非传统溶剂中的有机合成技术ppt

非传统溶剂中的有机合成

1三、水介质中的有机合成一、离子液体作介质的有机合成二、超临界流体中的的有机合成2对于传统有机反应而言，有机溶剂是必不可少的，这是由于有机溶剂对有机物具有良好的溶解性。但是有机溶剂的毒性和较高的挥发性也使之成为有机合成污染的主要原因。限制有机溶剂的使用，用新型绿色反应介质代替有机溶剂或者彻底避免使用有机溶剂已成为绿色化学的重要研究方向。3离子液体(ionicliquids)又称为室温离子液体(roomtemperatureionicliquid)、室温熔融盐(roomtemperaturemoltensalts)、有机离子液体等，是指仅由离子组成在室温或低温下为液体的盐。一、离子液体作介质的有机合成1929年，Sugden

将乙胺与20%硝酸反应后，减压除去水分，得到油状液体，熔点为8℃，元素分析结果表明其组成符合C2H8N2O3,证明是一种液体盐。（一）离子液体的历史41951年Hurley和Wier

将1-溴丁烷与吡啶反应生成的N-丁基吡啶溴代盐与无水三氯化铝混合，生成一种室温下为液体的物质；1976年Osteryoung

等利用这种液体具有良好导电性的性质，将其作为电解液，研究了六甲基苯的电解行为；1986年Appleby等采用N,N-二烷基取代咪唑与三氯化铝组成的离子液体作为非水溶剂，研究了过渡金属配合物的电子吸收波谱；51992年Wilkes领导的研究小组合成了低熔点、抗水解、稳定性强的1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([Emim]BF)的制备。从此，离子液体逐渐受到国内外化学工作者的重视，到了20世纪末2l世纪初，有关离子液体的介绍与应用的报道大量出现。可以说，目前离子液体的研究已经成为化学界的热点课题之一。。6(1)几乎没有蒸气压、不挥发、无色、无味;最初的离子液体主要用于电化学研究，近年来在作为环境友好的溶剂方面有很大的潜力，故也称之为“绿色溶剂”(greensolvents）。与传统的有机溶剂和电解质相比，离子液体具有一系列突出优点:(2)有较大的稳定温度范围，较好的化学稳定性及较宽的电化学稳定电位窗口;(3)通过阴阳离子的设计可调节其对无机物、水、有机物及聚合物的溶解性，并且其酸度可调至超酸。（4）由于离子液体不会形成恒沸系，有利于分离，对于过程工艺也极为有利。7（二）离子液体的种类离子液体的种类比较多，其中的阳离子主要有以下4类:烷基季铵离子[NRxH4-x

]+

，如[Bu3

NMe]+;烷基季膦离子[PRxH4-x

]，如[Ph3

POc]+;N-烷基取代吡啶离子，记为[RPy]+;1,3-二烷基取代咪唑离子，或称为N,N-二烷基取代咪唑离子，记为[RR′im]

