配制、过滤岗位操作规程

标题：配制、过滤岗位标准操作规程DocumentNo.文件号: 001RevisionNo.修订号: DEffectiveDate生效日期:QA：PagePAGE CopyNumber: 标题：配制、过滤岗位标准操作规程DocumentNo.文件号: PO-3113001RevisionNo.修订号: DEffectiveDate生效日期:QA：PagePAGE AdministrationDocument&ManagementCoverPage管理文件及管理封面分发部门：2301车间History/RevisionSummary（历史/修改摘要）SOPandRevisionNumber:SOP及修订号ChangeControlReference#:变更控制参考号#：ImplementDate执行日期ChangeSummary:变更摘要Approvals批准Initiatedby/Date:起草人/日期DepartmentApproval/Date：批准部门/日期QAApproval/Date:QA批准/日期

PURPOSE目的阐述药液配制、过滤的工作内容及操作要求，确保产品质量，将影响药品质量的不利因素降至最低。SCOPE范围适用于2301车间药液配制、过滤工作的全过程。BACKGROUND/DEFINITIONS基础/定义GMP要求所设计的生产和控制必须有书面程序以确保药品的均一性、含量或效价、质量及纯度。Definitions:定义：原液：制造最终配制物或半成品的均一物质。半成品：由一批原液稀释、配制成的均一的中间制品。RESPONSIBILITIES责任人配制岗位人员：负责生产的实施：原辅料及内包材的接收与核对，内包材的传递；产品的配制、过滤工作；厂房、设备及工具的清洁、卫生。负责配制岗位设备的操作及日常维护保养。负责本岗位洁净室温湿度和压差的日常监控。中控人员（QA人员）：负责配制工序的生产检查：原辅料与内包材的复核；配制过程的监督；半成品质量的审核及放行；批清场检查。PREREQUISITES必读文件EMU-014F5 PressureRecordofCleanRoom(Area) 洁净室（区）压差记录EMU-014F6 TemperatureandRHRecordofCleanRoom 洁净室温湿度记录EP-3113001F1 LogbookofFormulationSystem 配液系统运行日志EP-3113013SOPforSW-CJ-2FDMicrobenchSW-CJ-2FD型净化工作台标准操作规程PR-316F1 LogbookFormofA、BandCCleanareas A级、B级和C级洁净区日志PO-3113001F1Productionmaterialstagingrecord生产物料暂存记录EHSINFORMATION安全健康环境信息使用电源开关前，应检查接头处是否有水迹，必须擦干后方可使用。使用热的注射用水时，应小心烫伤。当配制罐使用碱液清洗时，应防止碱液溅至人员身上。若溅到，应立即用水冲洗。配制过程中，若手套破裂，应及时更换。使用化学试剂时，应轻拿轻放，防止摔碎或溅出。移动盛放药液的容器时，应小心轻拿轻放，以防药液泼洒。易燃易爆的化学试剂应放在远离火源、电源的位置，且通风良好。液体试剂和固体试剂应分开存放。每天注射用水/纯化水在第一次使用前，当硅胶管安装好后，应打开阀门，使水流充满硅胶管，排放不少于1min。配制区域每日清洁消毒结束，需更换手套，再进行生产操作Procedure规程进出洁净区：配制工作区域为C级（万级）洁净区，进入配制工作区域须按照SOP：PR-315《进入洁净区的人员更衣程序》进行更衣。进入洁净区后，开始生产准备时，应填写台帐PR-316F1。温湿度和压差监控：每次进入洁净区时，应观察所经过的洁净室温湿度及压差。并由第一个进入洁净区的配制岗位人员将结果记录在台帐EMU-014F6和EMU-014F5上。