化学第二章中枢神经系统药物

化学第二章中枢神经系统药物1第一页，共一百九十六页，2022年，8月28日第二章中枢神经系统药物

CentralNervousSystemDrugs

作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。2第二页，共一百九十六页，2022年，8月28日内容包括：第一节镇静催眠药sedative-hypnotics第二节抗癫痫药antiepileptics第三节抗精神病药antipsychotics第四节抗抑郁药antidepressants第五节镇痛药analgesics第六节中枢兴奋药centralstimulants3第三页，共一百九十六页，2022年，8月28日熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途了解三唑仑的结构和用途了解异戊巴比妥的合成路线掌握巴比妥类药物的构效关系第一节镇静催眠药sedative-hypnotics4第四页，共一百九十六页，2022年，8月28日第一节镇静催眠药sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？5第五页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量镇静中等剂量催眠大剂量麻醉、抗癫痫过量死亡6第六页，共一百九十六页，2022年，8月28日1、巴比妥类（20世纪初）

2、苯并二氮杂类（20世纪60年代）

3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）基本结构理化性质构效关系分类命名合成通法临床应用基本结构化学命名发展及常用药物构效关系地西泮分类：7第七页，共一百九十六页，2022年，8月28日（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代1904年1912年8第八页，共一百九十六页，2022年，8月28日据说，1864年的一个晚上，德国化学家拜耳（AdolfvonBaeyer,1905年诺贝尔奖化学家得主）闯进一家当地的酒馆，庆贺他刚合成出的一种新化合物，丙二酰脲。很显然，他是跳着炮兵的保护神圣巴巴拉的舞步。受到这次狂欢的启发，拜耳把他的新化合物重新命名为巴比妥酸（barbituricacid），这是由芭芭拉（barbara）和脲(urea)组成的新词。第九页，共一百九十六页，2022年，8月28日拜耳没有发现它的药物用途，于是就把它放在了一边。直到1903年，德国化学家菲舍尔（EmilFischer）和梅林（JosephvonMering）发现了巴比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保护神。1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场，商品名定为Veronal（佛罗拿）。第十页，共一百九十六页，2022年，8月28日1912年，苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公司上市，商品名是鲁米娜（Luminal）。它不仅是一个安眠药，而且有良好的抗惊厥效果，并且没有溴化钾的毒性。玛丽莲梦露的死因也可能与苯巴比妥有关第十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触12第十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.水解速度与温度、pH有关

:10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化pH↑,水解↑13第十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。

14第十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中

15第十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日c.

银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀16第十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日（三）构效关系：

①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2、与脂水分配系数lgP的关系3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。1、与解离常数pKa的关系17第十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日解离度与药效的关系（3个要点）：体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类药物发挥作用应有适当的解离度分子形式透过生物膜离子形式产生作用解离度和解离率18第十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日为什么巴比妥酸无活性？巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.0219第十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%,可进入中枢产生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快

20第二十页，共一百九十六页，2022年，8月28日什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后P=C0/Cw21第二十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日22第二十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日脂水分配系数与药效的关系：应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位23第二十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日代谢难易与药物持续作用时间代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长5位取代基对药效的影响（2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短24第二十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日取代基的结构要求1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用2)

在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短25第二十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日（五）命名：

化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：加氢26第二十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料27第二十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑

缺点：成瘾性、耐受性、安全范围自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症使用受限28第二十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日内容小结1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和

代谢6，同类药物7，构效关系29第二十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日基本概念：

根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。

结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。30第三十页，共一百九十六页，2022年，8月28日二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药基本结构发展及常用药物化学命名构效关系代表药物：地西泮主要内容：31第三十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓32第三十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。

结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物33第三十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam34第三十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日

在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款35第三十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓36第三十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢37第三十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？（3个要点）标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；

2）给出主要功能基的位置。38第三十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-39第三十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日3H-or1H-1,4-Benzodiazepine40第四十页，共一百九十六页，2022年，8月28日标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所

产生的氢-------加氢环系中的不饱和位置----标氢格式不同41第四十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日（四）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电子基团（如-NO2）能增强生理活性，5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2位或4,5位并入杂环，例如：在1,2位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。

42第四十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日（五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解

---水解性酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环43第四十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度可逆性水解44第四十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。45第四十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日2、药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出46第四十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日3、药物作用作用靶点：中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物47第四十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆48第四十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药

常用酒石酸盐49第四十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用靶点：选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合与ω2、ω3受体亚型亲和力很差作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性50第五十页，共一百九十六页，2022年，8月28日内容小结1，基本结构2，发展及常用药物3，化学命名4，构效关系5，典型药物：地西泮51第五十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日第二节抗癫痫药antiepileptics

熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制掌握苯妥英钠的结构、化学名及用途了解卡马西平、普罗加比的结构和用途52第五十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物第二节抗癫痫药大发作、小发作精神运动性发作局限性发作1、环内酰脲类2、苯并二氮杂卓类3、其他类苯妥英钠卡马西平卤加比巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类53第五十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日环内酰脲类54第五十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日一、苯妥英钠sodiumphenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐

55第五十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日二）理化性质

1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触

2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。

苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。56第五十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日三）体内代谢主要被肝微粒体酶代谢主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出具有“饱和代谢动力学”的特点治疗指数低治疗量与中毒剂量非常接近，需监控血药浓度。57第五十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日

治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效。四）作用58第五十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日二、卡马西平carbamazepine一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构

59第五十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日

二）

化学命名5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺

60第六十页，共一百九十六页，2022年，8月28日三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解↓，吸收↓，药效↓。干燥保存。61第六十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药62第六十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日五）作用口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作

63第六十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日相关药物10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine)奥卡西平的耐受性更好64第六十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日六)合成65第六十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日二、卤加比halogabide一)化学命名4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基]氨基]丁酰胺66第六十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日二）结构特点：载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。67第六十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日前药：

前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。

68第六十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日三）作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速

69第六十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日四）生物转化过程70第七十页，共一百九十六页，2022年，8月28日内容小结1，苯妥英钠2，卡马西平3，前药71第七十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日第三节抗精神病药antipsychotics掌握抗精神病药的结构类型和作用机制掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉氯氮平的结构、化学名及用途了解抗精神病药的发展72第七十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识

-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状

-激活精神，改善退缩、淡漠等症状

第三节抗精神病药

antipsychotics抗精神病药73第七十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日具有不同程度的镇静作用

同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性

药物作用特点74第七十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关

本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能

75第七十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能：

黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。

中脑-边缘系统：调控情绪和感情表达活动

中脑-皮层系统：调节认知、思想、感觉、理解和推理能力

结节-漏斗系统：调控垂体激素的分泌和体温调节

延髄化学感受区：调控呕吐反应

中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体功能亢进所致。

76第七十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和II型精神分裂症的标准或同时符合的患者。77第七十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日按化学结构分类：按作用分类：1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻分类典型药物

氯丙嗪、氯氮平78第七十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日（一）氯丙嗪结构及命名理化性质体内代谢优势构象结构修饰及改造79第七十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日一）结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐80第八十页，共一百九十六页，2022年，8月28日

1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质注射剂的抗氧化：用抗氧剂

二）理化性质注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等81第八十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日

2、光化毒反应

如何避免光化毒反应？

82第八十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日

3、鉴别反应：a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色与三氯化铁试液作用显稳定的红色b,苦味酸盐结晶（mp.175~179℃）83第八十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日三）体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等84第八十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化85第八十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等86第八十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日四）优势构象：顺式Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象87第八十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日2位的氯原子的作用

引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用88第八十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日四）结构修饰和改造两方面取代基的改变母环的改变89第八十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静Fluphenazine

CF35090第九十页，共一百九十六页，2022年，8月28日药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313哌泊塞嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH391第九十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周92第九十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药改变脂溶性，延长作用时间供肌注适用于拒服药、以及需长期治疗的患者93第九十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用-CH=CH-,-CH2CH2-，-CH2O-,-CH2S-,-CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。94第九十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登95第九十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日结构特点有双键

存在几何异构体顺式（α）和反式（β）

抗精神病作用顺式比反式强7倍

96第九十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日解释顺式异构体

与多巴胺分子部分重叠

97第九十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症98第九十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨99第九十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日二）氯氮平Clozapine氯扎平100第一百页，共一百九十六页，2022年，8月28日一）结构特点属二苯并氮杂卓类抗精神病药101第一百零一页，共一百九十六页，2022年，8月28日二）作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻，非经典的药物对其它药物治疗无效的病人也可能有效102第一百零二页，共一百九十六页，2022年，8月28日三）作用靶点阻断多巴胺受体的作用，弱对中枢神经系统的多种受体有作用103第一百零三页，共一百九十六页，2022年，8月28日四）治疗毒性（由代谢物引起）在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性使用时需监测白细胞数量104第一百零四页，共一百九十六页，2022年，8月28日五）药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%

在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出105第一百零五页，共一百九十六页，2022年，8月28日六）构效关系

集中2，5，8位的取代得到一系列常用药物

106第一百零六页，共一百九十六页，2022年，8月28日非经典的抗精神病药利培酮奥氮平107第一百零七页，共一百九十六页，2022年，8月28日抗精神病药的研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍

108第一百零八页，共一百九十六页，2022年，8月28日丁酰苯类：

在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物主要有：

自学内容109第一百零九页，共一百九十六页，2022年，8月28日二苯丁基哌啶类：

对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长效抗精神病药。

苯酰胺类：

舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。

110第一百一十页，共一百九十六页，2022年，8月28日内容小结1、重点药物盐酸氯丙嗪（结构、命名、性质、代谢、活性构象）氯氮平（结构、特点、代谢毒性）2、其它抗精神病药物（自学）第一百一十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日熟悉抗抑郁药的结构类型和作用机制掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉氟西汀的结构、化学名及用途了解抗抑郁药的发展