+

。阴离子则可以是AlCl4

-、BF4

-、PF6-、CF3COO-

、CF3SO3

-、(CF3SO)2N-、

SbF6-等有机离子和配合物离子，也可以是Cl

-、Br-、I-

、NO3--、

ClO4-

等简单无机离子。以NO3-、ClO4-

为负离子的离子液体要注意防止爆炸(特别是干燥时)。8（三）离子液体的物理化学特性离子液体的物理化学特性如熔点、黏度、密度、亲水性和热稳定性等，可以通过选择合适的阳离子和阴离子调配，在很宽的范围内加以调变。尤其是对水的相容性调变，对用作反应介质分离产物和催化剂极为有利。1、熔点评价离子液体特性的一个关键参数就是其熔点，首先讨论阳离子对离子液体熔点的影响，以Cl-为相同阴离子，比较不同氯盐的熔点(见表1)可以看出：碱金属氯化物的熔点高达800℃左右，而含有机阳离子的氯盐熔点均在150℃以下，且随阳离子不对称性程度的提高而熔点相应下降。9一般来说，低熔点离子液体的阳离子具备下述特征:低对称性、弱的分子间作用力和阳离子电荷的均匀分布。10阴离子对离子液体熔点也有影响，比较含不同阴离子的1-乙基-3-甲基咪唑盐离子液体的熔点(见表2)可以看出，在大多数情况下，随着阴离子尺寸的增加，离子液体的熔点相应下降。11离子液体能够溶解有机物、无机物和聚合物等不同物质，是很多化学反应的良溶剂。成功地使用离子液体，需要系统地研究其溶解特性。离子液体的溶解性与其阳离子和阴离子的特性密切相关。阳离子对离子液体溶解性的影响可由正辛烯在含相同甲苯磺酸根阴离子季铵盐离子液体中的溶解性看出，随着离子液体的季铵阳离子侧链变大，即非极性特征增加，正辛烯的溶解性随之变大。由此可见，改变阳离子的烷基可以调整离子液体的溶解性。2、溶解性12离子液体的热稳定性分别受杂原子-碳原子之间作用力和杂原子-氢键之间作用力的限制，因此与组成的阳离子和阴离子的结构和性质密切相关。例如：

胺或膦直接质子化合成的离子液体的热稳定性差，很多含三烷基铵离子的离子液体在真空80℃下就会分解；

由胺或膦季铵化反应制备的离子液体，会发生热诱导的去烷基化(逆季铵化)反应，并且其热分解温度与阴离子本质有很大关系。3、热稳定性13大多数季铵氯盐离子液体的最高工作温度在150℃左右，而[EMIM]BF4在300℃仍然稳定，[EMIM][CF3SO3]和[EMIM][(CF3SO2)2N]的热稳定性温度均在400℃以上。可以看出，同水和大多数有机溶剂相比，离子液体具有更宽阔的稳定液态温度范围，其应用领域也会更广阔。14离子液体的密度与阴离子和阳离子有很大关系。比较含不同取代基咪唑阳离子的氯铝酸盐的密度发现，密度与咪唑阳离子上N-烷基链长度呈线性关系，随着有机阳离子变大，离子液体的密度变小。这样，可以通过阳离子结构的轻微调整来调节离子液体的密度。阴离子对密度的影响更加明显，通常是阴离子越大，离子液体的密度也越大。因此，设计不同密度的离子液体，首先选择相应的阴离子来确定大致范围，然后认真选择阳离子对密度进行微调。4、密度15离子液体的酸碱性实际上由阴离子的本质决定。将Lewis酸如AlCl3加入到离子液体[BMIM]Cl中，当AlCl3的摩尔分数x(AlCl3)<0.5时，离子液体呈碱性；当x(AlCl3)=0.5时，为中性，阴离子仅为AlCl4-；当x(AlCl3)>0.5时，随着AlCl3

的增加会有Al2Cl7-和Al3Cl10-等阴离子存在，离子液体表现为强酸性，见图3。5、酸碱性16研究离子液体的酸碱性时，必须注意其“潜酸性”和“超酸性”。例如，把弱碱吡咯或N，N′-二甲基苯胺加入到中性[BMIM]AlCl4-中，离子液体表现出很明显的潜酸性。把无机酸溶于酸性氯铝酸盐离子液体中，可观察到离子液体的超强酸性。与传统的超酸系统相比，超酸性离子液体处理起来更安全。17离子液体的粘度实际上由其中氢键和范德华力来决定。氢键的影响非常明显，例如，比较含不同组分的氯铝酸盐的粘度发现，当x(AlCl3)<0.5时，随着AlCl3

的减少离子液体的粘度会随之增加，这是由于咪唑阳离子中氢原子和碱性氯原子之间形成氢键的结果。然而，当x(AlCl3)>0.5时，在酸性混合离子液体中，由于较大阴离子AlCl4-和Al2Cl7-等的存在，使形成的氢键较弱，粘度自然较低。6、粘度18比较含[BMIM]+阳离子的不同疏水离子液体的粘度发现，氢键和范德华力的相互作用决定离子液体的粘度

