多步骤有机合成

多步骤有机合成专题

MultistepSyntheses逆向合成法——是有机合成路线设计最简单、最基本的方法，有时也叫做反合成法（antisynthesis）。其特点是先剖析目标分子(targetmolecule,TM)的结构，从目标分子开始，逆推至中间物，逐步倒推至原料即起始物(startingmaterial,SM)。即从“复杂”的TM出发，逐步“后退”，“简化”到原料分子SM。而合成路线时，则从SM开始，逐步前进，最后得到TM，重要的条件要注明，如反应的温度、压力、催化剂、重要的溶剂等。目标物的合成中要解决以下几个主要问题：（1）如何构建目标化合物的碳架结构；（2）如何引入目标化合物中的官能团；（3）如何达到高选择性合成（立体选择性合成）；——对于多官能团等复杂化合物的合成，为避免不必要的副反应的发生，需要先保护某些官能团，之后再去保护。“拆”是为了合成时的“连”，“拆”是手段，“合”是目的。因此，要学“拆”，必须先学“合”，能“合”才能“拆”。即积累的有机合成反应愈多，拆开各种结构的本领就愈大。重新划分有机反应：（1）碳—碳键的形成和断裂；（2）官能团的引入、转化和消除；（3）官能团的保护和去保护。多步骤有机合成

MultistepSyntheses1、有机金属试剂：RLi，RMgX，R2CuLi

与R’X反应：合成烃类化合物（增长碳链）

RMgX+R’X常使用活泼R’X，如苄基型、烯丙型

R2CuLi+R’X

可以使用乙烯型R’X，反应中构型保持炔基负离子与R’X反应也是得到增长碳链的炔烃的好方法一、碳-碳键形成的反应1、有机金属试剂：

RLi,RMgX,R2CuLi,R2Cd,炔基负离子,NaCN与羰基化合物反应：合成增长碳链的醇

——可以得到10，20，30醇

——可以使用醛酮、酯、酰卤、环氧化合物、CO2等

——RLi，RMgX，R2CuLi与α,β-不饱和酮反应的特点不同，产物不同2、芳香烃的F-C反应F-C烷基化反应存在重排副反应F-C酰基化反应引入羰基，再还原成亚甲基是有效的替换方法Blanc氯甲基化反应甲酰化反应:Gatermann-Koch反应；Vilsmeier甲酰化反应；Reimer-Tiemann反应3、缩合反应关于活性a-H、活性亚甲基的反应

可以得到：

——1,3-二氧化化合物：β-羟基酮，α，β-不饱和酮

——1,5-二氧化化合物：1,5-二酮（Michael加成）

——1,2-二氧化化合物：a-羟基酮（苯偶姻反应）

——1,4-，1,6-二氧化化合物：？重要的缩合反应:羟醛缩合；安息香缩合；酮醇缩合（酯的双分子还原；偶姻缩合）；Mannich反应；Claisen缩合；Reformatsky反应；Robinson增环反应（Michael加成）；Perkin反应；Knoevenagel反应；Darzen反应；β-二羰基化合物的烃化、酰化以及在有机合成中的应用其他反应：Michael加成；酮的双分子还原（pinacol的合成）；Arndt-Eistert反应（Wolff重排）；芳基重氮盐的偶联反应；醛酮的还原胺化；Wittig反应；Wittig-Horner反应（Horner-Emmons反应）；Claisen重排4、建环反应

环加成(Diels-Alder反应)；电环化反应；烯烃与碳烯加成；烯烃的环氧化；双官能团化合物的分子内反应成环；扩环重排和缩环重排。5、开环反应环加成和电环化反应的逆反应；6元环的氧化（环己烯、环己醇、环己酮）；小环的开环加成二、碳链缩短的方法不饱和烃和芳烃的氧化（KMnO4/O3）；卤仿反应；脱羧反应；Hofmann重排反应。三、官能团的引入、转化与除去1.官能团的引入：