配制、过滤岗位相关洁净室压差和配制间温湿度标准见下表：江苏恒瑞医药股份有限公司 表7-1：配制岗位温湿度和压差标准项目压差（Pa）温度（℃）湿度（%）编号YC113-B013YC113-B014YC113-B015WS113-B011位置缓冲间（#113-21）对物料入口（#113-63）物料入口（#113-63）对控制区走廊（#113-70）冷藏（#113-31）对称量复核（#113-25）配制间（#113-24）标准＞12.5＞12.5>518～2645～65若发现压差和温湿度不在合格范围内，应立即联系工程部，并上报QA，按照偏差处理程序执行。配制前准备：检查本岗位房间状态卡，应为“清场合格证”状态标识，且在清场有效期内：若在清场有效期内，则将该清场合格证附于本批批记录背面。若房间状态标识指示已超过清场有效期或不是“清场合格证”状态标识，应在重新清场后，通知QA人员进行清场检查。检查合格后，将上批产品“清场合格证”和重新“清场合格证”附本批批记录背面。确认本批生产产品名称、规格、批号和批量，填写“房间状态卡”，插在房间状态标识槽内。确认生产介质正常供应检查生产用工艺氮气及纯蒸汽压力表压力是否稳定，是否达到生产标准。岗位人员将检查结果记录在批记录上。表7-2：生产介质压力参数值参数名称纯蒸汽（bar）工艺氮气（bar）参数值2.0~4.02.0~5.0介质滤芯检查压缩空气过滤器、氮气过滤器的滤芯标识卡，核对滤芯是否在有效期内。若不在有效期内，应更换新滤芯；滤芯的使用有效期参见SOP：PR-402《过滤滤材的管理规程》，滤芯的更换方法参见SOP：PR-418《过滤器套壳清洗、组装、灭菌规程》。滤芯更换前后应按照SOP：PR-404《滤芯完整性测试》进行气泡点试验，测试合格后填写记录PR-402F5。检查药液配制时需使用的仪器、仪表的校验合格证。应在校验合格有效期内。按照EQ-009《精密PH计标准操作规程（PHS-3C）》操作PHS-3C型酸度计（#E-113007），接通电源预热30分钟，并按待配制药液pH值范围选择缓冲液校验电极。按照EQ-059《电子天平标准操作规程（BS124S）》操作BSA124S型电子天平（#E-113006），按照EP-3113007《MS8001SE/02电子天平的标准操作规程》操作MS8001SE/02电子天平（#E-113019），按照EP-3113001《配制、过滤系统的标准操作规程》操作TCS-60型电子台秤（#E-113009）。使用前接通电源预热30分钟，并在使用前进行校验。按照EP-3113013《SW-CJ-2FD型净化工作台标准操作规程》对净化工作台进行清洁消毒，净化工作台层流净化30min后，开始使用。按照SOP：PR-404《过滤器气泡点试验》和EP-2101017《FILGUARD-321V2型全自动过滤器完整性测试仪操作规程》，用注射用水润湿药液过滤滤芯，并进行完整性测试（起泡点法），将打印的测试结果附本批批记录背面，并签名。根据批配制记录确认本批所用的设备、器具均按规定进行清洗/灭菌。配制、过滤系统的清洗、灭菌参见SOP：PO-3113002《配制、过滤系统清洗灭菌标准操作规程》。将设备“已清洁”和“已灭菌”标识卡附本批批记录背面，并填写批记录和台帐PO-3113002F1/F2。配制用不锈钢桶与玻璃器具的清洗方法见PO-3113004《工器具岗位操作规程》。当批生产用文件已就绪。内包材的接收与传递按照SOP：PR-333《生产区原辅料及包装材料的传递与接收》接收并复核内包材：仓储人员根据生产指令单及批记录配料记录准备本批产品需要的内包材，并传递到车间物料通道，由车间岗位人员接收与复核。复核内容：根据生产指令单及配料单核对仓库下发的内包材，对所接收的物料进行包装外观检查，确认预灌封组合件以及活塞外箱上的无菌物料标识，确认所有内包材物料标签上名称、原始批号、送料量与配料单一致。经岗位人员复核无误后，转移至物料入口，在物料入口（113-63）脱去纸箱并用75%乙醇对外袋进行擦拭消毒，消毒过程中，对每袋活塞以及组合件的完整性进行确认，确认封口成型完整、连续、平整，无皱，无剥离、分离现象。如果出现破损需退回仓储。清洁消毒方法如图7-1所示，然后用已消毒的专用转移小车将已消毒包材转移到缓冲间（113-21），人员退出洁净区。