第四节抗抑郁药antidepressants112第一百一十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日抑郁症属精神失常的一种表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状第四节抗抑郁药Antidepressants发病率逐年增高抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的海明威和川端康成

113第一百一十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药114第一百一十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的115第一百一十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

116第一百一十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛117第一百一十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫118第一百一十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日结构与化学名N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride119第一百一十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药

120第一百二十页，共一百九十六页，2022年，8月28日稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解

121第一百二十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明）Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障122第一百二十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日2-羟基化失活去甲丙咪嗪123第一百二十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿

124第一百二十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日氟西汀

Fluoxetine百忧解125第一百二十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日结构与化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine

126第一百二十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢

127第一百二十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪

用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性

128第一百二十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日同类药物结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似尚未见该类药物构效关系的研究

帕罗西汀

Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram129第一百二十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine)，P41130第一百三十页，共一百九十六页，2022年，8月28日第五节镇痛药analgesics掌握镇痛药的结构类型和作用机制掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途掌握哌替啶的结构、化学名及用途了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途了解镇痛药的构效关系和发展131第一百三十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日第五节镇痛药Analgesics132第一百三十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日疼痛剧烈疼痛

使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克

作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状133第一百三十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等锐痛，作用强134第一百三十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日

缺点：麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”

联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物

毒品（吗啡、可卡因、大麻…）135第一百三十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日

珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡136第一百三十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）

阿片受体拮抗剂

来源分类阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类137第一百三十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性138第一百三十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日一、阿片生物碱类盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）

结构特征：1、五个环组成的刚性分子

2、两个羟基

3、一个叔胺

4、5个手性碳（5、6、9、13、14）

5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，

139第一百三十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日性质：1、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡140第一百四十页，共一百九十六页，2022年，8月28日如何防止吗啡注射液的氧化？3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。

141第一百四十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。142第一百四十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日二、半合成镇痛药吗啡结构中官能团的改变：1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑3）氧化：双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑，成瘾性不增加。143第一百四十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日5）N上甲基被取代：144第一百四十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡

1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性↓145第一百四十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日三、全合成镇痛药1）吗啡烃类吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型146第一百四十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日2）苯吗喃类147第一百四十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小喷他佐辛Pentazocine镇痛新148第一百四十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日3）哌啶类阿尼利定安那度尔芬太尼盐酸哌替啶作用↓，成瘾性↓149第一百四十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日4）氨基酮类盐酸美沙酮为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小---脱瘾疗法150第一百五十页，共一百九十六页，2022年，8月28日盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）151第一百五十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride152第一百五十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日发现先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床153第一百五十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏154第一百五十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日合成155第一百五十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日肝脏代谢主要代谢方式---水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄156第一百五十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较吗啡好作用及特点157第一百五十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日四、内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质158第一百五十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日脑啡肽74年发现在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床159第一百五十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日五、阿片受体模型平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方共同的结构特征为：160第一百六十页，共一百九十六页，2022年，8月28日三点结合的假想受体图象平坦的结构平坦的芳环阴离子部位方向合适的空穴，与哌啶环相适应

碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方161第一百六十一页，共一百九十六页，2022年，8月28日强效镇痛药

激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂

内啡肽类的作用解释？162第一百六十二页，共一百九十六页，2022年，8月28日镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点163第一百六十三页，共一百九十六页，2022年，8月28日目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药1.寻找专属性的κ受体激动

P47表2-18164第一百六十四页，共一百九十六页，2022年，8月28日2.提高对受体亚型的选择性发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2

1受体为纯镇痛受体2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药165第一百六十五页，共一百九十六页，2022年，8月28日3.新镇痛靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应166第一百六十六页，共一百九十六页，2022年，8月28日内容小结1，镇痛药的分类2，吗啡的结构改造和修饰3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物4，三点结合学说5，典型药物：吗啡、哌替啶第一百六十七页，共一百九十六页，2022年，8月28日熟悉中枢兴奋药的结构类型和作用机制掌握咖啡因的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉吡拉西坦的结构、化学名及用途了解甲氯芬酯的结构和用途了解中枢兴奋药的发展了解咖啡因的合成路线第六节中枢兴奋药centralstimulants168第一百六十八页，共一百九十六页，2022年，8月28日提高中枢神经系统功能的药物作用部位：大脑、延脑和脊髓有一定程度的选择性剂量，作用强度，作用范围，选择性第六节中枢兴奋药

CentralStimulants169第一百六十九页，共一百九十六页，2022年，8月28日使用时应注意用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥过度抑制,危及生命

必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量170第一百七十页，共一百九十六页，2022年，8月28日分类：依作用部位分类1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药)