香港杂志：光绪皇帝确系中毒致死

2007年11月2日，原籍汕头的亿万富商许伟杰在广州市南方医院宣告不治身亡。诊断显示，43岁的他死于急性铊中毒。清华女生朱令1994年冬(约12月份)和1995年春(约3月份)至少两次摄入致死剂量重金属铊盐；第二次中毒后昏迷多日，几近植物人铊中毒复旦大学投毒案2013年4月16日下午，复旦大学官方微博发布消息，投毒事件受害者、该校2010级硕士研究生黄洋经抢救无效，于15:23在附属中山医院去世。

动物毒理学与新药研发、动物源性食品安全密切相关合成筛选I期临床试验

II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市新药研发的漫长过程新药研究开发的过程发明与发现阶段临床前阶段临床阶段市场阶段动物毒理学研究开发的内容：质量：结构、含量、理化性质、工艺、合成、包装等。有效性：作用性质、特点、部位、规律。安全性：动物、人、环境。涉及学科：化学：结构、合成、理化性质等。药学与药剂学：与临床应用产品相联系。药理学：作用、机理及与机体的相互作用研究。毒理学：安全性研究。药动学：药物在体内的动态规律。临床：与实践相结合。新兽药喹赛多毒理学研究喹赛多临床前毒理学安全性评价研究喹赛多在肉鸡的有效性与安全性研究喹赛多的遗传毒性研究喹赛多的皮肤光敏毒性和长期毒性研究喹喔啉类药物对哺乳动物细胞的遗传毒性研究喹赛多在猪的田间试验喹赛多在蛋鸡的有效性与安全性研究喹噁啉类在大鼠和猪肝微粒体中脱氧速率与肝细胞中毒性研究喹赛多在比格犬中的亚慢性毒性研究喹噁啉类遗传毒性分子机制年代国家/地点毒物/药物中毒后果受影响人数1930美国底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒迟发性神经病(OPIDP)约160001935-1937欧洲、美国、巴西二硝基酚、三苯乙烯白内障、骨髓抑制约100001937美国磺胺酏剂、非那西丁肾功能衰竭发病358，死亡1071945日本广岛原子弹爆炸(热辐射、核污染、辐射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俣（yu）市甲基汞废水污染“水俣病”发病182，死亡501952英国伦敦烟雾事件(SO2、金属粉尘污染)心、肺疾病死亡约40001956-1961欧洲、亚洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反应停短肢畸形儿(“海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球约200001968日本爱知县米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝损伤、四肢麻木发病约8000，死亡161972日本镉污染稻米“痛痛病”发病280，死亡341984印度博帕尔异氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障碍中毒200000，死6000，死胎379/865孕妇严重的环境污染导致众多中毒事件发生西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼

双头蛇已经7岁半。它与其他双头动物不同，它的两张嘴连接的是同一个胃。通常，双头蛇的存活期不会超过几个月。而动物学专家估计，这条蛇还能再活10年至15年。这只青蛙有4条前腿和4条后腿毒面粉－增白剂超标苏丹红红心鸭蛋苏丹红红辣椒油多宝鱼吃药严重的食品污染导致众多中毒事件发生三聚氰胺第一章绪论

IntroductiontoToxicology一、概念二、毒理学发展简史三、毒理学的任务四、毒理学的研究方法五、毒理学展望六、动物毒理学的目的和任务一、概念

毒理学(Toxicology)：毒理学由希腊文“Toxikon”和“Logos”而成。

毒理学是研究外源化学物对生物机体的损害作用和作用机理的科学。

不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。外源化学物

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”内源化学物

是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。动物毒理学是从动物医学的角度，研究动物可能接触的外源化合物对机体损害作用及其机理的科学。它是毒理学的一个重要分支，亦是预防兽医学和临床兽医学的基础学科，同时为环境卫生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法萌芽5000前(3000-2000B.C)有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、Cu(铜)、As(砷)等有毒物质

二、毒理学发展简史1、古代与中世纪毒理学“神农尝百草之滋味，一日而遇七十毒”。<淮南子·修务训>汉末刘安撰写<神农本草经>明朝李时珍<本草纲目>主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀毒芹木著产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础

产业革命后(19世纪)

职业中毒——工业毒理学2、启蒙时代毒理学

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus(1493-1548)

瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献

提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分毒物分析方法的早期发展Marsh,1836：提出了测砷方法Reinsh,1841：提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich,1855：检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809：研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850：发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位3、近代毒理学简介解毒剂的发明及应用R.A.Petera,1945：发现BAL（二巯基丙醇）是砷特效解毒剂陈克恢,1934：亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物解毒剂C.Voegthin,1924，提出砷及其他一些重金属对巯基作用的机理P.Miiler,1944，发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952，合成有机磷化合物3、近代毒理学简介以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。有以下几个主要特点：4、现代毒理学简介生命科学新概念和新方法的渗透分子生物学方法成为毒理学的重要工具器官灌流、细胞培养和细胞器分离制备普遍应用生物标志物技术已经应用于毒理学毒理学已经形成许多分支学科管理毒理学成为当代毒理学的新分支三、毒理学的任务涵盖范围对动物和人类的直接损害对人类生存环境影响的间接损害对生物圈的损害与破坏三、毒理学的任务毒理学的两

大研究对象机体的微观世界(探索亚细胞和分子水平的变化，在机理上阐明本质)生物圈的宏观世界(开展环境污染物对人和动物危害的流行病学和生态学调查，阐明病因)主要研究领域描述毒理学危险评价管理毒理学机制毒理学直接研究的是毒性鉴定。为安全性评价和危险度管理提供信息。为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。阐明化学物是如何产生毒作用的。为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据。

