中药透皮给药制剂制备技术

第十六章中药透皮给药制剂制备技术第一节概述外用膏剂：采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体近似固体的一类剂型。透皮吸收制剂(TDDS):又称透皮给药系统或透皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并到达有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。分类：按基质及形态分为：软膏剂(ointments)乳膏、油膏、糊剂、眼膏剂、涂膜剂硬膏剂(plasters)铅硬膏橡胶硬膏巴布剂透皮贴剂TDS〔TTS〕transdermaltherapeuticsystems优点不经过肝的首过效应和胃肠道的破坏血药浓度时间图象合理化提供可预定的和较长的作用时间防止了多剂量给药,增加顺应性释放药物的可撤性,允许随时移去药源降低病人个体之间和个体内的差异可以自己用药局限性有三个方面的限制:皮肤的屏障作用,刺激性,临床需要,剂量的局限性,不超过5mg为宜另一方面的限制:赋形剂和用于增加透皮吸收的增渗剂的皮肤刺激作用或接触性皮炎第二节人的皮肤与药物吸收皮肤是一个组成复杂,多功能的器官.它与环境相互作用并适应环境.它是一个化学屏障,物理屏障,是温度调节的部位和末端的感觉器官,主要功能是对环境刺激的反响和适应.它的结构如下图:一、药物的透皮吸收过程与途径药物的透皮吸收过程：包括释放、穿透及吸收进入血液循环药物透皮吸收的途径表皮途径：药物透过完整表皮进入真皮和皮下脂肪组织皮肤附属器途径二、影响皮肤吸收的各种因素1、影响皮肤吸收的病理因素〔1〕皮肤损伤:破坏了皮肤结构，不同程度地损伤了角质层的屏障作用，致使吸收的途径敞开，对药物的吸收增加。〔2〕炎症:皮肤发生炎症时血流加快，使表皮与深层组织间的药物浓度差距加大，促使药物更易透入〔3〕皮肤水合程度:当含水量增加时，角质层膜孔直径增大，组织紧密性降低，形成孔隙，使药物的渗透吸收增加。2、影响皮肤吸收的物理因素〔1〕湿度：〔2〕皮肤渗透促进剂〔透皮促进剂〕：透皮促进剂作用于皮肤上时，可改变皮肤渗透率，提高药物的溶解和扩散程度，导致药物的通透性增加。在外用药剂中参加前者可明显增加药物的释放、渗透和吸收。3、影响皮肤吸收的药剂因素〔1〕药物浓度:一般规律为药物浓度越高，经过皮肤吸收愈多〔2〕药物剂型：另外水溶性药物那么在o/w型乳剂中易透皮吸收；而油溶性药物那么在w/o型乳剂中易于经过皮肤吸收。〔3〕药物性质：一般脂溶性药物较水溶性药物易于穿透皮肤，另外，药物的颗粒大小也影响吸收，颗粒越小透过皮肤间隙的可能性越大第三节软膏剂概述〔ointmemnts〕软膏基质：油脂性、水溶性、乳剂型软膏中药物的透皮吸收软膏剂的制备：研和法、熔和法、乳化法眼膏剂质量评定与包装一、概述定义：药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的膏状外用制剂。分类：按分散系统可分：溶液型、混悬型和乳剂型按基质的性质和特殊用途分：油膏剂：油脂性基质制备乳膏剂：乳剂型基质制成糊剂：含大量的固体粉末〔一般25%以上〕凝胶剂：眼膏剂：特点：局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗；全身作用：药物经透皮吸收

TTS(TransdermalTherapeuticSystem)质量要求均匀、细腻，粘稠性适当，易于涂布，性质稳定：无酸败、异臭等变质现象，无刺激性及其他不良反响，用于溃疡创面的应无菌，开展沿革汉代张仲景的?金贵要略?记载有制法和作用；传统上使用豚脂、羊脂、麻油、淀粉、甘油、凡士林等；19世纪后采用乳剂基质、水溶性基质。二、软膏基质基质是软膏的赋型剂，药物的载体，制备优良软膏的关键，分类：油脂性水溶性乳剂型〔W/O，O/W〕基质要求：润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；性质稳定，与主药不发生配伍变化；具有吸水性，能吸收伤口分泌物；不阻碍皮肤的正常功能，具有良好释药性；易洗除，不污染衣物。1.共同特点：促进皮肤水合作用，软化、保护表皮〔较其它基质强〕；润滑、无刺激性、稳定性较好，可与多种药物配伍；释药性差，油腻性大，不易与水性液体混合，不易洗除；主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂；不适用于有渗出液的皮损一般不单独用于制备软膏剂，为克服疏水性常参加外表活性剂或制成乳剂型基质来应用。(一)油脂性基质2、分类：烃类，类脂类，动、植物油脂等。油脂性基质1、烃类凡士林〔vaselin〕

