全剂量联合降压治疗地位探讨

全剂量联合降压治疗地位探讨第一页，共五十页，2022年，8月28日内容

各国高血压指南、共识均坚持的理念-降压达标，早期达标全剂量ARB联合降压治疗方案的必要性及优势全剂量ARB+HCTZ能同时实现降压达标，且副作用抵消第二页，共五十页，2022年，8月28日2013年12月18日JNC8

美国高血压指南2013年6月15日ESH/ESC动脉高血压管理指南2015年1月加拿大高血压教育计划CHEP建议2013-2015年，新的高血压指南/建议相继发布全球各国高血压指南及建议均提出主要治疗目标为140/90mmHg2015年1月台湾高血压管理指南第三页，共五十页，2022年，8月28日美国JNC8高血压指南JNC8指南：1个月内不达标应调整治疗方案降压治疗的主要目的是降压达标并维持血压达标。若治疗一个月内血压不能达标，应增加起始药物的剂量或加用第二种降压药（噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI，ARB）在美国JNC7高血压指南发布10年后，JNC8指南委员会终于在2013年12月18日发布2014美国JNC8指南。第四页，共五十页，2022年，8月28日各国指南坚持的理念-降压达标，早期达标JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427PublishedonlineDecember18,2013.AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议ASH/ISH

社区高血压管理临床实践指南血压不达标调整药物时间2-3周2、3级高血压：如果2-4周不达标，需调整治疗方案JNC8

美国高血压指南“ThemainobjectiveofhypertensiontreatmentistoattainandmaintaingoalBP.IfgoalBPisnotreachedwithinamonthoftreatment,increasethedoseoftheinitialdrugoraddaseconddrug…“第五页，共五十页，2022年，8月28日早期降压可显著降低心脑血管终点致死/非致死性心脏事件致死/非致死性脑卒中全因死亡心肌梗死心衰住院0.40.60.81.01.21.4早期降压有效患者*(n=9336)非早期降压有效患者(n=5663)OddsRatio95%CI*早期降压有效：治疗1个月时血压下降>20/10mmHg**P<0.05;†P<0.01.**†**0.88(0.79–0.97)0.83(0.71–0.98)0.90(0.81–0.99)0.89(0.76–1.04)0.87(0.75–1.01)OddsRatioWeberMAetal.Lancet.2004;363:2047–49.VALUE研究第六页，共五十页，2022年，8月28日新诊断的高血压患者前三个月的血压降低

决定未来五年的心血管转归ASCOT研究显示：研究第3个月5.9mmHg的血压差异导致5年后心血管获益差异BjörnDahlöf,etal.Lancet2005;366:895-906.脑卒中心血管事件心血管事件死亡1086420012345620151050012345610864200123456氨氯地平为基础的治疗阿替洛尔为基础的治疗HR=0.76p=0.0010HR=0.84p<0.0001HR=0.77p=0.0003第七页，共五十页，2022年，8月28日Value研究显示：6个月内血压达标，

能够显著降低未来心血管事件致死/非致死性心脏事件致死/非致死性卒中全因死亡率心梗因心衰住院率0.40.60.81.01.21.4控制的患者*(n=10755)未控制的患者(n=4490)HazardRatio95%CI*SBP<140mmHgat6months.**********P<0.01.0.75(0.67–0.83)0.55(0.46–0.64)0.79(0.71–0.88)0.86(0.73–1.01)0.64(0.55–0.74)优势比WeberMA,etal.Lancet2004;363:2047–49Value研究第八页，共五十页，2022年，8月28日内容

各国高血压指南、共识均坚持的理念-降压达标，早期达标全剂量ARB联合降压治疗方案的必要性及优势全剂量ARB+HCTZ能同时实现降压达标，且副作用抵消第九页，共五十页，2022年，8月28日高血压涉及多种升压机制，联合最有效Mosaic理论：对于表型未知的高血压患者，不同机制药物联合是降压达标最有效的方式EuropeanHeartJournal.2011;32:2499–2506基因环境血流动力学体液发育编程内分泌神经系统肾脏自适应解剖结构第十页，共五十页，2022年，8月28日Averageno.ofantihypertensivemedications1234血压达标-常需联用2种或以上药物Trial(SBPachieved)Bakrisetal.AmJMed2004;116(5A):30S–8;Dahlöfetal.Lancet2005;366:895–906

Jamersonetal.BloodPress2007;16:806;Jamersonetal.NEnglJMed2008;359:241728

ASCOT-BPLA(136.9mmHg)ALLHAT(138mmHg)IDNT(138mmHg)RENAAL(141mmHg)UKPDS(144mmHg)ABCD(132mmHg)MDRD(132mmHg)HOT(138mmHg)AASK(128mmHg)ACCOMPLISH(132mmHg)Initial2-drugcombinationtherapy第十一页，共五十页，2022年，8月28日权威指南推荐:

全剂量联合治疗方案帮助患者尽早达标2014年JNC8指出3：如果患者起始治疗未达标，选择一个药物治疗滴定的策略将第一种药物的剂量增加至全剂量添加第二种药物，并将两种药物增至推荐的全剂量以达到目标血压开始2个不同类别的药物分别或固定剂量联合治疗JamesPA,etal.JAMA2014;311(5):507-520.3种治疗策略为并行，有利于个体化治疗和血压达标第十二页，共五十页，2022年，8月28日选择两种药物联合治疗单药治疗中度血压升高低危/中危心血管危险显著血压升高高危/很高危心血管危险换用其他药物以前药物使用全剂量以前联合的两种药物使用全剂量加用第三种药物全剂量单药治疗两种药物全剂量联合治疗改为不同的两种药物联合治疗三种药物全剂量联合治疗ESH2013：全剂量单药及联合治疗是血压达标的重要手段之一JournalofHypertension2013,31:1281–1357第十三页，共五十页，2022年，8月28日2015年台湾高血压指南推荐二级高血压联合治疗ChiangCE,etal.JChinMedAssoc.2015Jan;78(1):1-47.第十四页，共五十页，2022年，8月28日ARB+利尿剂是国内外高血压指南