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全达到保护人民群众身心健康的目的三、毒理学的任务毒理学的五大研究内容化学结构与毒性作用关系毒物动力学中毒机理与中毒诊治化学物的安全性毒理学评价及卫生标准制定生态毒性的研究和评估三、毒理学的任务毒理学的两

个基本功能检测理化因素产生有害作用的性质(危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)四、毒理学的研究方法构建动物模型，进行动物实验体内试验(invivotest)体外试验(invitrotest)流行病学调查人体观察动物试验体内试验体外试验一般毒性

试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平几种研究方法的优缺点比较研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点

真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群(如哮喘)的研究是有力的能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)能评价机制

影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)人力物力花费较少

缺点耗资、耗时多(多为回顾性)，无健康保护难以确定暴露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗(发病率，死亡率)

耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群(一般＜50)限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据难以观察慢性毒作用

按研究对象分昆虫毒理学兽医毒理学人体毒理学植物毒理学五、毒理学展望1.从高度综合到高度分化按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学临床毒理学法医毒理学分析毒理学军事毒理学管理毒理学按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学……1.从高度综合到高度分化按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学

第一个“R”：替代试验(Replacement)，即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验

第二个“R”：减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量第三个“R”：精化和改良技术(Refinement)，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害2.毒理学方法的替代与更新(3R原则)

应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术为建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方法提供了技术支持毒理基因组学生物标志物：发展个体的危险度评价转基因生物的应用3.新技术新方法的应用人类基因组计划(HGP,1990)环境基因组计划(EGP,1998)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systemstoxicology,2002)表观基因组学(Epigenomics,2003)4.系统毒理学系统毒理学：将毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。程序性细胞死亡与毒理学细胞信号转导与毒理学转基因技术与毒理学环境危害易感性与毒理学环境内分泌干扰物对人类生殖发育的影响5.目前毒理学研究的热点PM2.5的毒理学研究：重重雾霾对健康影响需科学界定/html/201301/news_2988812_1.html

从“更细微处”探查雾霾之毒(纳米,健康,毒理学,生物效应)

苍穹之下六、动物毒理学的目的和任务兽药、药物添加剂及饲料中有毒有害化学物的检测及安全性评价动物性食品中药物残留检测技术研究制定化学物在动物性食品中的最高残留限量和休药期药物动物排泄物中药物原形和代谢物在进入环境后对生态的影响是随药理学的发展而分化出来的一门重要的应用基础性学科。是从动物医学的角度，研究动物可能接触的外源化合物对机体损害作用及其机理的科学。教学内容（32学时）第1章

绪论第2章

毒理学的主要基本概念第3章

外源化学物的生物转运和生物转化第4章

毒性作用机理和影响毒作用的因素第5章

外源化学物的一般毒性作用第6章

外源化学物的特殊毒性作用第7章

安全性毒理学评价第8章

动物性食品中兽药及化学物残留课程要求结合课程内容看参考书和期刊文献。掌握动物毒理学研究的基本理论、技术、进展和前沿动态。掌握外源化学物毒理学安全性评价程序，熟悉评价程序中的试验项目和评价标准。加深对动物毒理学及其相关课程的理解。参考书目和网站张铣、刘毓（yu）谷主编.毒理学.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997.11刘毓谷主编.卫生毒理学基础（第三版）.人民卫生出版社毒理学基础/金泰廙（yi）主编.复旦大学出版社，2003年02月第1版H.RichardAdamseditor.VeterinaryPharmacologyandTherapeutics(eighthedition).IowaStateUniversity,2000.

朱蓓蕾.动物性食品药物残留.上海：上海科学技术出版社，第1版，1994FDA-CVM.GuidelinesfortheResearchandDevelopmentofVeterinaryDrugs/onlinelabrary