石蜡〔paraffin〕

二甲硅油〔俗称硅油dimethicone〕

液体烃与固体烃的半固体混合物，分为黄、白两种，性质稳定、无刺激性，仅能吸收本身重量5%的水分〔加羊毛脂、外表活性剂提高吸水性〕分固体和液体石蜡两种，主要用于调节软膏的稠度润滑作用好，对皮肤无刺激，对眼有刺激。2、类脂：有乳化作用，可吸收较多量的水

羊毛脂〔woolfat〕蜂蜡〔beeswax〕与鲸蜡〔spermaceti〕淡黄色粘稠半固体，有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍左右的水，而形成W/O型乳剂。常于凡士林合用具有一定的外表活性作用不易酸败，常取代乳剂基质中局部脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。3、油脂类〔动物、植物〕

动物油、植物油

氢化植物油透皮性能好，易分解、氧化和酸败。植物油催化加氢制得，稳定性好，不易酸败。4、二甲硅油〔聚二甲基硅氧烷〕润滑性、涂展性、疏水性好，无刺激性；常用于乳剂型基质起润滑作用；常与其它油脂性成分合用制成防护性软膏。〔二〕水溶性基质由天然或合成的水溶性高分子物质所组成1.共同特点：无油腻性，易涂展、易洗除，释药较快；能与水溶液混合并吸收组织渗出液，较易霉变，常需参加防腐剂，易失水变硬，常需参加保湿剂。多用于湿润、糜烂创面；常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。甘油明胶〔glycerogelatinum〕纤维素衍生物MC,CMC-Na等软膏通用处方：明胶30g(10%--30%),甘油25g(10%--30%)，药物10g水35g高分子聚合物，常用平均分子量300-6000，由液体过渡到蜡状固体。常以不同分子量配合使用。对皮肤保护、润湿作用较差。聚乙二醇类〔PEG〕卡波姆〔carbomer〕白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有严重刺激。常以其不同分子量配合而成：分子量300-6000,<700是液体>2000是固体。性质：易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，耐高温、不易霉败。吸湿性强，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水枯燥感，不宜用于遇水不稳定的药物的软膏，对季胺盐类，山梨糖醇及羟苯酯类等有配伍变化。〔三〕乳剂型基质1、定义：含固体的油相加热液化后与水相借乳化剂的作用在一定温度下混合乳化，在室温下形成为半固体的基质。2、特点：A：稠度适中，易涂布，B：需加防腐剂〔O/W〕、保湿剂〔甘油、丙二醇、〕，C：对油、水都有一定的亲和力，药物的释放、透皮吸收较快，不影响皮肤的正常功能。D：适用于多数药物，不适用于遇水不稳定的药物E：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤骚痒症，不适用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。3、类型：O/W〔雪花膏〕，W/O〔冷霜〕常用的油相：多为半固体、固体物质，硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级醇(十八醇)、凡士林、液状石蜡、植物油常用的水相：多为纯化水、药物的水溶液及一些亲水性的物质常用的乳化剂：O/W型乳化剂：一价皂、脂肪烷基硫酸钠类、聚山梨酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类W/O型乳化剂：多价皂、十六醇及十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦三、软膏剂的附加剂1.外表活性剂非离子型、阴离子型2.促透剂二甲基亚砜〔DMSO〕、氮酮3.抗氧剂没食子酸烷酯、维生素E、抗坏血酸、亚硫酸盐等4.防腐剂三氯叔丁醇、苯甲酸、醋酸苯汞、对羟基苯甲酸酯类等四、软膏剂的生产工艺及设备各种基质消毒过滤管子消毒抽样检查药物说明书封签纸箱油性药膏生产工艺油性基质消毒油箱管子消毒抽样检查药物说明书封签纸箱乳剂药膏生产工艺乳化剂纯化水〔一〕基质的净化与灭菌主要针对凡士林、液状石蜡等油脂性基质，假设质地纯洁可直接取用，假设混有异物或在大生产时应先加热熔化后，用数层细布〔绒布或绸布〕或120目铜丝筛网乘热滤过除去杂质，如须经灭菌的基质，可再分别加热至150℃灭菌1小时以上，并除去水分。〔二〕制备方法研和法、融和法、乳化法。根据基质选择方法油脂性基质--研和法、融和法水溶性基质--研和法、融和法乳剂型基质--研和法、乳化法1、研和法基质为半固体状态。常温下将药物与基质等量递加研合均匀。小量：软膏板，乳钵。大量：电动研钵。2、融和法〔普遍使用〕基质加热熔化参加研细药粉混匀搅拌至冷凝。适用于熔点不同的油脂性基质、水溶性基质大量制备。基质的参加顺序：熔点高的先加，熔点低的后加，液体成分最后加操作注意①冷凝速度不可过快②冷凝为膏状后应停止搅拌③挥发性成分应等冷至近室温时参加；④大量生产含不溶性药物粉末的软膏剂时，经搅拌、混合后假设不够均匀细腻，需要通过研磨机进一步研匀，使无颗粒感。3、乳化法〔乳剂型基质〕油相水相〔加热至80℃〕↓↓〔加热至80℃〕混合↓搅拌至冷凝药物参加方法：可溶于水中的药物参加水相中；可溶于油中的药物参加油相中；两者都不溶的，研细后参加成型基质中。