(1)芳环：亲电取代；侧链的部分氧化和彻底氧化

(2)饱和碳原子上的卤代反应：叔氢，烯、炔、芳烃、醛酮、羧酸及其衍生物的α-H均可被取代1.官能团的转化：

(1)氧化程度相同的官能团的相互转化：

——饱和碳（卤代烃、醇）的亲核取代；芳环的亲核取代（卤代苯邻对位有硝基）；芳基重氮盐的取代反应

(2)氧化程度不同的官能团的相互转换：

——可以通过氧化还原反应实现（3）羧酸及其衍生物的相互转换（4）碳碳重键的加成；β-消去反应官能团的引入：官能团的转化：官能团的引入与转化官能团的转化：官能团的引入与转化官能团的转化：官能团的引入与转化属于碳-碳键形成反应官能团的除去碳碳重键的催化加氢格式试剂的遇水分解卤代烃、羧酸酯或磺酸酯的还原醛酮羰基的还原芳基磺酸的去磺基芳基重氮盐的去重氮基四、官能团的保护和去保护1.羰基保护2.羟基的保护

——醇、酚易氧化，易烷化成醚，易酰化成酯，可通过转化成醚、混合型缩醛、酯进行保护。

（1）转化成醚选用Ph3CCl成醚（选择性保护1°醇-OH）

（2）转化成四氢吡喃醚（混合型缩醛）H2O/H+ROH+HO(CH2)4CHO

四氢吡喃醚是缩醛结构，在碱、还原剂及格式试剂存在时是稳定的，但在稀酸催化下易于水解，是醇羟基的良好保护基团。3.氨基的保护氨基易氧化、酰化和烃化，可通过转变成酰胺（氨基甲酸酯、磺酰胺、酰亚胺）进行保护，如：

一般酰化剂制得的酰胺比较稳定，除去保护基需要使用强碱或强酸并加热，这样的条件对许多化合物（如多肽、核苷酸等）的合成并不合适。因此，苄氧羰基和叔丁氧羰基是氨基的常用保护基。苄氧羰基可以通过催化氢解（H2/Pd)的方法除去，副产物是甲苯和二氧化碳；叔丁氧羰基保护基可以用无水酸（如三氟乙酸）在室温下处理除去，副产物是异丁烯和二氧化碳。4.羧基的保护

——一般转化成酯进行保护叔丁酯在温和的酸性条件下即可水解，因此应用更广。（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；（3）官能团的保护和去保护。羟基的保护氨基的保护羧基的保护（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；（3）官能团的保护和去保护。羟基的保护氨基的保护羧基的保护选择性地保护10羟基（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；（3）官能团的保护和去保护。羟基的保护氨基的保护羧基的保护（1）官能团的引入与转化；（2）碳—碳键的形成；（3）官能团的保护和去保护。羟基的保护氨基的保护羧基的保护SN2反应的Walden构型转换、E2消去反应中的反式共平面消去烯烃顺式加氢、与硼烷的顺式加成烯烃与溴的反式加成羰基亲核加成的Cram规则环加成和电环化的立体化学专一性碳正离子重排中的反式迁移Beckmann重排反应中的反式基团迁移有机合成中的立体问题线型合成合成策略

合成步骤每步产率90%75%50%190755028156253734212466326553183648131.5线型合成策略：

收敛型合成策略：

合成策略

逆向合成法是有机合成路线设计最简单、最基本的方法，有时也叫做反合成法（antisynthesis）。其特点是先剖析目标分子(targetmolecule,TM)的结构，从目标分子开始，逆推至中间物，逐步倒推至原料，最后的原料即起始物(startingmaterial,SM)。即从“复杂”的TM出发，逐步“后退”，“简化”到原料分子SM。而合成路线则从SM开始，逐步前进，最后得到TM。表示逆合成时，用符号表示合成步骤时，每步常用箭头准确运用拆开法是解决复杂分子合成问题的关键。逆合成法（Retrosynthesis）

从头完成反应式，重要的条件要注明，如反应的温度、压力、催化剂、溶剂等。

对目标分子A，可能的中间物（B、C、D、E）或起始原料（F、G……O、P）。A目标分子（T.M.）BCDEFGHIJKLMNOP“合成树”“拆”是为了合成时的“连”，“拆”是手段，“合”是目的。因此，要学“拆”，必须先学“合”，能“合”才能“拆”。即掌握的合成反应愈多，拆开各种结构的本领就愈大。而在学习合成时应注重抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化。要找到最佳的割切方法，可根据如下原则割切：①最大程度简化ba从a处分割：CCH3CH3OHaCCH3+CH3MgBrO=CH-CH3OH-MgBr

