儿童原发性肾病综合征诊疗方案

儿童原发性肾病综合征诊疗方案【概述】肾病综合征是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，大量血浆蛋白自尿中丢失而导致一系列病理生理改变的一种临床综合征，以大量蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症和水肿为其主要临床特点。按其病因可分为原发性、继发性和先天性三种类型。原发性者较为多见；继发性者占10%左右，多见于过敏性紫瘢、系统性红斑狼疮和乙型肝炎病毒相关性肾炎等疾病。先天性肾病是指生后3个月内出现的肾病或大量蛋白尿，主要见于因遗传因素导致者基。本章涉及原发性肾病综合征。原发性肾病综合征根据有无血尿，高血压，氮质血症和补体下降在临床上又分为单纯型肾病和肾炎性两型（具体见诊断标准）。【临床表现】本病可发生于各年龄组，一般以学龄前为发病高峰，单纯型较肾炎型发病偏早。男：女为2〜4：1。水肿常为主诉，轻者仅为晨起眼睑水肿，重者出现全身可凹性水肿，阴囊水肿，并伴有体腔积液即胸水、腹水、心包积液。由于长期蛋白丢失，患儿可有蛋白质营养不良，出现疲惫、厌食、苍白和精神萎靡等症状。长期应用激素者还有生长落后。肾炎型患者可有肉眼血尿、高血压。虽然肾病综合征本身表现主要为程度不同浮肿，但其常出现以下合并症，需了解合并症各种表现，利于临床早期识别和处理。（一）感染：是本征最常见的合并症，也是本症死亡的主要原因，而且是病情反复和/或加重的先导或诱因，并影响皮质激素的疗效。常见的感染可发生在呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤以及腹膜。病原微生物有细菌（包括结核）、真菌、病毒、支原体和卡氏肺孢子虫等。腹膜炎常见于有腹水的患儿，致病菌以荚膜菌（如肺炎链球菌）和大肠杆菌为多见，临床表现为发热、腹痛和腹胀，腹肌紧张和反跳痛可不显著。皮质激素和免疫抑制剂的使用可能使感染的临床表现不典型，如无明显发热，而且感染引起的血白细胞升高也容易与激素引起者相混淆，因此应提高对感染的警惕，定期主动排查。（二）高凝状态、血栓形成：原因包括肝脏合成凝血因子增加；尿中丢失抗凝血酶m；高脂血症血液粘稠、血流缓慢、血小板聚集增加；感染或血管壁损伤激活内源性凝血系统；利尿剂的应用、血容量减少、血液浓缩；激素应用促进高凝等。肾病并发的血栓常见于肾静脉、股静脉、肱静脉和肺栓塞。外周静脉血栓常造成局部引流不畅,双侧肢体水肿程度不等,栓塞侧肢体活动受限等症状和体征,容易发现和诊断。肾静脉血栓可以表现非常隐匿，没有明显的临床症状，仅为急性肾静脉主干的血栓形成者产生明显临床症状，如腰痛、血尿、b超发现一侧肾脏肿大，以及其他原因不能解释的急性肾功能衰竭。胸闷、气短、咯血，提示肺栓塞。近年也有报道肾病并发门静脉、肠系膜静脉、以及心脏等少见部位的血栓，易引起漏诊和误诊。（三）电解质紊乱：①低钙血症和骨质疏松：由于血白蛋白下降可致总钙水平下降，游离钙多可维持正常，但持续肾病状态时维生素d代谢改变，游离钙也减少。骨质疏松是由于VitD水平减低，肠钙吸收不良、骨骼对甲状旁腺激素调节作用的敏感性降低、甲状旁腺功能亢进等，加上激素的应用所致。②低钾血症：利尿剂应用或激素利尿、纳差、吐泻而忽略补钾所致。（四）肾上腺皮质功能不全及低血容量休克：低血容量休克是肾病综合征伴发的急性危重症之一。患儿出现意识淡漠，四肢末端凉，心音低钝，尿少，腹痛，皮肤见大理石状花纹，脉搏细弱，血压低等，治疗不及时易危及生命。出现低血容量休克的原因有：①肾上腺皮质功能不全为内在因素。长期应用大剂量外源性激素，患儿自身肾上腺皮质功能受抑制，当突然停用或在应激状态下，易出现休克。②低蛋白血症是发病基础。血浆胶体渗透压降低致使血管内液体渗至组织液中，导致血容量明显不足；③入量不足及不适当的使用利尿剂和长期免盐饮食可成为诱因。掌握低血容量休克的早期诊断指标，对其治疗非常有意义。在休克早期临床诊断中的重要指标除了重视血压的检测外，还有心率的检测。安静时心率>120次/分，且无其他原因可解释时，常提示早期血容量不足，应予重视和追踪。