净化不少于30min后，由配制岗位人员转移至内包材暂存间（113-23），暂存在暂存架上，摆放示意图如图7-2所示：（消毒前需将工作台面用75%乙醇擦拭消毒；将管巢盒外袋展平平放，喷洒消毒剂，使用洁净的抹布擦拭外袋正面，翻转管巢盒，展平外袋，喷洒消毒剂，使用洁净的抹布擦拭外袋反面，消毒结束）图7-1组合件及活塞消毒示意图（在暂存架上摆放时，须像上述叠罗汉形式一样摆放，最多可叠3层，共9盒）图7-2组合件暂存摆放示意图内包材暂存间（113-23）层流净化不少于10min后开始生产操作。岗位人员打开传递窗吹淋及推拉门，使用75%乙醇对外袋进行擦拭消毒，使用手套箱进行脱包转移，最多一次性转移15盒管巢。关闭传递窗推拉门，使用紫外及层流对包材表面进行消毒与净化15min。由灌装岗位人员打开传递窗另一侧门取出管巢与活塞，暂存在灌装间包材暂存架上。注意：传递窗的门不允许同时打开。灌装开始前将所有包材传递到灌装间，暂存在A级层流下。原辅料的接收与复核：按照SOP：PR-333《生产区原辅料及包装材料的传递与接收》接收并复核辅料：仓储人员根据生产指令单及批记录配料记录称配本批产品需要的辅料，填写配料记录上物料的批次号、原始批号、报告书编号、送料量。将批配料记录与物料传递到车间物流通道处，由车间岗位人员接收与复核。经岗位人员复核无误后，转移至物料入口处，在物料入口（113-63）用75%乙醇对外包装进行擦拭消毒，经已消毒的专用转移小车传入缓冲间（113-21），人员退出，净化不少于30min。然后由岗位人员将原辅料传入原辅料暂存间（113-22）。生产开始前，与原液人员联系，由原液的岗位人员将原液从冷藏间（113-31）冷藏柜（E-113155）内取出，通过传递窗（PB-11306）传入称量复核间（113-25）。配制岗位人员确认该批原液有QA签发的放行单，并填写物料交接单。在批生产记录中记录物料投料前在常温环境的储存时间，不得超过3个小时。生产结束后将物料交接单以及该批放行单附于本批批生产记录后面。复核内容：根据生产指令单及配料单核对仓库下发的辅料，对所接收的物料进行包装外观检查，确认所有辅料物料标签上名称、原始批号、批次号、送料量与配料单一致。生产结束后将物料标签附到本批批记录中。对仓储称配的山梨醇称配重量进行复核，复核净重与配料净重差异不得超出净重的0.2%。车间复核时，需核对聚山梨酯-80包装的完整性，拆包装的退回仓储。根据生产指令单及交接单核对下发的原液，对所接收的物料进行包装外观检查，确认原液物料标签上有合格标识，如为待检标识则QA签发的放行单备注栏为提前放行。核对原液物料标签上名称、原始批号等信息与配料单一致。根据公式：配料量蛋白量，g=系数a×称配按照100%投料，整个称配过程，QA人员须在现场进行监督控制。辅料称量复核以及配制过程在净化工作台（E-113027）内完成。开始配料前确认净化工作台（E-113027）开启不少于30min。辅料称量、复核：除山梨醇外，其余辅料由岗位人员在配制间（113-24）内净化工作台内（E-113027）称配，填写批配料记录配料量、剩余量，双人复核操作及记录。称量液体物料，需将物料事先转移到洁净的烧杯容器中，防止污染原包装物料。称取处方量的聚山梨酯-80方法如下：使用清洗干燥的玻璃滴管滴加到25ml小烧杯中，按照处方量滴加，至读数稳定。称量范围为100%±1%。醋酸及醋酸钠的称量范围为100%±0.5%。剩余醋酸暂存车间，粘贴开瓶标签，开瓶有效期为1年。剩余聚山梨酯80充氮保护后，使用封口膜封口，暂存车间，可以连续使用三次，超过三次或长时间不用，报废处理。整个配料过程需要双人独立复核，QA确认。配制过程：通知QA人员到配制现场进行监控，整个配制过程，QA人员须在现场进行监督控制。更换配制系统状态标识，将已灭菌标识卡附在批记录背面。按照SOP：EP-3113001《配制、过滤系统的标准操作规程》操作配制、过滤系统。开启配制罐冷却水循环，配制开始前将配制罐称重天平清零。产品配制所用的注射用水应为从WFI-11308水口取出的新鲜的注射用水，自然冷却或冰块降温至室温（25±5℃）。