/cvm/vich.html考核方式实验课成绩（20%）＋期中考试（20%）＋期末考试（60%）交一个ppt本章重点、难点重点毒理学的概念、研究内容、方法难点毒理学、外源化学物的概念毒理学的研究内容现代毒理学的研究热点本章思考题概念：毒理学、动物毒理学、外源化学物学习毒理学的重要性和必要性毒理学的研究内容和目的毒理学的任务毒理学与药理学的关系1、中西方毒物学发展历程和比较2、食物链富集理论及举例3、反刍动物瘤胃微生态毒理学理论研究4、生态环境与毒性灾害及举例5、生态工程与生物技术在动物毒物学中的应用及举例6、动物的有毒植物中毒研究及举例7、有毒植物野外调查方法及举例8、动物中毒病的现状调查（如：病史调查、临床观察、病理剖检）9、饲料及饲料添加剂的安全性评价10、毒物、动物毒物的管理从中任选一项11、铅（铅毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）12、汞（汞毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）13、砷（砷毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）14、硒（硒毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）15、铜（铜毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）16、铁（铁毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）17、氟（氟毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）18、硝酸盐与亚硝酸盐（中毒机理、临床症状和预防措施）19、含氰甙饲料（中毒机理、临床症状和预防措施）20、菜籽饼粕（硫葡萄糖甙的代谢产物对动物的毒性作用机理）21、棉籽饼粕（棉酚、环丙烯类脂肪酸对动物的毒性作用机理）22、蓖麻籽饼粕（蓖麻毒蛋白、蓖麻碱对动物的毒性作用机理）23、马铃薯（马铃薯糖甙生物碱的毒性作用机理）24、酒糟（乙醇的毒性作用机理）25、草酸盐（哪些植物中草酸盐含量高，及毒性作用机理）26、鱼粉（鱼粉引起动物中毒的原因和预防措施）27、食盐（食盐的毒性作用机理和预防措施）28、营养性饲料添加剂（氨基酸、维生素、微量元素引起毒性作用的机理和预防措施）29、栎树叶中毒（中毒原理和症状）30、棘豆属植物中毒（中毒原理和症状）31、有毒紫云英中毒（中毒原理和症状）32、毒芹中毒（中毒原理和症状）33、有毒萱草根中毒（中毒原理和症状）34、闹羊花中毒（中毒原理和症状）35、夹竹桃中毒（中毒原理和症状）36、蕨中毒（中毒原理和症状）37、感光过敏（中毒原理和症状）38、蓖麻中毒（中毒原理和症状）39、黄曲霉毒素（毒素来源、理化性质、主要危害、临床症状）40、黑斑病甘薯霉素（毒素来源、理化性质、主要危害、临床症状）41、丁烯酸内酯（毒素来源、理化性质、主要危害、临床症状）42、玉米赤霉烯酮（毒素来源、理化性质、主要危害、临床症状）43、肉毒梭菌毒素（毒素的毒理和临床症状）44、沙门氏菌毒素（沙门氏菌的特性和毒素中毒与沙门氏菌感染的区别，治疗方法）45、葡萄球菌毒素（治疗方法）46、破伤风梭菌毒素（毒理作用和预防措施）47、产气荚膜梭菌毒素（毒理作用和预防措施）48、其它细菌毒素（链球菌毒素和大肠杆菌毒素的作用）49、喹诺酮类、磺胺类、硝基呋喃类、青霉素类的毒性作用和预防50、头孢菌素类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类药物的毒性作用和预防51、抗线虫药、抗吸虫、绦虫、原虫、杀虫药的毒性作用和预防52、喹乙醇、砷制剂、其它药物的毒性作用和预防53、农药对畜禽的毒性，有机磷农药、有机氯农药的毒理作用54、有机氮农药、拟除虫菊酯类农药、有机汞农药的毒理作用55、尿素、氨水的毒理和诊断、治疗56、有机氯、有机磷、无机磷、抗凝血杀鼠药的毒理机制57、汽油、煤油、柴油的毒理作用58、油漆的毒理作用59、强酸和强碱的毒理机制和治疗方法60、毒物检验具体程序和注意事项及举例61、挥发性毒物最常用的分离提取方法62、不挥发性毒物最常用的分离提取方法63、水溶性毒物最常用的分离提取方法64、金属毒物最常用的分离提取方法65、中国历史战争中的毒物应用66、世界历史战争中的毒物应用67、中国小说中的毒物学考证研究68、雾霾与毒理学第二章

毒理学的主要基本概念本章内容毒物和毒素毒性和毒性作用危险性和安全性表示毒性的参数剂量-反应(效应)关系

毒物(toxicant/poison)

指对机体造成损害作用的物质。发生生物化学或物理化学反应，干扰正常的生化过程或生理功能功能或器质性的暂时性或永久性损害危及生命一、

毒物和毒素可能作为毒物的外源化学物机体以外的具有生物活性、可能引起一定生物学作用的化学物质。工业用化学品(化工产品和原料)农业用化学品(农药、化肥)医用化学品(药物、兽药、消毒剂)日用化学品(化妆品、洗涤剂)食品、饲料添加剂一、毒物和毒素

毒素

(toxin)由活的有机体产生的特殊毒物。动物毒素(zootoxin)

由低等动物产生的毒物。如蛇毒、蝎毒、蟾蜍毒素。植物毒素(phytoxin)

由植物产生的毒物。如毒芹、醉马草。一、毒物和毒素细菌毒素(bacterialtoxin)是由细菌产生的毒素。外毒素(exotoxin)指在细菌内合成后排出菌体的毒素。内毒素(endotoxin)指存在于细菌细胞内的毒素。霉菌毒素(mycotoxin)是由某些霉菌产生的毒素。如黄曲霉毒素、红薯黑斑病毒素、镰孢霉毒素等。细菌种类引起疾病外毒素名称毒素作用方式百日咳杆菌百日咳百日咳毒素坏死性肉毒杆菌肉毒中毒6型特异性毒素麻痹(抑制乙酰胆碱释放)novyi氏水肿杆菌气性坏疽α-毒素坏死性β-毒素溶血性卵磷脂酶，坏死作用δ-毒素溶血性产生荚膜杆菌气性坏疽α-毒素溶血性卵磷脂酶，坏死性β-毒素溶血性心脏毒素λ-毒素溶蛋白性破伤风杆菌破伤风破伤风溶血毒素破伤风痉挛毒素溶血性心脏毒素引起骨骼肌痉挛白喉杆菌白喉白喉毒素坏死性鼠疫杆菌鼠疫鼠疫毒素可能坏死性志贺氏痢疾杆菌菌痢神经毒素出血性，麻痹性霍乱弧菌霍乱肠毒素引起小肠过度分泌液体细菌种类引起疾病外毒素名称毒素作用方式化脓性链球菌化脓性感染与猩红热α-毒素溶血性红疹毒素猩红热红斑(疹)溶血毒素o细胞毒性，溶血性溶血毒素s收缩平滑肌，溶血性金黄色葡萄球菌食物中毒肠毒素呕吐化脓性感染α-毒素溶血性，杀白细胞性坏死性β-毒素溶血性δ-毒素皮肤坏死性，溶血性，杀白细胞性杀白细胞素杀白细胞性黄曲霉毒素少见急性中毒症状很可怕：目前发现的化学致癌物中最强的物质之一肝癌，还可以诱发骨癌、肾癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等主要存在于被黄曲霉素污染过的粮食、油及其制品中黄曲霉污染的花生、花生油、玉米、大米、棉籽中最为常见胡桃、杏仁、榛子、干辣椒动物性食品如肝、咸鱼奶和奶制品

