复发风险和线粒体病

第四节单基因病的复发风险估计一、亲代型确定时后代发病风险估计背各种病的特点或直接数学计算几率如：AD病中，双亲之一患病，子女复发风险1/2AR病中，双亲携带者，子女复发风险1/4二、亲代基因型可估计时后代发病风险运用概率乘法估算，主要依据，亲缘系数例1：如图，是AR病，问图中Ⅳ2的发病几率？IⅡⅢⅣ121234512312？IⅡⅢⅣ121234512312aaAa1/2Aa1/8Aa(1/2)*(1/8)*(1/4)=1/64二、亲代基因型可估计时后代发病风险例2：如图，是AR病，问Ⅳ1的发病几率？IⅡⅢⅣ12123451231？IⅡⅢⅣ12123451231aaAaAa2/3Aa1/4Aa父母都已知，按数学几率估计，不算亲缘系数(2/3)*(1/4)*(1/4)=1/24三、Bayes法计算复发风险：概念：前概率：根据孟德尔分离律推算某成员具有某基因型概率条件概率：某种假设条件下出现实际情况的概率联合概率：将某一情况的前概率和条件概率相乘后概率：用某一假设下的联合概率除以所有假设条件下的联合概率之和，也就是联合概率的相对概率Bayes法计算复发风险例：甲型血友病是XR病，在下面的系谱中，的两个哥哥患有血友病，她可能是携带者。她生下四个正常男孩，问他是携带者的概率Ⅱ51112223345645?XDXD、XDXdXdYXDXdBayes法计算复发风险概率的基因型是的基因型是前概率条件概率联合概率后概率1/21/21

(1/2)4

1×（1/2）＝1/2

（1/2）×（1/16）＝1/32

1/21/2＋1/32

＝16/17

1/321/2＋1/32

＝1/17Ⅱ5Ⅱ5dXXDDXXDBayes法计算复发风险例2：视网膜母细胞瘤的外显率为0.7。一位女性，其母患病。而这位女性与正常男性结婚，其子女患病风险是多少？1IⅡⅢ1221?1Aa/aaBayes法计算复发风险概率的基因型是Aa的基因型是aa前概率条件概率联合概率后概率1/21/21-0.7=0.3

10.5*0.3=0.15

0.5×1=0.5

0.150.15＋0.5

＝0.23

0.50.15+0.5

＝0.77Ⅱ1Ⅱ1Bayes法法计计算算复复发发风风险险Ⅱ1为为Aa几几率率0.23，，aa几几率率0.77。。ⅡⅡ1为为Aa是是，，后后代代才才可可能能患患病病IⅡⅢ1221?1所以以ⅢⅢ1的的患患病病几几率率为为：：0.23*0.5*0.7=0.0805或：：1-（（0.77+0.23*0.5+0.23*0.5*0.3））=0.0805Bayes法法计计算算复复发发风风险险例3：：如如图图AR病病中中，，问问ⅣⅣ2的的患患病病风风险险。。1IⅡⅢ1221?122aaAa1/4Aa按原来来规律律计算算，Ⅳ2患患病风风险为为：1*(1/4)*(1/2)Ⅳ但已出出生ⅣⅣ1使使Ⅲ2为AA几几率增增加Bayes法计计算复复发风风险概率Ⅲ2的基因因型是是AaⅢ2的基因因型是是AA前概率率条件概概率联合概概率后概率率1/43/41/21(1/4)*(1/2)=1/8(3/4)*1=3/4

1/8

1/8＋3/4

＝1/73/4

1/8＋3/4＝6/7Bayes法计计算复复发风风险已出生生Ⅳ1使ⅢⅢ2为为AA几率率增加加到6/71IⅡⅢ1221?122aaAa1/4AaⅣⅣ2患患病几几率为为：1*(1/7)*(1/2)=1/14健康孩孩子的的出生生，可可以降降低未未出生生孩子子的患患病风风险。。但是是，一一旦出出现患患病孩孩子，，则其其同胞胞患病病风险险提高高到1/2第五章章线线粒粒体遗遗传病病