配制用的注射用水从水口取出后，若不能立即使用，应存放在具盖的不锈钢桶中，且应在4h内使用。称量时，应使用校验过的电子天平，一人称量一人复核。向不锈钢配制桶内，加入约400ml已冷却的注射用水，将处方量的山梨醇、醋酸钠、醋酸、聚山梨酯80投入上述不锈钢桶内，使用约100ml注射用水分两次冲洗醋酸及醋酸钠辅料所用容器，使用约100ml注射用水分三次冲洗聚山梨酯-80所用容器至目测无残留，将冲洗液合并到上述不锈钢桶中。使用不锈钢搅拌棒搅拌至肉眼观察澄清。将处方量的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子原液加入到上述不锈钢桶中，使用约100ml冷却的注射用水分两次冲洗容器，合并到不锈钢桶中，使用不锈钢搅拌棒手动缓慢搅拌至肉眼观察澄清。转移药液前确认配制罐（E-113001）冷却至25±5℃，记录配制罐内温度在批生产记录上。打开配制罐，转移药液至配制罐中，补加冷却的注射用水定容至总量，根据公式计算定容后总重量；计算公式如下：定容总量（g）=3000×系数a×密度（密度=1.023g/ml）其中系数a计算公式如下：a=记录药液重量，开启搅拌，搅拌参数为60%，搅拌5分钟。测定药液pH值，应为3.5~4.5。进行半成品取样。保持配制罐温度在10℃以下。半成品取样：取样人：IC取样半成品药液配制结束后，须取样进行半成品化验。取样后，样品送QC检测。准备好取样瓶，标签。定容结束后，于配制罐中用移液管收集规定体积的药液，至相应的取样容器中，将容器放进取样袋中。填好取样标签，贴在取样袋上。表7-3半成品取样计划取样容器取样量检测项目洁净取样瓶约20ml性状、pH、含量无热原取样瓶约10ml内毒素无菌取样瓶约100ml微生物限度取检测微生物的样品时，应注意：微生物限度检测用取样瓶应为无菌具塞取样瓶。内毒素检测用取样瓶应为干热除热源的具塞锥形瓶。取样时，取样瓶、塞子不得和任何表面接触。送样蓝盖瓶取样后应拧紧瓶盖，锥形瓶用封口膜封住瓶口。微生物样品应装入已灭菌的呼吸袋或容器中。样品由QA人员送至QC进行检测，若不能立即检测应置于2~8℃密闭保存。微生物限度样品在常温条件下保存应在2h内检测，2~8℃条件下保存应在12h内检测。药液的过滤：氮气压力：药液过滤采用氮气压滤的方式进行。通过调节减压阀控制配制罐压力在1.8±0.2bar，最高不得超过2.0bar。药液重新过滤：待灌装岗位将缓冲间（113-11）层流下两级滤芯、硅胶管无菌组装好后，打开灌装一侧管路阀门V3，通知配制岗位开始压滤操作。打开过滤器的排气口，排空滤壳内的气体，然后关闭排气口。采用氮气压滤，使药液经过输液管道压送至缓冲间（113-11），在层流罩（E-113026）下收集到灭菌的不锈钢配制桶中。排放药液不少于1000ml，关闭管路阀门V3。灌装岗位经缓冲间（113-08）传递窗（PB-11304）将排放药液传递到配制岗位，待灌装岗位关闭阀门V3后，打开配制罐，将回滤药液合并到配制罐中，开启搅拌，搅拌参数为60%，搅拌5分钟。待灌装岗位组装好缓冲罐，开启阀门V3后，进行下一步药液压滤操作。压滤：待灌装岗位将缓冲间（113-11）层流下两级滤芯、硅胶管及缓冲罐无菌组装好后，打开阀门V3，开始压滤操作。采用氮气压滤，使药液经过输液管道压送至缓冲间（113-11），在层流罩（E-113026）下收集到缓冲罐中。配制开始至灌装结束不超过6小时。若时间超过规定，应报车间负责人，进行偏差处理。批生产结束工作：配制过滤系统CIP。按照SOP：PO-3113002《配制、过滤系统清洗灭菌标准操作规程》在生产结束后1h内开始清洗。拆除滤芯和硅胶管，送工器具岗位进行清洗。按照SOP：PR-404对水润湿后的滤芯进行完整性测试，将打印的测试结果附批记录背面。注意分清预过滤滤芯与终端滤芯，气泡点合格后报废处理，下批更换新的除菌滤芯。若发现除菌过滤滤芯的气泡点测试值不合格，应报车间负责人和QA，进行偏差处理。按照PR-316《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》对洁