如何避免黄曲霉毒素中毒？及时捡去霉烂、长毛的花生、豆类轻微污染的花生、豆类，必须用手搓擦，反复洗净，烘炒时再加少量盐水，尽量炒透食物烹调时加适量五香粉，可除去部分黄曲霉素淘米时漂净谷糠先将油烧热，再加点食盐，然后下菜炒。长黑斑的红薯吃不得！

中毒表现：中毒多发生在吃后数小时至数日，主要中毒表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，严重的出现高热、气喘、抽搐、昏迷，甚至死亡。

鉴别：受到黑斑病侵袭的红薯表皮有褐色或黑色斑点，或干瘪多凹，薯心变硬发苦。发生黑斑病的红薯中所含毒素耐热，故生吃或熟吃有黑斑的红薯，都会引起中毒。一旦红薯发生黑斑、发硬、苦味、霉变，就不要再食用，也不要喂牲畜。

二、毒性和毒性作用毒性(toxicity)

外源化学物与机体接触或进入机体后，对机体引起损害作用的相对能力。与接触剂量、途径、频度有关。毒性作用(toxiceffect)

外源化学物对机体所引起的不良或有害生物学效应。

毒性较高的外源化学物在较小的剂量或较低浓度下即可对机体造成损害作用。毒性较低的外源化学物在较大的剂量或较高浓度下才能对机体造成损害作用。毒性作用分类

速发型毒作用(immediatetoxiceffect)

外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用，如敌鼠、氰化钾、亚硝酸盐中毒。迟发型毒作用(delayedtoxiceffect)

在一次或多次接触外源化学物后，经过一定时间间隔才出现的毒作用，如外源化学物的致癌作用，有机磷酸脂类的迟发神经毒性作用。毒蘑菇中毒速发型毒蘑菇中毒：0.5-6h，出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。此类中毒，症状消失后会很快好转，极少有死亡发生。迟发型毒蘑菇中毒：＞10小时，特殊的是会“假愈”，即在出现呕吐、腹泻等症状之后，表面上似乎痊愈，但在1～3天后，会突然出现严重的肝、肾、脑等脏器受损症状。对于迟发型中毒应特别注意。

毒蘑菇中毒后，怎么办？大量饮用温开水或稀盐水，然后催吐，以减少毒素的吸收。然后用1∶2000～1∶5000的高锰酸钾溶液或浓茶水、0.5％活性炭混悬液等反复洗胃。

立即去医院就诊，不要延误。

发病时间在食后10小时以上的，千万不要被假愈现象所迷惑，要及时到医院就诊。就诊时，要告诉医生吃了蘑菇以后几小时出现了中毒症状。

毒性作用分类局部毒性作用(Localtoxiceffect)

外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemictoxiceffect)

外源化学物从接触部位吸收进入血液循环，并分布于靶器官或全身组织器官所产生的损害作用，如有机磷类抑制动物和人体内的胆碱酯酶。毒性作用分类可逆作用(Reversibleeffect)

停止接触外源化学物后可逐渐消失的损害作用。不可逆作用(Irreversibleeffect)

停止接触外源化学物后，其损害作用继续存在，甚至进一步加深。如组织坏死、形成肿瘤等。毒性作用分类对形态的作用(Morphologiceffect)

机体在外源化学物的作用下，组织形态发生肉眼可见的病理变化。如变性、坏死、水肿等，许多变化是不可逆的。对功能的作用(Functionaleffect)

外源化学物引起机体或靶器官功能的可逆性变化，如引起肝脏功能和肾脏功能的损害。

毒性作用分类

过敏反应(anaphylacticreaction)是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫介导反应，故又称变态反应(Allergicreaction)。亦是一种损害作用。引起过敏反应的外源化学物称为过敏原(Allergen)。高敏性(hypersensibility)指某一群体在接触较低剂量的特定化学物后，当大多数个体未表现出任何异常时，就有少数个体出现中毒症状。耐受性(hyperresistibility)指接触某一化学物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其他个体所能耐受的剂量。毒性作用分类

特异质反应(idiosyncraticreaction)

机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。由于不同个体的酶的活性或酶的含量不同，对外源化学物所引起的作用也不尽相同。毒性作用分类能引起特异质反应的一些药物琥珀胆碱、磺胺类药物、对乙酰氨基酚、伯氨喹啉、阿司匹林、卡马西平病人对药物的特异质反应，是指药物在治疗浓度之内，出现了非治疗作用的副作用，许多病人癫痫发作加剧并没有药物剂量过大，而与癫痫病人对药物的特异质反应有关，这种类型的发作常见于接受CBZ治疗的患者。例如，服治疗量CBZ在2～6周内出现频繁的瞬眼、张口等面部抽动症状，在未停药的情况下持续1～2月后抽动自行减少至消失者，为患者对CBZ的特异质反应。(脑与神经疾病杂志，2006年)三、危险性和安全性毒性和危险性是相关的两个不同概念毒性大，危险性不一定大毒性小，危险性不一定小危险性和安全性是两个相对应的概念危险性(Risk)

外源化学物对机体引起有害生物学作用的可能性大小指外源化学物在特定的接触条件下，对机体产生损害作用可能性的定量估计具有统计学含义确定危险性的依据外源化学物对机体造成损害作用的能力，即毒性大小与机体接触的可能性和接触程度采用统计学方法进行定量评价综合评价安全性(Safety)理论上指无危险性或危险性达到可忽略的程度指机体在建议的使用剂量和接触方式下，该外源化学物不至于引起损害作用的“实际可靠性”，是一种用数字规定的低危险度；是低于社会“可接受的”危险性四、表示毒性的参数

致死浓度(lethalconcentration,LC)

指某种外源化学物引起机体死亡的剂量或浓度。一般用引起机体不同死亡率所需的剂量来表示，如mg/kg，mg/m3，mg/L

（一）致死剂量(lethaldose,LD)绝对致死量绝对致死量(absolutelethaldose,LD100)