(见表3)。从[CF3SO3]-到[C4F9SO3]-

、从[CF3CO2]-到[C3F7CO2]-

，离子液体的粘度有明显增加，这是因为含[C4F9SO3]-

和[C3F7CO2]-

离子液体中更强的范德华力导致了离子液体的粘度更大。19将[BMIM][CF3SO3]和[BMIM][(CF3SO2)2N]的粘度进行比较发现，虽然含[(CF3SO2)2N]-离子液体有更强的范德华力，但其粘度并不大，这是因为较弱的氢键抵消了由范德华力引起的粘度增加。20（四）离子液体在有机合成中的应用为什么离子液体可以作为有机反应的介质使用呢?这主要取决于室温离子液体的一些特性，具体为:(1)它们对无机和有机材料表现出良好的溶解能力;(2)它们通常含有弱配合离子,所以它们具有高极化潜力而非配合能力;(3)它们与一些有机溶剂不互溶,可以提供一个非水、极性可调的两相体系，憎水离子液体可以作为一个水的非共溶极性相使用;(4)离子液体具有非挥发性特性,因此它们可以用在高真空体系中，同时可减少因挥发而产生的环境污染问题;21(5)室温离子液体通常在300℃范围内为液体，有利于动力学控制;(6)它们表现出Bronsted,Lewis酸及超强酸酸性;(7)它们在高于200℃时为热稳定的;(8)它们相当便宜且易于制备由于离子液体对有机物表现出的良好的溶解能力，如与苯可形成50(vol)%的溶液和其自身的稳定性，使之作为有机溶剂的替代物在众多有机反应中得到应用，如聚合反应、烷基化、酰基化反应、异构化、氢化和Diels-Alder

等反应。22分离提纯回收产物一直是合成化学的难题，用水提取分离只适用于亲水产物，蒸馏技术也不适宜用于挥发性差的产物，使用有机溶剂又会引起交叉污染。现在，全世界每年的有机溶剂消耗达50亿美元，对环境及人体健康构成极大威胁。随着人们环境保护意识的提高，在全世界范围内对绿色化学的呼声越来越高，传统的溶剂提取技术急待改进。因此，设计安全的、环境友好的分离技术显得越来越重要。（五）在分离提纯技术中的应用23离子液体具有其独特的理化性能，非常适合作为分离提纯的溶剂。尤其是在液-液提取分离上，离子液体能溶解某些有机化合物、无机化合物和有机金属化合物，而同大量的有机溶剂不混溶，其本身非常适合作为新的液-液提取的介质。研究发现，非挥发性有机物可用超临界CO2

从离子液体中提取，CO2

溶在液体里促进提取，而离子液体并不溶解在CO2

中，因此可以回收纯净的产品。最近研究发现离子液体还可用于生物技术中的分离提取，如从发酵液中回收丁醇，蒸馏、全蒸发等方法都不经济，而离子液体因其不挥发性以及与水的不混溶性非常适合于从发酵液中回收丁醇。24二、超临界流体中的的有机合成超临界流体(SupercriticalFluids,简称SCF)是指处于临界温度(Tc

)与临界压力(pc)之上且介于液态和气态之间的流体。（一）超临界流体的基本性质25超临界流体在相图中的的特殊位置决定了特殊的物性参数；密度和液体相当，粘度和气体相当，扩散系数处于两者之间。这种特殊的物性导致了超临界流体优异的溶解性能和传热效率。人们通过研究发现：

(1)微小的温度、压力变化，可以引起超临界流体密度的很大变化;(2)温度、压力的变化可以改变其介电常数和离子积，例如超临界水的介电常数和一般的有机溶剂相当，其离子积是常温水的10倍。这是超临界流体可以替代某些反应中高毒有机溶剂的原因。26在超临界状态下，化学反应有许多不同于气相反应和液相反应的特点：