加热熔化至80℃，

过滤，保持油相温度

油脂性和油溶性组分〔油相〕水溶性组分溶于水〔水相〕加热至与油相相同温度〔或略高〕膏状物混合、搅拌，至乳化完成并冷凝水、油两相的混合方法：分散相加到连续相中适于含小体积分散相的乳剂系统连续相加到分散相中适于多数乳剂系统。此法制得的乳剂，其内相分散得更加细小两相同时参加不分先后，适于连续的或大批量生产〔三〕药物参加的方法不溶性药物：先制成细粉〔过六号筛，150μm以下〕，眼膏过九号筛〔75μm以下〕，加少量基质或液体组分如液状石蜡等研成糊状，再与其余基质混匀可溶于基质的药物：宜溶解在基质的组分中制成溶液型软膏处方含量较小药物：用少量适宜溶剂溶解再加至基质中混匀半固体粘稠性药物：不易与凡土林混匀的，可先加等量蓖麻油或羊毛脂混匀，再参加基质中共熔性成分：先共熔再与基质混匀中药浸出物：假设为液体〔如煎剂、流浸膏〕，先浓缩至膏状再参加基质中。固体浸膏加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。三滚筒软膏研磨机〔四〕常用设备胶体磨五、中药软膏剂药材先行处理〔流浸膏〕，制备方法与一般软膏剂根本相同。六、质量评定与包装质量评定物理外观：熔程稠度，主药含量，刺激性、酸碱度，稳定性，药物释放、穿透及吸收的测定〔体外、体内〕。根据?中国药典?规定，软膏剂应进行以下各项检查：粒度不得检出大于180μm的粒子。鼻用混悬型软膏剂50μm的粒子≤2个，不得检出＞90μm粒子装量应符合规定。微生物限度应符合规定。无菌用于大面积烧伤及严重损伤皮肤的软膏剂。〔一〕药物含量测定主药有效成清楚确的软膏应建立含量测定项。尚不明确的，应严格控制工艺过程，以专属鉴别试验控制质量。〔二〕基质质量检查1.粘度与稠度具有牛顿流体流动性质的液体可测定其粘度；非牛顿流体可用插度计测定其稠度。2.水值：指在规定温度下100g基质能容纳的最大水量〔g〕。〔三〕酸碱度检查方法取样品加适量溶剂振摇，所得溶液遇酚酞或甲基橙不得变色。乳剂基质要求W／O型乳剂基质pH≤8.5O／W型乳剂基质pH≤8.3〔四〕稳定性耐热耐寒试验分别置于恒温箱〔39±1℃〕、室温〔25±1℃〕及冰箱〔5±1℃〕离心试验2500rpm，30min，不分层。〔五〕刺激性皮肤测定法家兔贴敷试验手臂或大腿内侧粘膜测定法家兔眼粘膜〔六〕药物释放、穿透与吸收1．体外实验法凝胶扩散法薄膜扩散法垂直型扩散池模型如Franz扩散池封闭型扩散池模型如Valia-Chien扩散池2．体内试验法体液与组织器官中药物含量的分析生理反响法组织检查法3．放射性示踪原子法七、眼膏剂药物与适宜基质均匀混合制成的供眼用的膏状制剂。性状、常用基质、制备方法等根本与软膏剂一致。但必须在净化条件下进行。基质与药物必须：纯洁，无菌，必要时可加抑菌剂。细腻〔过九号筛，180-200目〕。眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质