外源化学物引起一群受试对象全部死亡的最低剂量。

在一群个体中，由于少数个体对外源化学物的耐受性可能过高或过低，因此一般不用LD100表示外源化学物的毒性高低或比较不同外源化学物毒性大小。半数致死量半数致死量(medianlethaldose,LD50)

又称致死中量，指能引起一群个体50%死亡所需的剂量或浓度。表示LD50时，必须注明试验动物的种类和接毒途径。半数耐受限量半数耐受限量(mediantolerancelimit,TLm)

又称半数存活浓度，指在一定时间内一群水生生物中50％个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度。一般用TLm48表示，其含义为某种水生生物在经48小时，50％可以存活的某种环境污染物在水中的浓度，也可为24h或96h。

最小致死量最小致死量(minimumlethaldose,MLD,LD01,LDmin)指在一群个体中仅引起个别个体发生死亡的最低剂量。最大耐受量最大耐受量(maximaltolerancedose,MTD或LD0)

指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。接触该剂量的个体可以出现严重的毒性作用，但不发生死亡。半数效应剂量半数效应剂量(medianeffectivedose,ED50)

指外源化学物引起机体某项指标发生50%改变所需的剂量。这些指标可能是生化指标，也可能是神经系统、免疫系统或其他系统的变化。治疗指数治疗指数(therapeuticindex,TI)

是LD50与ED50之比值，其比值越大，表示治疗用药物的有效剂量越安全，反之，则危险性就越大。

（二）阈剂量和无作用剂量最小有作用剂量（minimaleffectlevel,MEL）指在一定时间内，一种外源化学物按一定方式与机体接触，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用的最低剂量。——阈剂量最小有作用剂量不应该叫做“有作用”剂量应该是“观察到作用”的剂量，确切概念：观察到最低作用剂量(lowestobservedeffectlevel,LOEL)观察到损害作用最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)最小有作用剂量急性阈剂量(acutethresholddose,Limac)

为一次接触外源化学物所得的阈剂量。慢性阈剂量(chronicthresholddose,Limch)

为长期反复多次接触外源化学物所得的阈剂量。

最大无作用剂量最大无作用剂量(maximalno-effectlevel,MNEL)

指某种外源化学物在一定时间内按一定方式与机体接触后，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。

最大无作用剂量未观察到作用的剂量

(no-observedeffectlevel,NOEL)无作用剂量(NOEL)未观察到损害作用的剂量(no-observedadverseeffectlevel,NOAEL)最大无作用剂量与最小有作用剂量最大无作用剂量最小有作用剂量影响因素机体接触外源化学物的方式或途径机体接触外源化学物的时间损害作用的观察指标表示一种外源化学物的最大无作用和最小有作用剂量时，必须说明实验动物的物种、品系、接毒方式或途径、接触时间或接触持续时间、观察指标等。最大无作用剂量的应用

最大无作用剂量是评定外源化学物对机体造成损害作用的主要依据，也是制订卫生标准的基础。每日容许摄入量

(acceptabledailyintake,ADI)最高容许浓度

(maximalallowableconcentration,MAC)最高残留限量

(maximalresiduelevel,MRL)。

ADI指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化学物不致引起任何损害作用的剂量。

MAC是指某种外源化学物可以在环境中存在，而不致对人体造成任何损害作用的浓度。

MRL是指允许在食物表面或内部存在的外源化学物的量。（三）毒作用带毒作用带(toxiceffectzone)是表示外源化学物毒性和毒作用特点的一个重要参数。急性毒作用带急性毒作用带(acutetoxiceffectzone，Zac)为毒性上限与毒性下限的比值，用半数致死量与急性阈剂量的比值表示。Zac=LD50/Limac

急性毒作用带Zac值小，表明外源化学物从产生轻微损害到引起急性死亡的剂量范围窄，导致急性死亡的危险性大；Zac值大，表明引起急性死亡危险性小。慢性毒作用带慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone,Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量之比。

Zch=Limac/LimchZch值大，表明发生慢性中毒的危险性大；Zch值小，表明发生慢性中毒的危险性小。五、剂量-反应(效应)关系

剂量(dose)给予机体的数量或与机体接触的数量；吸收进入机体的数量；体液或靶器官中的含量或浓度常以mg/kg体重、mg/m3空气、mg/L水为其剂量单位。效应(effect)指一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学改变，又称生物效应。有害生物学改变称为毒效应。量效应质效应效应量效应(quantityeffect)有强度和性质的差别变化的程度可用计量单位表示，效应的观察结果为计量资料，如血清谷丙转氨酶改变多少单位。所得的资料有连续性。质效应(qualityeffect)没有强度的差别效应的观察结果为计数资料，不能用具体的定量数值表示只能用“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活

反应反应(response)指一定剂量外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的个体在群体中所占的比例；某种质效应的个体数量在群体中占有的比率，用％或比值表示。剂量-效应关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)指不同剂量的外源化学物与其在个体或群体中所表现的生物学变化的关系外源化学物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度改变之间的关系。剂量-反应关系剂量-反应关系(dose-responserelationship)指不同剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的个体在群体中所占比例的关系。外源化学物的剂量与其引起质效应发生率之间的关系。意义剂量-效应(反应)关系是毒理学的重要概念剂量-反应关系是毒理学研究的核心剂量-反应关系是安全性评价和制定卫生标准的依据剂量-效应(反应)关系曲线基本类型：直线S形曲线抛物线直线反应率剂量化学物剂量的变化与效应强度或反应率的改变呈正比。见于某些体外试验中的一定剂量范围内，在生物体内较少见。S形曲线050100死亡率%对数剂量Ｓ形曲线Ｓ形曲线曲线先平缓、后陡峭，最后趋于平缓，呈“Ｓ”状，表明在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋于缓慢。多见于剂量-反应关系中。Ｓ形曲线非对称S形曲线曲线两端不对称，左侧端较短、右侧端较长，又称长尾S形曲线。表示随剂量增加，反应率的变化呈偏态分布，毒理学中最为常见。对称S形曲线曲线两端对称，先平缓、继之陡峭、后有平缓，见于群体中的全部个体对某种外源化学物的敏感性差异呈正态频数分布时，毒理学中少见。S形剂量-反应曲线的转换抛物线死亡率剂量BACD安全中毒致死缺乏症致死有害正常致死的最低剂量适合健康的最低剂量适合健康的最高剂量不致死的最高剂量六、损害作用与非损害作用（自学）损害作用非损害作用正常值对照值本章重点、难点重点安全性、损害作用、正常值、半数致死量、剂量-效应和剂量-反应关系难点