压力对反应速度常数有强烈的影响；

SCF的溶解性能对温度和压力的敏感性使得产物和反应可以依次分别从SCF中移去，从而方便完成产物、反应物、催化剂和副产物之间的分离；

可以有效地防止催化反应中催化剂的失活，并可使失活的催化剂再生。由于水、二氧化碳无毒、价廉，与许多反应产物无需分离，使得超临界水(scH2O)、超临界二氧化碳(scCO2)化学反应受到了广泛的重视。27超临界二氧化碳(Supercriticalcarbondioxide，缩写为scCO2)

流体是指温度超过二氧化碳临界温度(Tc=31.0℃)，压力超过临界压力(Pc=73.75bar)时的状态。超临界二氧化碳作为反应介质，具有如下特有的物理、化学性质：（1）二氧化碳的临界条件很容易达到，对设备要求不高，便于操作，有利于实现工业化。（二）超临界二氧化碳在有机合成中的应用（2）超临界二氧化碳具有双极性，其极性与碳氢化合物相近，极化度甚至低于碳氟化合物。根据相似相溶原理，它既可以溶解非极性物质，又可以溶解极性物质。28（4）反应结束后二氧化碳以气体的形式排放，无有机溶剂残留，便于产物的分离和后续的工艺过程。对气体如H2

、O2等也具有很高的溶解性，提高了H2

、O2

等参与反应的浓度，有利于诸如催化加氢、催化氧化等反应的进行。（3）超临界二氧化碳具有气体的扩散性和液体的密度。在临界点附近稍微改变压力，物质的密度、粘度、扩散系数和极性等物理性质由接近于气体向接近于液体发生连续的变化。因而可以通过调节压力来控制反应物质的扩散系数，从而达到控制反应的目的。29三、水介质中的有机合成近年来,水作为有机合成反应介质的报道相继出现。因为它是一种廉价、安全、无污染的绿色溶剂,完全克服了大多数有机溶剂带来的易燃、易爆、易挥发、容易污染环境的缺点,水相中的有机合成越来越成为有机化学研究的热点。30在水溶液中铂盐催化可以氧化芳环侧链甲基。于水中、Pt(II)/Pt(IV)氧化体系下,80～120℃反应6h，可以成功地将对甲苯磺酸氧化成对应的醇,进一步氧化成醛。（一）氧化反应31多烯化合物氧环的形成一般需要在无水条件下进行。最近发现，在V(水)∶V(二甲氧基甲烷)∶V(乙腈)＝2∶2∶1体系下,多烯化合物中的某双键可高选择性地氧化成不对称的环氧化合物。32水中进行的还原反应已有报道。例如,在水中、硼氢化钠六水合氯化钴体系下,叠氮化合物可还原为相应的伯胺，产率较好。如果叠氮化合物有手性，还原产物仍保持其手性，这就为合成手性胺提供了有效方法。（二）还原反应33有机化合物在不同溶剂中还原会得到不同的产物。例如,2-甲基-5-异丙烯基-2-环己烯-1-酮,在锌-六水合氯化镍体系中还原，用不同溶剂或不同方法会得到不同结果。如：在1mol•L－1

氯化铵和氨水缓冲溶液中30℃下超声辐射1.5h，得到的是环中碳碳双键还原产物(95%)。在水-醇溶液中30℃下超声辐射3h，得到的是环内外碳碳双键全部还原的产物(96%)。在水-醇溶液中40℃0.1MPa下加氢气6h，得到88%的环外碳碳双键和12%的全部还原产物。34由此可见，在水中可以进行选择性还原反应35Kobayashi等研究了四烯丙基锡与2-脱氧核糖在纯水中的反应，同时加入催化量的三氟甲磺酸钪和表面活性剂十二烷基磺酸钠(SDS)能大大提高反应的速率，并给出定量产物。值得注意的是，仅用路易斯酸或表面活性剂时，该反应进行的极其缓慢。因此，作者认为表面活性剂的加入能使反应物在水中形成胶束体系，使路易斯酸与底物相互作用得到增强，从而加快反应速度，提高反应产率。（三）烯丙基化反应36Diels-Alder环加成反应是最早在水中进行的有机反应。在水中反应与有机溶剂中相比,反应速度明显加快。例如环戊二烯与3-丁烯-2-酮的Diels-Alder反应,在水中的反应速度是在乙醇中的60倍,在水中反应产物endo∶exo