眼膏剂的制备

必须采用无菌操作法。当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性。常用基质由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡组成，根据季节与气温不同，可调整液体石蜡的用量，以调节软硬度。眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理。

眼膏剂的质量检查金属性异物粒度重量差异装量微生物限度包装：软膏管〔锡管、铝管或塑料管〕密封性好，使用方便，不易污染贮存：遮光、密闭容器，阴凉枯燥处，温度不宜过高或过低，<30℃。八、软膏剂的包装与贮藏第四节凝胶剂一、概述含义系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂，主要供外用。分类按基质分为水性凝胶与油性凝胶；按作用特点可分为全身用凝胶剂和局部用凝胶剂按作用部位可分皮肤用凝胶剂、口腔用凝胶剂、眼用凝胶剂、鼻用凝胶剂、阴道用凝胶剂、直肠用凝胶剂等。二、凝胶基质水性凝胶基质应用较多特点：易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不阻碍皮肤正常功能。有利于药物特别是水溶性药物释放。润滑作用较差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂，且量较其他基质大。常用品种卡波姆、纤维素衍生物、海藻酸钠油性凝胶基质三、水性凝胶剂的制备与处方举例水溶性药物先将药物溶于局部水或甘油中，必要时可加热，其余处方成分按基质配制方法制成水凝胶基质，再与药物溶液混匀加水至足量搅匀即得。水不溶性药物先将药物用少量水或甘油研细、分散，再与混于基质中搅匀即得。四、质量检查根据?中国药典?2021年版，凝胶剂的质量检查包括粒度检查、最低装量检查、微生物限度检查、无菌检查。另外从外观上要求，局部用凝胶剂应均匀、细腻、无块粒，在常温下保持胶状，不干涸或液化。第四节 黑膏药黑膏药系指药材、食用植物油与红丹炼制成膏料，摊涂于裱背材料上，供贴敷于皮肤的外用剂型。红丹：又称章丹、铅丹、黄丹、东丹、陶丹，主要成分为Pb3O4，含量在95%以上。特点保护、封闭和治疗作用〔外、内治〕膏层较厚，作用持久使用前必须预热一.基质的原料与处理植物油以麻油为好红丹应为枯燥细粉，过五号筛，防聚成颗粒药料的处理二.黑膏药的制法1.提取药料2.炼油〔关键〕要求：炼至“滴水成珠〞。注意：防“老〞、防“嫩〞、防着火。3.下丹成膏:要求：膏不粘手，又稠度适当。防太嫩、过老。4.去“火毒〞5.摊涂药膏刺激性的低分子分解产物如醛、酮、脂肪酸等三.黑膏药的质量要求1.外观乌黑发亮，油润细腻老嫩适宜，摊涂均匀，无红斑，无飞边缺口。2.贴于皮肤上要有适宜的粘性及不移动位置，对皮肤无刺激性。3.同种膏药的摊涂量要一致，重量差异不超过５％。4.在常温下，二年内不变质，不失去粘性。第五节橡胶膏剂橡胶膏剂：指药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。特点：〔1〕橡胶膏剂粘着力强，不预热可直接贴于皮肤。〔2〕不污染衣物，携带使用方便。〔3〕但膏层较薄，药效维持时间较短。一．橡胶膏剂的组成裱背材料膏料层膏面覆盖物二．橡胶膏剂的基质1．橡胶主要基质，具有弹性，低传热性，不透气不透水。2．增黏剂多为树脂类，常用松香。代用品：甘油松香酯、氢化松香、β－蒎烯材料等3．软化剂使生胶软化，增加可塑性，增加胶浆的柔软性和成品的耐寒性，改善胶浆的粘性。4．填充剂常用氧化锌、锌钡白〔立德粉〕三、橡胶膏剂的制法溶剂法制备过程提取药料制备胶浆〔1〕压胶〔2〕浸胶〔3〕打膏涂布膏料加收溶剂切割加衬四、橡胶膏剂质量检查外观含膏量检查：按100㎝2的含量计算粘着强度试验：应为8－15㎏以上耐热性试验〔120℃，30min〕耐寒性试验〔冰箱中，72h〕巴布膏剂(cataplasmata)指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于裱背材料上制得的外用剂型。特点：载药量大，尤其适于中药浸膏；与皮肤生物相容性好，透气、耐汗，无致敏、无刺激；药物释放性能好；使用方便，不污染衣物，反复帖敷仍能保持原有黏性。第六节巴布膏剂一、巴布膏剂的组成裱背层防黏层膏体黏合剂保湿剂填充剂渗透促进剂二、巴布膏剂的制备基质药物搅匀膏料裱背材料涂布压合防黏层巴布膏剂分割包装一般工艺流程

