解热镇痛和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics第二节非甾体抗炎药NonsteroidalAntiinflammatoryAgents

第一节解热镇痛药

AntipyreticAnalgesics

一、概述1.解热镇痛药的作用机制：

抑制PGS的生物合成

2.解热镇痛药的镇痛作用特点：

镇痛作用与吗啡类镇痛药不同，作用部位主要在外周，只对慢性钝痛（如牙痛、头痛、神经痛、关节痛等）有良好的作用，而对创伤性剧痛和内脏痛无效。这类药物不易产生耐受性或成瘾性。3.解热镇痛药的分类(按结构分类)：（1）水杨酸类，如：阿司匹林（2）苯胺类，如：对乙酰氨基酚*苯胺类由于毒副作用较大，应用不如水杨酸类广泛，甚至有些品种已禁用。二、代表药物(一)水杨酸类阿司匹林Aspirin

化学名：2–乙酰氧基苯甲酸别名：乙酰水杨酸合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。

性质：

1．阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。因此阿司匹林应置于密闭容器中于干燥处保存。2．阿司匹林分子中有羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。

3．阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；当将阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。

4．阿司匹林含有的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质，碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。[临床应用]：

用于发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等，还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。阿司匹林的副作用主要有对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症。这主要是由于游离羧基的存在，因而常将其制成盐、酰胺或酯。[构效关系]：

1.水杨酸阴离子是活性的必要结构，如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。2.置换羧基或酚羟基可影响疗效和毒性。3.羧基和羟基的位置由邻位移到间位或对位，活性消失。[体内代谢]：

阿司匹林的代谢主产物为其与葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，并以此形式排出体外。[可能存在的杂质]：1.未反应或储存不当水解产生的水杨酸（用铁盐呈色反应检查）及苯酚；2.合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物，可引起过敏反应，含量不超过0.003%（W/W）则无影响。3.原料中的苯酚及水杨酸酯，可导致不溶于碳酸钠的副产物乙酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯的产生。乙酰水杨酸酐乙酸苯酯

乙酰水杨酸苯酯

（二）苯胺类

化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺

别名：扑热息痛

对乙酰胺基酚

Paracetamol[临床应用]：

对乙酰氨基酚为解热镇痛药，无抗炎活性。用于发热、头痛等。据报道本品有类似脑垂体后叶的加压素作用，能增强肾小管对水分的再吸收，对尿崩症有一定疗效。其毒性太大，特别是高剂量，可导致高铁血红蛋白症和贫血，可水解成活性毒性代谢物—乙酰亚胺醌，因而产生肝肾毒性。[性质]：1.本品在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH值有关，在pH值6时最稳定，半衰期为21.8年（25℃），在酸性及碱性条件下，稳定性较差。2.本品水解产物对胺基酚可经重氮化偶合反应，生成红色偶氮化合物沉淀。3.本品水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色；其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与β-萘酚反应，呈红色。[合成]：

本品的合成为对硝基苯酚经还原成对胺基酚后用醋酸酰化制得。

[代谢][可能存在的杂质]：

反应过程中乙酰化不完全或因贮存不当(成品部分水解),可能有对胺基酚存在,药典中规定应检查对胺基酚。*对胺基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色。（三）贝诺酯

（Benorilate）

化学名：乙酰水杨酸-4-乙酰胺基苯酯(4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯)又名：扑炎痛，苯乐来

阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚均具有解热镇痛作用，阿司匹林为酸性药物，对胃粘膜有刺激作用。为减小其副作用，使其与对乙酰氨基酚成酯，制成苯乐来。苯乐来为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。

第二节非甾体抗炎药

NonsteroidalAntiinflammatoryAgents一、概述1.用途：

主要是用来治疗胶原性疾病，如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。

2.分类（按结构类型）：（1）吡唑酮类，如：羟布宗、保泰松（2）吲哚乙酸类，如：吲哚美辛、舒林酸（3）芳基烷酸类，

芳基乙酸类

如：双氯芬酸钠

芳基丙酸类

如：布洛芬、萘普生（4）邻胺基苯甲酸类，如：甲芬那酸、

甲氯芬那酸；（5）1，2-苯并噻嗪类，如：吡罗昔康二、代表药物：（一）吡唑酮类

1.发展概述：（1）1884年奎宁类似物安替比林的合成。（2）受吗啡结构中有甲胺基的启发,分子中引入二甲胺基，合成了氨基比林，其解热镇痛作用作用强于安替比林，但作用稍慢。以上二者由于都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，相继被淘汰。（3）为加强氨基比林结构的水溶性，分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近，水溶性加大，可制成注射剂。解热镇痛效果良好，毒性较低。但仍可引起粒细胞缺乏症，加之稳定问题，限制其使用。（4）为了提高吡唑酮类药物的镇痛效果，1946年合成了具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松，解热镇痛作用较弱，但抗炎作用较强，有促进尿酸排泄的作用，这被认为是治疗关节炎的一大突破。临床上被用于风湿性关节炎、痛风。但其毒副作用较大，除胃肠道副作用及过敏反应外，对肝及血象有不良的影响。（5）1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗毒副作用较少，且同样具有消炎抗风湿作用。而后又发现了具有较强的排除尿酸作用的磺吡酮及γ-酮保泰松，用于痛风及风湿性关节炎的治疗。[结构与活性的关系]：