为20以上,而在乙醇中的反应产物endo∶exo

仅为8.5。由此可见，不仅能促进此反应的反应速度,而且还能提高此反应产物的endo：exo

比值。（四）环加成反应1、Diels-Alder环加成反应37水中还能进行杂原子参与的Diels-Alder环加成反应。Oppolzer

等报道了水作溶剂，季铵盐为相转移催化剂发生环加成反应，从而找到了杂原子化合物作为亲二烯体参与的Diels-Alder环加成反应。2、杂原子参与的Diels-Alder反应38水还可以作为偶极环加成反应的介质，在反应中水的加入大大加快了反应的速度。Rao等研究了水中、β-环糊精催化，芳香偶极化合化物与对苯二醌衍生物进行的偶极环加成反应。3、偶极环加成反应39水对Claisen

重排有较大影响，例如，烯丙基乙烯醚Claisen重排在水中的反应速度是在气相中的1000倍。在碱性条件下、V(水)∶V(甲醇)＝2.5∶1混合溶液中，下列化合物发生Claisen

重排，得到相应的醛，产率为85%,而分子中的羟基不受影响。（五）Claisen

重排40Michael反应是形成碳—碳键的重要方法之一，水作为Michael加成反应的溶剂已有报道。在Yb(OTf)3催化下、水中、室温搅拌β-酮酸酯和α,β-不饱和酮即可进行Michael加成，产率高达90%以上。而在同样的实验条件下，用有机溶剂，如THF，Dioxane

或CHCl3

则产率较低或根本不反应。（六）Micheal

加成反应41硝基甲烷与3-丁烯-2-酮发生的Micheal

反应在水中的反应速度和选择性均大于在甲醇中的反应速度和选择性，而且不使用碱来催化。42实验证明，水也是不对称Michael加成反应的优良溶剂。例如，硫酚与硝基取代烯烃反应就是一例，随着底物结构的改变将得到不同结果，当取代基为乙基时产率虽然不是最高，但是anti∶syn

值却达到了80∶20。而硝基取代环烯烃只得到了一种产物。43在水中进行的羟醛缩合反应与在有机溶剂中相比，水中发生此类反应具有很好的立体选择性。Boron等发现在水/十二烷醇硫酸钠(SDS)体系中，10mol%的二苯基硼酸催化，醛和烯醇三甲基硅醚(siliyl