透皮吸收制剂的类型

常用的透皮吸收促进剂

透皮吸收制剂的制备

第七节透皮吸收制剂

一透皮吸收制剂的类型分类膜控释型骨架扩散型复合膜型充填封闭型聚合物骨架型胶粘剂骨架型药物贮库黏附层背衬层防黏层控释膜膜控释型TTS组成示意图

膜控释型制剂的组成背衬层药物贮库控释膜黏附层防黏层二、透皮吸收制剂的组成骨架扩散型

药物由骨架中释放，释药行为与骨架型缓释、控释片剂相似粘胶分散型药物经控释粘胶层进行扩散，为维持恒定的药物释放速度，可通过制备适宜浓度梯度的多层药库层，以补偿因控释层厚度的变化而引起释药速度的降低。微贮库型

微贮库型TDDS兼具膜控制型和骨架型的特点。药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均匀分散在疏水性聚合物中形成微小的球状储库

是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。

透皮吸收促进剂应具备的条件

常用的透皮吸收促进剂二常用的透皮吸收促进剂迄今已发现的透皮促进剂按化学性质可分为非极性、极性、外表活性三大类。对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反响应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反响性无色、无臭〔一〕透皮吸收促进剂应具备的条件表面活性剂有机溶剂类月桂氮酮及其同系物有机酸、脂肪醇角质保湿与软化剂萜烯类艹卓〔二〕常用的透皮吸收促进剂〔一〕透皮吸收制剂的制备工艺流程药物贮库背衬膜压敏胶涂布贮库层贮库层干燥胶黏层药物涂布胶黏层胶黏层干燥控释膜叠合切割成品保护膜复合膜型透皮给药系统的制备工艺流程压敏胶三透皮吸收制剂的制备混合药物混悬液成品药物混悬介质定量注射泵成型机械包装机械保护膜背衬膜控释膜压敏胶封闭型透皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶背衬膜成品保护膜凝胶包装机械亲水胶、水、丙二醇等（加热）浇铸冷却圆片切割聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶液背衬膜成品保护膜叠合压敏胶液切割脱气涂膜干燥包装胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程经皮吸收制剂常用的赋形剂包括：高分子材料、压敏胶、经皮吸收促进剂、背衬材料保护膜

四、透皮给药系统的赋形剂高分子材料在经皮吸收制剂中，高分子材料主要是用作控释膜和骨架的聚合物。1、乙烯-醋酸乙烯聚合物

2、聚氯乙烯

3、聚丙烯

聚乙烯

聚对苯二甲酸乙二酯压敏胶：是一类受轻微压力就能够与皮肤紧密贴合、容易剥离的粘胶材料。