1．如何正确区别毒物和非毒物。

2．剂量、阈剂量、无作用剂量、损害作用的概念。

本章思考题毒性作用的概念及其分类重点掌握的概念：阈剂量、无作用剂量、半数耐受量、半数致死量、剂量效应关系、剂量反应关系的概念，熟悉其他毒性参数及其意义。

第四章毒性作用机理

及影响毒性作用的因素第一节毒性作用机理一、化学物对生物膜的损害作用二、化学物与细胞大分子共价结合三、对细胞钙稳态的影响四、对酶系统的干扰第二节影响毒作用的因素一、毒物方面的因素二、机体方面的因素三、环境和管理因素四、联合作用本章提纲第一节毒性作用机理对生物膜的损害作用与细胞大分子共价结合对细胞钙稳态的影响对酶系统的干扰毒性作用机理研究水平及意义研究水平：器官水平细胞和亚细胞水平分子水平基因水平研究意义：有助于确定中毒的早期诊断技术有助于开发特效解毒药物一、化学物对生物膜的损害作用对生物膜结构的损害对生物膜功能的损害生物膜结构

化学物对生物膜结构的损伤损伤生物膜结构膜蛋白损伤对膜脂质影响对膜糖的影响组成改变性质改变脂质过氧化农药DDT对Na+-K+-ATPase的作用DDT乙酰胆碱、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱酯酶“点火钥匙”电冲动从大脑传到神经末梢，神经末梢释放乙酰胆碱—“点火钥匙”。“锁孔”乙酰胆碱跨过一个狭窄的间隙，插进了特制的“锁孔”---肌肉细胞表面的乙酰胆碱受体，通过复杂的电生理作用机制触发肌肉收缩。“纪律检查官”多余的乙酰胆碱被乙酰胆碱脂酶破坏—使肌肉再次放松。蛇毒对乙酰胆碱受体（Ach）的作用Ach门通道：开启、关闭和失活。当受体的两个α亚单位结合Ach时，引起通道构象改变，通道瞬间开启，膜外Na+内流，膜内K+外流，引起肌肉收缩。Ach释放后，瞬间即被乙酰胆碱酯酶水解，通道在约1毫秒内关闭。如果Ach存在的时间过长（约20毫秒后），则通道会处于失活状态。筒箭毒和α银环蛇毒素可与乙酰胆碱受体结合，但不能开启通道，导致肌肉麻痹。药物干扰新斯的明（Neostigmine，用于治疗重症肌无力）、溴吡啶斯的明（Pyridostigmine）抑制乙酰胆碱酯酶，因此递质传递将持续较长时间，有了更多的触发机会。也能刺激内脏系统的非随意肌肉活动而导致腹泻。普鲁本辛（Propantheline）阻滞非随意肌上受体，避免腹泻。乙酰胆碱酯酶模型乙酰胆碱酯酶：放电鱼类电鳐中发现。电鳐：有大量类似神经的结构存在于发电器官中，乙酰胆碱酯酶特别丰富。活性中心：处在一个深沟中，其大小正好可使乙酰胆碱掉入其中。沟基部：由丝氨酸-组氨酸-谷氨酸组成的三氨基酸序列，这非常类似于丝氨酸蛋白酶类中的一段序列，如胰蛋白酶和糜蛋白酶。

对乙酰胆碱酯酶的作用红色的是丝氨酸绿色的是东曼巴蛇毒毒素患Alzheimer病的病人随着病情的恶化将丧失许多神经细胞，乙酰胆碱量会大量减少。通过服用一种部份阻塞乙酰胆碱酯酶的药物，神经递质的水平可能被提升，以加强神经信号的滞留。一种药物，插入于活跃部位沟处，暂时地阻挡乙酰胆碱进入。

沙林对乙酰胆碱酯酶的作用神经毒素沙林和一些杀虫剂如马拉息昂：直接攻击乙酰胆碱酯酶活性位点。

正常反应：丝氨酸与乙酰胆碱的乙酰基基团结合，降解该分子。然后大约一微秒，水分子分解结合，释放乙酸并恢复丝氨酸的初始形态。

沙林：向丝氨酸转移上一个甲基磷酸酯基团

(图片中为MeP)。磷酸酯异常稳定可使酶几个小时或几天失去活力。

化学物对生物膜功能的损伤损伤生物膜功能通透性流动性膜电荷调节原有通透途径建立新的通透途径脂溶性二、化学物与细胞大分子共价结合与核酸共价结合与蛋白质共价结合与脂质共价结合1.与核酸共价结合直接与核酸共价结合

如烷化剂、烷基硫酸酯类、N-亚硝基化合物、卤代亚硝基脲类代谢产物与核酸共价结合

如多环芳烃、黄曲霉素、芳香胺

DNA加合物的生物效应

细胞毒性、改变蛋白质-DNA相互作用、致突变、致癌机制亲电子活性代谢物(最常见)亲核活性代谢物自由基攻击碱基、核糖、脱氧核糖、磷酸酯亲电：鸟嘌呤的7N、8C、6O，腺嘌呤的1N、2N，胞嘧啶和鸟嘌呤的氨基亲核：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的6C烷化剂能改变脱氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。常用的烷化剂有烯烃、卤烷、硫酸烷酯等。

2.与蛋白质共价结合组织细胞毒性与坏死免疫反应致癌作用其他作用血红蛋白“自杀毁灭”酶抑制与蛋白质形成共价加合物的化合物类型3.