3,5-吡唑烷二酮药物的抗炎作用与化合物的酸性密切相关,3,5-位的二羰基增强4-位的氢原子酸性,这是由于存在以下的共振关系:

吡唑酮类药物构效分析（以保泰松为例）2.代表药物：羟布宗Oxyphenbutazone

3,5-吡唑烷二酮（吡唑酮）类非甾体抗炎药化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5–吡唑烷二酮

别名：羟基保泰松[性质]：酸性条件下，水解、重排。产物可发生重氮化偶合反应。（二）吲哚乙酸类

1.发展：（1）5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质，其生物来源与色氨酸有关，同时发现风湿痛患者体内色氨酸代谢水平较高，因而对吲哚乙酸衍生物进行了研究；（2）从300多个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛有强力的镇痛、抗炎抗风湿作用，但毒副作用较严重，经研究发现吲哚美辛的作用机制不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。（3）齐多美辛为吲哚美辛中氯离子以叠氮基取代的化合物，经实验显示抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较低。2.代表药物吲哚美辛

Indometacin

化学名：1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸吲哚乙酸类非甾体抗炎药

性质：

（1）在室温下空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH2-8时较稳定。可被强酸或强碱水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚，这些都可以被氧化成有色物质。

（2）吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加重铬酸钾溶液加热至沸，酰胺键被水解，再加硫酸加热则显紫色。(3)吲哚美辛溶于稀氢氧化钠液中，加亚硝酸钠溶液，加热至沸后放冷，加盐酸显绿色，放置后渐变黄色。[体内代谢]：

由于吲哚美辛为酸性物质（pKa=4.5）它与血浆蛋白高度结合（97％），吲哚美辛代谢失活，大约50％被代谢为去甲基衍生物，10％与葡萄糖醛酸结合，见下图：

舒林酸为前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。副作用比吲哚美辛小。

（三）芳基烷酸类

1.发展（1）在研究某些植物生长激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用。（2）在芳基烷酸类化合物结构与抗炎作用的关系的研究中，发现芳环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强，首先发现了4-异丁基苯乙酸，但其大剂量服用时可使谷草转胺酶增高，在乙酸基的α-位引入甲基，得到布洛芬，消炎活性增强且毒性降低，为临床常用镇痛消炎药。（3）后又对布洛芬进行结构改造，得到了许多优良的镇痛消炎药，如：布替洛芬、酮洛芬及萘普生等。均适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。吡洛芬

双氯芬酸钠DiclofenacSodium化学名：2-[（2，6-二苯基）氨基]苯乙酸

芳基乙酸类（邻胺基苯乙酸类）非甾体抗炎药2.代表药物用途：

为强环氧合酶抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。同类型药物：布洛芬

Ibuprofen

芳基丙酸类非甾体抗炎药化学名：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸别名：异丁苯丙酸用途：用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。

萘普生Naproxen

化学名：（+）-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸芳基烷酸类非甾体抗炎药用途：萘普生为非选择性环氧合酶抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。

芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效分析（四）邻胺基苯甲酸类

1.简介此类药物是采用生物电子等排原理设计，以氮原子取代水杨酸分子中氧原子的衍生物。但此类药物较水杨酸类药物并无明显优点，临床用于风湿性和类风湿性关节炎。

甲氯芬那酸氟芬那酸甲芬那酸

结构类似化合物：2.代表药物甲芬那酸MefenamicAcid

化学名：2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸邻胺基苯甲酸类非甾体抗炎药吡罗昔康Piroxicam

化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物

别名：炎痛昔康(五)1，2-苯并噻嗪类代表药物同类型药物：

本类药物又称为喜康（昔康）类药物（Oxicams）性质：吡罗昔康的分子结构中含有烯醇羟基，溶于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。此类药物多显酸性，其pka值在4-6之间。酰胺键上芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。

具有含氮芳杂环昔康类药物的酸水解及共振杂化：昔康类药物的代谢：主要水解用途：

吡罗昔康为非选择性环氧合酶抑制剂，半衰期较长（50～60小时）。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。本章小结：1.掌握结构、化学名、类型及用途的药物：阿司匹林、扑热息痛。2.阿司匹林中可能含有什么杂质？并说明杂质来源。熟悉阿司匹林在中或碱性条件下水解的有关性质。3.非甾体抗炎药的结构类型，各类举出1－2种代表药物。4.见到结构知道