血色素Hb>15g/L,红细胞压积HCT>0.45时，提示有低血容量出现；HCT>0.50时可寻及休克体征。目前认为心率的增快和Hb，HCT的升高，可作为判断早期血容量休克较可靠的客观检测指标。发生低血容量休克时必须迅速扩容，同时可静滴氢化可的松，有条件时补充血浆或其代用品以维持有效血容量。(五)急性肾功能衰竭：原因主要有以下几类：①血容量不足或低血容量休克时肾血灌注不足，可致肾前性氮质血症，如其持续存在可导致急性肾功能衰竭；②严重的肾小球病变，如新月体性肾小球肾炎，重症急性肾小球肾炎等；③药物引起的肾小管，肾间质病变；④急性肾静脉主干的血栓形成；⑤病因不明的特发性AFR是指由于肾间质显著水肿，肾小管为蛋白管型阻塞致近端小管和肾小囊内静水压增高，导致肾小球有效滤过下降；或由于肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，有效滤过面积减少而致者。对于肾病患者应注意观察有效循环血容量情况，如出现血色素增高，体位性低血压，血尿素氮升高重于血肌酊升高，常提示病人血容量不足。在应用晶体或胶体溶液纠正血容量之前不宜使用口服或静脉利尿剂,注意避免使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB),否则会加重肾脏缺血，甚至诱发急性肾功能衰竭。【诊断与鉴别诊断】诊断标准为①大量蛋白尿，即尿蛋白定性3+〜4+,定量三50mg/(kg•d)或三40mg/(h-m2)或随机或晨尿尿蛋白/肌酊(mg/mg)>2.0。②低蛋白血症，血浆白蛋白<25g/L。③高胆固醇血症，血胆固醇>5.④水肿(可轻可重)。以上四项中以前两项为诊断必须具备的条件。单纯型肾病：只具有上述表现者。肾炎型肾病：除具备四大特征外，还须具以下四项中的一项或多项，即：①2周内分别3次以上离心尿检查RBC^IO个/HP,并证实为肾小球源性血尿者。②反复或持续高血压(学龄儿童三130/90mmHg,学龄前儿童三120/80mmhg),并除外其他因素所致。③氮质血症，BUN>10.7mmol/l(30mg/dl),并除外由于血容量不足所致。④血总补体或C3反复降低。原发性肾病综合征应与继发性肾病综合征，急性肾炎蛋白尿突出者及表现为肾病的IgA肾病者进行鉴别。【治疗】(一)一般治疗休息和饮食：高度水肿，并发感染或其它严重合并症者应卧床休息，限制水，钠盐摄入，对已无水肿者尽量保持接近正常生活制度及饮食。每日蛋白摄入量1.5〜2g/kg,以优质蛋白为宜。注意补充钙及维生素D。治疗期间停止疫苗注射。(二)利尿治疗一般水肿可口服双氢克尿睡1〜2mg/(kg・d),并加用安体舒通。严重水肿可用速尿1〜2mg/(kg•d)静注，对顽固性水肿，一般利尿剂无效者，可应用利尿合剂[低分子右旋糖酊5〜10ml/kg,内加多巴胺2〜3ug/(kg・min),酚妥拉明2ug/(kg-min)持续静点1小时，于静点完毕后静推速尿1-1.5mg/kg],重度水肿可连用5〜10日。对于血白蛋白＜15g/L,通常利尿措施无效，重度水肿，或伴发低血容量者可应用白蛋白0.5-1.Og/kg于2〜3小时内输注，继之给予速尿1〜2mg/kg利尿。输注过程中应注意监测血压。(三)肾上腺皮质激素治疗.初发肾病的治疗：常用泼尼松中长程疗法，疗程9〜12个月。诱导缓解阶段：足量泼尼松60mg/(m2-d)或2mg/(kg•d)(按身高的标准体重计算)先分次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程6周。巩固维持阶段：隔日晨顿服L5mg/(kg-d)或40mg/(m2-d),共6周，然后逐渐减量。根据激素治疗效果原发性肾病综合征分为以下三型：激素敏感型：以强的松足量2mg/(kg-d)或60mg/(m2•d)治疗W4周尿蛋白阴转者。激素耐药型：以强的松足量治疗〉4周尿蛋白仍阳性者，但需排除干扰激素疗效的因素，如合并感染，严重高凝状态，血栓形成，其他合并药物的影响如利福平，苯妥英钠等。激素依赖型：对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。