与脂质共价结合脂质最易产生共价结合的部位有：磷脂酰丝氨酸胆碱乙醇胺三、对细胞钙稳态的影响细胞内钙稳态(calciumhomeostasis)

指在生理状态下，细胞内Ca2+浓度的变化维持在一定浓度范围内的状态。（0.05-0.2μM）细胞内钙稳态的维持钙泵质膜上的Ca2+-ATP酶（钙泵）将细胞内过量的Ca2+泵出钙隔离体系线粒体、内质网、核膜上细胞钙稳态学说细胞损伤与胞内钙浓度升高有关影响钙稳态的化学物铅-剂量依赖双效应低浓度铅降低Ca2＋浓度，与钙调蛋白（CaM）结合，激活Ca-CaM依赖酶系高浓度铅与细胞内巯基结合，抑制Ca-CaM依赖酶系拟除虫菊酯

增高神经细胞内游离钙浓度四氯化碳抑制肝细胞微粒体Ca2＋-ATP酶的活性四、对酶系统的干扰诱导酶的活性药酶活性增高细胞色素P-450氧化酶葡萄糖醛酸转移酶血清酶活性增高例：啤酒在体内对血清酶活性的影响ALT、GCT、CK、LDH、AMY和LIPA活性：饮酒后均有不同程度的增高；AST活性：饮酒后首先降低，至第45-60min时最低(P<0.01)，120min后逐渐恢复至饮酒前水平；ALP活性首先升高，至60-90min时达到最高(P<0.01)，随后下降。ALT：丙氨酸氨基转移酶AST：天冬氨酸氨基转移酶GGT：谷氨酰转肽酶ALP：碱性磷酸酶CK：肌酸激酶LDH：乳酸脱氢酶、AMY：淀粉酶LIPA：脂肪酶抑制酶的活性非特异性抑制特异性抑制与酶蛋白活性中心的功能基团结合代谢抑制与酶的辅助因子竞争酶的作用部位四、对酶系统的干扰第二节影响毒作用的因素毒物方面的因素机体方面的因素环境和管理因素联合作用影响毒作用的主要四类因素毒物因素机体因素联合作用环境（管理）因素了解影响毒作用因素的意义在评价化学物毒性时，可设法加以控制和避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；当人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，由动物试验结果外推到人时，应注意，尤其是在制订预防措施时。一、毒物方面的因素化学结构构效关系理化性质脂水分配系数、溶解度、电离度、挥发性、分散度、分子量

水溶性高的化学毒物毒性大，作用部位也不一样。弱酸性化学毒物在碱性环境中或弱碱性的在酸性环境下不易吸收，毒性小。挥发性高的化学毒物毒性大，如苯比苯乙烯的毒性大，苯的挥发度大些。纯度样品中的同分异构体或杂质（如：二噁英）会影响毒物的毒性。溶剂及浓度毒物的浓度不同，表现出不同的毒性。有的稀释后毒性大，有的相反。接触（染毒）途经静脉注射>吸入>腹腔注射>肌肉注射>经口>经皮化合物的结构和性质与毒性的关系化合物化合物结构理化性状碳原子数越多，毒性越大卤素取代分子饱和度功能团性质和位置脂/水分配系数挥发度和蒸汽压分散度纯度（1）化学结构与毒作用性质

每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。1、化学结构化学物的化学结构化学物的化学活性化学物的理化性质化学物的生物学活性（2）化学结构与毒性大小A、取代基的影响（a）苯及苯的衍生物苯具有麻醉和抑制造血功能;

苯环中的氢被甲基取代后(甲苯或二甲苯)：抑制造血不明显但麻醉大于苯；被氨基取代：形成高铁血红蛋白的作用；被硝基(硝基苯)或卤素取代(卤代苯)后：具有肝毒性（b）卤代烷烃类卤素数

此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4﹥CHCl3﹥CH2Cl2﹥CH3Cl

原因是卤素取代后，可使分子非极性增加，容易与酶系统结合而使其毒性增加。（a）基团的位置如带两个基团苯环的毒性，大多数情况下是：➢对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨基酚➢对称﹥非对称B、异构体和立体构型（2）化学结构与毒性大小（b）手性化学物同分异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性。❖

如反应停的R体有镇静作用，但是S对映体对胚胎有很强的致畸作用

。反应停（C）顺反异构体顺反异构体：物理性质不同，化学性质也有差异，生理活性会不同。可能是生理活性强度不同，也可能是类型不同。辛辣甜有毒无毒治疗贫血的药物──富马酸亚铁（富马铁）就是反-丁烯二酸铁。异构体的作用差异分析分子药物学的研究：药物中某些基团间的距离对药物受体（生物体内的蛋白质都具有一定的立体形象）之间的最佳作用能产生特殊的影响。

➢

同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大。➢直链饱和烃类随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。C、同系物的碳原子数和结构的影响（2）化学结构与毒性大小由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜到达靶器官。