不EnergyConversion第一节节线线粒粒体DNA结构构与遗遗传特特征一、线线粒体体DNA结结构特特点二、线线粒体体DNA遗遗传特特点一、线线粒体体DNA结结构特特点线粒体体是细细胞质质中独独立的的细胞胞器，，也是是动物物细胞核外唯唯一的含有有的细胞器器。一、线粒体体DNA结结构特点1981年年，剑桥大大学的安德德森小组测测定了人mtDNA的完整DNA序列列，称“剑剑桥序列””mtDNA是一个长长为16569bp，，含37个基因的双链闭合环环状分子，分重链和轻轻链。一、线粒粒体DNA结构构特点mtDNA编码码13种蛋白质、22种tRNA和2种rRNA，无内含子子。重链（H链）富富含鸟嘌嘌呤G，轻链（（L链））富含胞胞嘧啶C。mtDNA具有有两个复制起点点，分别别起始复复制H和和L链一、线粒粒体DNA结构构特点mtDNA与核核DNA的不同同：易于变异异无核苷酸酸结合蛋蛋白，缺缺少组蛋蛋白保护护线粒体内内无DNA修复复系统杂质性每个细胞胞有数百百线粒体体每个线粒粒体内有有2－10个拷拷贝二、线粒粒体DNA遗传传特点1.mtDNA具有有半自主主性2.mtDNA的遗遗传密码码与通用用密码不不同3.mtDNA为母母系遗传传4.在在分裂和和复制过过程中都都存在遗遗传瓶颈颈5.mtDNA的杂杂质性与与阈值效效应6.mtDNA的突突变率和和进化率率极高1.mtDNA具有有半自主主性mtDNA能编编码少数数氨基酸酸，但绝绝大部分分蛋白质质亚基和和其他维维持线粒粒体结构构和功能能的蛋白白质都依依赖于核核DNA（nuclearDNA，nDNA））编码，，在细胞胞质中合合成后，，经特定定转运方方式进入入线粒体体；mtDNA基因因的表达达受nDNA的的制约，，线粒体体氧化磷磷酸化系系统的组组装和维维护需要要nDNA和mtDNA的协协调，二二者共同同作用参参与机体体代谢调调节。因此mtDNA具有半自主性性。2.mtDNA的遗遗传密码码与通用用密码不不同例如：UGA在在核DNA表示示，，在在线粒体体DNA中编码码终止密码码色氨酸3.mtDNA为母母系遗传传在精卵结结合时，，卵母细细胞拥有有上百万万拷贝的的mtDNA，，而精子子中只有有很少的的线粒体体，受精精时几乎乎不进入入受精卵卵。因此此，受精精卵中的的线粒体体DNA几乎全全都来自自于卵子子，来源源于精子子的mtDNA对表型型无明显显作用，，这种双双亲信息息的不等等量表现现决定了了线粒体体遗传病病的传递递方式不不符合孟孟德尔遗遗传，而而是表现现为母系系遗传（（maternalinheritance）），即母母亲将mtDNA传递递给她的的儿子和和女儿，，但只有有女儿能能将其mtDNA传递递给下一一代。3.mtDNA为母母系遗传传线粒体疾疾病典型型系谱4.在分分裂和复复制过程程中都存存在遗传传瓶颈如：线粒粒体在卵卵子发育育过程中中有瓶颈颈效应。。既卵母母细胞中中有约有有10万万线粒体体，而卵卵母细胞胞成熟是是下降到到10－－100个。而而胚胎时时候又可可以达到到1万个个以上。。决定后后代的线线粒体基基因组成成不是原原来卵母母细胞中中的10万个线线粒体，，而是成成熟卵母母细胞中中的10－100个。。5.mtDNA的杂杂质性与与阈值效效应如果同一一组织或或细胞中中的mtDNA分子都都是一致致的，称称为同质质性（homoplasmy）。在克隆和和测序的的研究中中发现一一些个体体同时存存在两种种或两种种以上类类型的mtDNA，这这是由于于mtDNA发发生突变变，导致致一个细细胞内同同时存在在野生型型mtDNA和和突变型型mtDNA，，称为杂杂质性（（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突突变型mtDNA有保保护和补补偿作用用，因此此，mtDNA突变时时并不立立即产生生严重后后果。5.mtDNA的杂杂质性与与阈值效效应mtDNA突变变可以影影响线粒粒体氧化化的功能能，引起起ATP合成障障碍，导导致疾病病发生，，但实际际上基因因型和表表现型的的关系并并非如此此简单。。突变型mtDNA的表表达受细细胞中线线粒体的的异质性性水平以以及组织织器官维维持正常常功能所所需的最最低能量量影响，，要达到到一定比比例才能能引起病病变，这这个比例例就是阈阈值。6.mtDNA的突突变率和和进化率率极高mtDNA突变变率比核核DNA高10－20倍mtDNA突变变很普遍遍但线粒粒体病不不常见第二节线线粒粒体基因因突变与与线粒体体病一、线粒粒体DNA突变变类型二、线粒粒体基因因病一、线粒粒体DNA突变变类型1、碱基基突变2、缺失失、插入入3、mtDNA拷贝数数目变化化二、线粒粒体基因因病线粒体基基因病特特征：神经系统统：惊厥厥、痉挛挛、发育育迟缓、、听力障障碍、痴痴呆骨骼肌：：肌无力力、运动动不能、、抽筋眼：眼睑睑下垂、、眼球运运动动障障碍、白白内障心脏脏：：原原发发性性心心肌肌病病（（心心肌肌衰衰弱弱））、、传传导导阻阻滞滞肝：：肝肝功功能能衰衰竭竭肾：：肌肌红红蛋蛋白白尿尿消化化道道：：反反酸酸、、呕呕吐吐、、慢慢性性腹腹泻泻、、肠肠梗梗阻阻。。胰腺腺：：糖糖尿尿病病线粒粒体体基基因因病病主主要要临临床床特特征征：：肌病病、、心心肌肌病病痴呆呆突发发性性痉痉挛挛耳聋聋、、失失明明贫血糖尿病。。大脑供血血异常典型线粒粒体疾病病（一）Leber遗传传性视神神经病临床表现现：青春期或或成年期期急性或或亚急性性遗传性性视神经经萎缩（二）MERRF综合合征肌阵挛性性癫痫伴伴碎红纤纤维病临床主要要特征：：为肌阵阵挛性癫癫痫发作作、小脑脑性共济济失调和和四肢近近端无力力，多在在儿童期期发病，，有的家家系伴发发多发性性对称性性脂肪瘤瘤。（三）MELAS综合合征中文名：：线粒体体脑肌病病伴乳酸酸中毒及及中风样样发作综综合征临床特点点：复发发性休克克、肌病病、共济济失调、、肌阵挛挛、痴呆呆、耳聋聋。（四）KSS病病临床特征征：慢性进行行性眼外外肌麻痹痹共济失调调、痴呆呆、糖尿尿病（五）非非胰岛素素依赖性性糖尿病病