肾病复发和频复发：复发:连续3次,晨尿蛋白由阴性转为3+或4+,或24h尿蛋白定量三50mg/kg或尿蛋白定量三40mg/(h•m2),或尿蛋白/肌酊(mg/mg)三2.0。频复发：指肾病病程中半年内复发三2次，或一年内反复三3次。难治性肾病，包括频复发，激素依赖性肾病及激素耐药性肾病。.非频复发肾病的治疗：(1)积极寻找复发诱因，如感染、高凝、未规律服药等，部分患儿在去除诱因后可自发缓解。(2)若尿蛋白持续不改善，将泼尼松恢复到复发前的剂量或将复发时隔日口服激素治疗改为同剂量每日口服，服用2-4周，如转阴移行减量，如不转阴则重新诱导缓解。移行减量法：维持两天量的2/3量隔日晨起顿服，另将两天量的1/3量，于次日晨顿服并逐渐于2-4周周内减完。隔日最大量一般不大于80mgo重新诱导缓解：泼尼松60mg/(m2・d)或2mg/(kg•d)(按身高的标准体重计算，最大剂量80mg/d)分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3天后改为40mg/(02・€0或1.5!^/施・€1)隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量。(四)免疫抑制剂的治疗适用于难治性肾病以及出现激素副作用的患者。常用免疫抑制剂的使用方法：.环磷酰胺(CTX)：大剂量CTX冲击疗法有两种方法①CTX8〜12mg/(kg・d),加入NS100ml内静滴1〜2小时，连续2d,1次/2周。②CTX500-750mg/m2.次，加入NS100ml内静滴1〜2小时，每月1次，以上两种疗法达到累积量不超过200mg/kg停药，用药期间需水化治疗。副作用：白细胞减少、肝功能异常、出血性膀胱炎及对性腺功能的影响。.环胞素A：诱导缓解阶段：初始剂量为5mg/(kg•d),或100〜150mg/(m2・d),每12小时1次，于服药后一2周末查血药浓度，调整剂量使血药谷浓度维持在80〜120ng/ml,建议诱导期3〜6个月。连续使用环胞素A3个月蛋白尿减少不足50%,即认为环胞素A耐药,应停止环胞素A该用其他治疗，有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持。巩固维持阶段：环胞素A应缓慢减量，每月减少0.5mg/kg,减至lmg/(kg・d)时维持，总疗程1〜2年。副作用：肾小管损害、高钾、多毛、高血压。.骁悉(吗替麦考酚酯胶囊MMF):20〜30mg/(kg咱)或800〜1200mg/m2,分两次口服(最大剂量lgBid),建议诱导期4〜6个月，而后逐渐减量维持，每3〜6个月减少10mg/(kg・d),总疗程1〜2年。连续使用MMF4个月无效者可认为MMF耐药。副作用：胃肠反应和感染、贫血、白细胞减少、肝功能异常。(五)难治性肾病的治疗.频繁反复及激素依赖肾病的治疗：(1)拖尾疗法：激素诱导缓解后，泼尼松每4周减量0.25mg/kg,给予能维持缓解的最小有效激素量(0.5〜0.25mg/kg)隔日口服，连用9〜18个月。(2)在感染时增加激素维持量：将复发时隔日口服激素治疗改为同剂量每日口服。(3)改善肾上腺皮质功能：氢化可的松7.5-15mg/d口服或ACTH[0.4U/(kg-d),总量不超过25U]静滴3〜5天，然后激素减量，再用1次ACTH预防复发。(4)更换激素种类：去氟克特与相同剂量的强的松比较，能维持66%的SDNS患儿缓解。(5)免疫抑制剂治疗：可应用上述免疫抑制药物。(6)免疫调节剂治疗：左旋咪门坐2.5mg/kg,隔日服用12〜24个月，可降低FRNS及SDNS复发率。.激素抵抗肾病的治疗：临床同为激素抵抗者，但病理表现可以各不相同，对各种免疫抑制剂的治疗反应也不同，在预后和自然病程上有很大差别。因此一旦明确为激素抵抗者，建议尽早进行肾活检。可给予甲龙冲击并联合免疫抑制剂治疗。甲龙冲击方法：甲龙用量15〜30mg/(kg•次)(总量＜lg),置于5%〜10%GS100ml静滴，1〜2h内滴入，连用3d为1个疗程；冲击后48h,继以强的松1〜2mg/(kg・d)隔日顿服维持，间隔1〜2周再使用第2个疗程。一般应用2〜3个疗程，建议如果1个疗程有效后不必再使用。甲龙冲击治疗