同系物的碳原子数和结构的影响➢毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关

D、分子饱和度➢

外源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收E、与营养物和内源性物质的相似性（2）化学结构与毒性大小❖研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义（3）化学结构与毒性的关系通过比较，预测新化学物同系物生物活性推测化学物的毒作用机理按照人类要求生产高效低毒的化学物结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支溶解度电离度挥发度分散度纯度等2.理化性质均与其毒性或毒作用大小有关➢脂/水分配系数：是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。➢一种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）。➢化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，它涉及化学物的吸收、分布、转运、代谢和排泄（1）溶解度➢有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大：As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小；

➢影响毒作用部位，某些有害气体由于水溶性不同，其作用部位与速度不同：刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。

➢脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和神经毒性（四乙基铅和甲基汞）。（1）溶解度分散度：是指物质被分散的程度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小（2）分散度➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。❑大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留❑5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部❑小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出❑小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁➢影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此作用。（2）分散度➢

常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50

值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性相差较大。（3）挥发性

➢如苯与苯乙烯的半数致死浓度LC50

值均为45mg/L，即其绝对毒性相同；➢但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性则低得多。➢

在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟H2S中毒事件。（4）比重烟雾杀手火灾中被烟熏呛死的，多于烧死的4倍至5倍。1995年唐山林西百货大楼正在装修时发生火灾，死亡83人，许多人被浓烟窒息死在二楼半的楼梯上。1995年12月8日，广州“广涛阁浴池”发生火灾，大火扑灭后，消防队员从浴室抬出18具尸体，衣着整齐，无烧伤痕迹，有的只是鼻孔发黑或有血迹，有的嘴唇或面部红润。2008年9月20日23时，深圳市舞王俱乐部发生一起特大火灾，44人死亡88人受伤。火灾中，明火不大，毒烟却非常浓烈。59名伤员中，48名均为吸入性损伤。俱乐部装修材料燃放排出毒性气体，可能是导致人员伤亡的最大原因。

谁是凶手？浓烟中致人死亡的“隐形杀手”：一氧化碳，在一氧化碳浓度达1.3%的空气里，人吸两三口气就会失去知觉，呼吸2分钟至3分钟就可能导致死亡。近年来火灾中，因为浓烟致死的人越来越多，浓烟中更厉害的杀手是一种比一氧化碳还厉害的氢氰酸气体，它与人们居住条件现代化有关。氢氰酸来源氢氰酸及其盐类：广泛用于化纤、电镀、合成橡胶、有机玻璃、制药、肥料、冶金、灭鼠及杀虫等。种子：如杏、李、桃仁。氢氰酸：具有氰化物的高毒性低浓度具有强烈催泪作用急性及迟发性肺部刺激作用导致肺水肿，与窒息性毒剂非常相似。不易被活性炭吸附而易穿透防毒面具。厉害的杀手毒烟：蔓延速度比火快5倍能量超过火的5倍至6倍烟气的流动方向就是火势蔓延途径美国：一次大楼火灾中，大火只烧到5层，由于浓烟升腾遥遥21层楼上已有人窒息丧命。防护喷水：有效地降低浓烟温度抑制浓烟蔓延的速度用湿毛巾或口罩蒙住口鼻头罩：头上套一个比较大的透明塑料口袋，防止烟雾刺激眼睛和呼吸道，尽量减少烟气吸入关闭与房间相通的门窗从烟处出逃，如烟不太浓，可俯身行走

烟较浓，须匍匐爬行扑救火灾时，应尽量站在上风方向。高楼着火，……？火场逃生要迅速：千万不要轻易乘坐普通电梯断电而造成电梯“卡壳”烟气涌入电梯井极易形成“烟囱效应”关闭与房间相通的门窗，能减少浓烟的侵入；从烟处出逃，如烟不太浓，可俯身行走；如烟较浓，须匍匐爬行，在贴近地面的空气层中烟害往往比较轻。不可钻床底、衣橱、阁楼。

…

➢

电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即为该外源化学物的pKa值；❑化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运；➢

荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率。

（5）电离度与荷电性3、不纯物和化学物的稳定性■工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等；■商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。举例1除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)

夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性：有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。所以在进行毒理学试验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。举例2二、机体方面的因素种属和品种差异个体差异年龄脏器和组织器官发育、酶系统性别激素、酶活性体重营养状况

脂肪酸、磷脂、蛋白质、维生素、微量元素生理和病理状况

妊娠、肝肾功能环境因素机体防御基因损伤蛋白损伤细胞功能紊乱器官功能紊乱

防御交互作用人类、动物的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果损伤代谢解毒修复核查控制免疫主要包括

➢物种间遗传学差异➢个体遗传学差异➢机体其他因素机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用物种间遗传学的差异➢不同物种(species)、品系(strain)的动物其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异。

➢解剖、生理差异➢代谢差异

➢遗传因素

各种动物对同一毒物的反应不一动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。

154种化合物的毒性试验所用动物有3～6种小鼠敏感者有38种家兔敏感者28种狗敏感者44种人对毒物的作用一般比动物敏感

260种化合物人与动物致死量的比较大多数毒物对动物的致死量要比人高l～10倍，约有3％高出25～450倍，仅有8％左右人的致死量要比动物高多数情况人对毒物的敏感性要比动物高，少数情况动物敏感性高于人。

鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵90年代初的海湾战争为防备伊拉克军队可能使用化学武器，多国部队除了大量装备化学侦测和报警器材以外，还有相当数量的鸡。对于有害气体，鸡比人或其他动物要敏感的多，甚至有人说，鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵。

➢2-乙酰氨基芴（wu）在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。➢stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。

例子➢是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种(些)生命物质的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象➢生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等➢大多数工业毒物、农药及医药产品都具有选择毒性，如麻醉药、化学治疗药选择毒性➢给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍➢人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、抗生素选择毒性的意义个体间遗传学的差异➢

同一物种，同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异

❖个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异环境化学污染物基因多态性疾病易感基因？易感人群？高敏感性是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。耐受是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或