+CH3-CHO从b处分割：CCH3CH3OHb-MgBr

+CH3-C-CH3O=如：合成CCH3CH3OH二甲基环戊基甲醇目标分子拆开的一般方法:②从反应活性来考虑如：合成C=OOOba从a处分割：C=OOOa从b处分割：C=OOObC-CH2Br+=OOOO=Br-C-CH2

OO+CH2COOHCH2CNCH2Br+NaCNBr-C-CH2

O=OOCH2IIHOHO+....酰卤反应活性大于卤代烃，且环上电子云密度高，有利于酰基化反应。③考虑问题要全面如：合成-O-CH2CH2CH2CH=CH2ab+NaOCH2CH2CH2CH=CH2X从a处分割：O-CH2CH2CH2CH=CH2a+BrCH2CH2CH2CH=CH2ONa+BrMgCH2CH=CH2CH2CH2OHO-CH2CH2CH2CH=CH2O-CH2CH2CH2CH=CH2从b处分割：b④要在倒推的“适当阶段”将分子拆开。如：合成CH3-CH-CH2-CH2OHOHCH3CHO+CH3CHOCH3-CH-CH2-CH2OHOHCH3-CH-CH2-CHOOH判别一个合成路线的优劣及可行性1、反应步骤尽可能少；2、每一步的产率尽可能高；3、反应条件尽可能温和，易于达到；4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。6、新理念：绿色、原子经济效率等实例分析1：橙花酮TM1显然途径B更优实例分析2：实例分析2：实例分析2：——醇的逆合成分析实例分析2：最佳合成路线是B实例分析3：——醇的逆合成分析以下两条合成路线都具有合理的机理，但以选择路线②为宜。TM3切断实例分析4：——醇的逆合成分析该方法适用于一般炔醇的合成TM4因为实例分析5：——醇合成中的控制问题举例实例分析6：——醇的衍生物逆合成分析懂得使用合适的起始原料也是十分关键的。实例分析7：——醇的衍生物逆合成分析可见，醇在合成中处于一个中心地位。实例分析8：——醇的衍生物逆合成分析TM8实例分析8：——双键的形成TM8实例分析9：——烯烃的逆合成分析利用炔烃达到双键构型的控制活化基团实例分析10：——烯烃的逆合成分析问题在于羰基存在下炔基负离子的形成有困难——需要使用保护方法实例分析10：——烯烃的逆合成分析TM10的合成路线如下：实例分析11：——烯烃的逆合成分析最佳合成路线实例分析12：——烯烃的逆合成分析具体合成路线如下：实例分析13：——羧酸的逆合成分析D-A反应是形成六元环的重要方法实例分析14：——羧酸衍生物的逆合成分析实例分析15：——烷烃的逆合成分析对于烷烃的合成，尝试增加双键是个不错的选择，需要把握分支点实例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-羟基羰基化合物α，β-不饱和羰基化合物β-二羰基化合物实例分析18：——1，3-位氧化了的碳架β-羟基羰基化合物1，2-氧化了的碳架切断得到不合逻辑的片段实例分析19：——1，3-位氧化了的碳架α，β-不饱和羰基化合物无α-氢的醛具有α-氢的羰基酸以上主要利用Aldol反应和Aldol缩合实例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、β-二羰基化合物的烷基化反应等该路线更优实例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、β-二羰基化合物的烷基化反应等芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件实例分析：——1，3-位氧化了的碳架β-二羰基化合物——利用酯缩合、酮酯缩合、β-二羰基化合物的烷基化反应等实例分析：——1，3-位氧化了的碳架a-氢活性更高合成中需要控制，使用Reformatsky反应是合适的实例分析：——1，3-位氧化了的碳架TM24的商品生产按以下合成路线进行：扩瞳剂实例分析：——1，5-位氧化了的碳架选择a或b视具体目标物的结构特点而定，有时这种选择是容易的。实例分析：——1，5-位氧化了的碳架TM25和TM26共同的特征是结构中具有合适的活化基团，有助于切断点的选择实例分析：——1，5-