enol

ehers)反应，高选择性地得到顺式取代的β-羟基酮(80%～94%)。（七）缩合反应1、羟醛缩合反应44Mukaiyama

羟醛缩合反应在水中进行非常顺利，而且得到的Aldol

产物syn∶anti

高达85∶15，具有较高的选择性。45Breslow

等发现氰基催化的苯甲醛Benzoin

缩合反应，在水中的反应速度是乙醇中的200倍。由此可见水是Benzoin

缩合反应的优良溶剂。2、安息香缩合反应46醛与活泼亚甲基化合物发生Knoevenagel

缩合反应是在产物中引入双键的一个重要反应。最近报道，芳香醛与丙二酸亚异丙酯在水中反应，其收率明显高于有机溶剂，且后处理十分简便。3、Knoevenagel

缩合反应47水介质中Mannich

反应是形成β-氨基酮和β-氨基酯的温和、有效的方法。Manabe

等在水中用Bronsted酸和表面活性剂为复合催化剂，使底物醛、胺和酮(或烯醇三甲基硅醚)均匀分散在水中，使反应顺利进行。4、Mannich

缩合反应48（1）氢化苯并吡喃衍生物的合成苯并吡喃环系是一类非常重要的有机杂环化合物，具有一定生物活性和药理活性。靳通收等用芳醛、丙二腈和5,5-二甲基-1,3-环己二酮为原料，在十六烷基三甲基溴化铵(HTMAB)催化下，于水中一步合成了2-氨基-3-氰基-4-芳基-7,7-二甲基-5-氧代-4H-5,6,7,8-四氢苯并[b]吡喃。5、其它缩合反应49靳通收等用HTMAB为催化剂,于水中常温搅拌芳醛、丙二酸亚异丙酯和5,5-二甲基-1,3-环己二酮,一步合成了4-芳基-7,7-二甲基-5-氧代-3,4,5,6,7,8-六氢香豆素。该方法反应条件温和,后处理简便。（2）氢化香豆素衍生物的合成50王静等在水介质中三乙基苄基氯化铵(TEBA)存在下，芳醛与4-羟基香豆素反应合成了双香豆素类衍生物。找到了一种合成该类化合物快速、方便、高效和洁净的方法。（3）双香豆素衍生物的合成51合成3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-芳基-1-苯基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑，通常是在碱性条件下有机溶剂中进行。靳通收等尝试了水作反应介质的合成路线,找到了合成该类化合物绿色方法。（4）吡喃并吡唑衍生物的合成52靳通收等以十二烷基苯磺酸(DBSA)为催化剂,芳醛和5,5-二甲基-1,3-环己二酮为原料,于水中合成了3,3,6,6-四甲基-9-芳基-1,8-二氧代八氢化氧杂蒽，此方法与溶剂法比较,具有操作简便,催化剂价廉、易得、活性高、对环境友好、可重复使用等优点。（5）氢化氧杂蒽衍生物的合成53史达清等报道了在水介质中三乙基苄基氯化铵存在下，芳亚甲基丙二腈与1-萘酚发生缩合反应生成2-氨基-3-氰基-4-芳基苯并[h]色烯。该方法与在有机溶剂中的方法相比,操作简便、产率高,是一种洁净的绿色合成方法。（6）萘并吡喃衍生物的合成54靳通收等以十二烷基苯磺酸(DBSA)为催化剂，芳醛、5,5-二甲基-1,3-环己二酮和对甲苯胺为原料，于水中一步合成了3,3,6,6-四甲基-9-芳基-10-(4-甲苯基)-1,8-二氧代八氢吖啶。此方法具有操作简便,催化剂价廉、易得、活性高、对环境友好、可回收重复使用等优点。（7）氢化吖啶衍生物的合成55史达清等报道了在三乙基苄基氯化铵存在下水溶剂中，芳醛、5,5-二甲基-1,3-环己二酮、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵四组分缩合,一步合成了2,7,7-三甲基-5-氧代-4-芳基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-3-羧酸酯。反应完后通过简单的抽滤、重结晶，即得产物。具有操作简单、产率高、环境友好的优点。（8）氢化喹啉衍生物的合成56双吡唑啉酮衍生物具有一定的生物活性和药理性质。通常合成这类化合物是在碱性条件下有机溶剂中进行。史达清等报道了水介质中合成这类化合物的方法，与在有机溶剂中相比，该方法具有产率高、价廉、对环境友好等特点。（9）双吡唑啉酮衍生物的合成57在水-乙醇溶液中,铟催化亚胺还原偶联得到邻二胺，反应过程没有发现单分子还原产物。氯化铵的加入加快了此反应的进行，若使用CH3CN或DMF为溶剂，此反应不能进行，而且使用非芳香底物将导致此反应的失败。（八）偶联反应1、还原偶联58羰基化合物偶联得到邻二醇为呐醇偶联，此反应可以在水溶液中进行。近年来用各种金属催化水溶液中呐醇偶联反应得到了迅速发展。如,Zn-Cu体系，Mg，Mn，Zn，In，Sm，Al/NaOH(或KOH），Al/F－，Ga，Cd。Kim小组发现超声辐射能促进呐醇偶联反应。在超声波辐射下,金属镁、锌、金、镍、锡等金导水溶液中呐醇偶联反应得到了广泛研究，发现金属镁给出了最好的产率。2、呐醇偶联59Li和他的研究小组]第一次研究了在空气和水介质中的Suzuki偶联反应。发现Suzuki偶