优先推荐的联合治疗方案2010ASH联合治疗专家共识ACEI+利尿剂ARB+利尿剂ACEI+CCBARB+CCB优先推荐的联合方案2010中国高血压防治指南优先推荐的联合方案CCB+ARBCCB+ACEIARB+噻嗪类利尿剂ACEI+噻嗪类利尿剂D-CCB+噻嗪类利尿剂D-CCB+β阻滞剂2009日本高血压学会指南

ARB+利尿剂是首选的联合降压方案之一++++ACEI噻嗪类利尿剂ARBCCBACEICCB2013ESH/ESC高血压指南2首选组合+ARBCCBGradmanAH,etal.JAmSocHypertens.2010;4(1):42-50;4.OgiharaT,etal.HypertensRes.2009;32(1):3-107;5.中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管杂志2011;39(7):579-616.第十五页，共五十页，2022年，8月28日权威指南推荐优选含有利尿剂的联合降压方案1.2011利尿剂治疗高血压的中国专家共识.中华高血压杂志.2011;19(3):214-222

2.2010中国高血压防治指南.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-6163.2013ESH/ESC高血压指南.ManciaG,etal.EurHeartJ.2013;34(28):2159-22194.2013AHA/ACC/CDC高血压控制的有效路径科学建议书.GoAS,etal.Hypertension.2013Nov155.2014JNC8.JamesPA,etal.JAMA.2013Dec18.优选含有利尿剂的联合降压方案第十六页，共五十页，2022年，8月28日内容

各国高血压指南、共识均坚持的理念-降压达标，早期达标全剂量ARB联合降压治疗方案的必要性及优势全剂量ARB+HCTZ能同时实现降压达标，且副作用抵消第十七页，共五十页，2022年，8月28日ARB+HCTZ联合治疗降压机制互补，1+1>2对抗RAS激活这种升压负向调节作用，增强利尿剂的降压疗效反射性引起RAS激活增强RASI的敏感性，增强其降压疗效利尿剂减少血容量，降低外周血管阻力，降低血压选择性阻滞AT1受体，舒张血管，抑制交感，减少水钠潴留，降低血压RASINash

DT.SouthMedJ.2007;100(4):386-392.RAS:肾素血管紧张素系统RASI:肾素血管紧张素系统抑制剂第十八页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，优化配比

LIFE研究中患者使用最多的剂量方案LIFE研究事后分析结果显示：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mgDevereuxRB,etal.CurrMedResOpin2007;23(2):259-270.第十九页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg

更强效降压LIFE研究事后分析结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg强效降低高血压伴左室肥大患者收缩压达25.1mmHgDevereuxRB,etal.CurrMedResOpin2007;23(2):259-270.第二十页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg保护更进一步LIFE研究结果显示：与阿替洛尔相比氯沙坦+HCTZ显著降低心血管首要复合终点

DahlöfB,etal.Lancet2002;359(9311):995-1003.第二十一页，共五十页，2022年，8月28日LIFE：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg

显著降低脑卒中风险氯沙坦±HCTZ阿替洛尔±HCTZ校正后危险性下降24.9%,p=0.001未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678DahlöfBetalLancet2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001第二十二页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者

心脑血管事件发生风险LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：12.KjeldsenSE,etal.JAMA.2002Sep25;288(12):1491-8.11.DevereuxRB,etal.CurrMedResOpin.2007Feb;23(2):259-70.复合终点（CV死亡,卒中和心肌梗塞）总死亡率氯沙坦阿替洛尔氯沙坦阿替洛尔风险降低25%p=0.06风险降低28%p=0.046患者百分比(%)患者百分比(%)注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11第二十三页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者

心脑血管事件发生风险LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：氯沙坦阿替洛尔氯沙坦阿替洛尔风险降低46%p=0.01风险降低40%p=0.02患者百分比(%)心血管死亡脑卒中12.KjeldsenSE,etal.JAMA.2002Sep25;288(12):1491-8.11.DevereuxRB,etal.CurrMedResOpin.2007Feb;23(2):259-70.注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11第二十四页，共五十页，2022年，8月28日HEAALTH研究：氯沙坦/氢氯噻嗪

治疗单药不达标患者，达标率高达78.1%KimKS,FanWH,KimYD,etal.HypertensRes.2009Jun;32(6):520-6.4周n=429氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg8周n=430氯沙坦100mg/氢氯噻嗪12.5mg12周n=430氯沙坦100mg/氢氯噻嗪25mg血压达标患者比例(%)20406080100063.4%73.5%78.1%在亚洲患者中进行的多中心研究，入选512例ACEI或ARB单药治疗血压未达标的高血压患者，转换为接受氯沙坦50-100mg/氢氯噻嗪12.5-25mg治疗。首要终点为治疗8周时的血压达标率。第二十五页，共五十页，2022年，8月28日小剂量氯沙坦/HCTZ50/12.5mg治疗不达标的患者，

换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，更强效降压一项为期52周的随机、活性对照研究结果显示：氯沙坦/HCTZ50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/HCTZ100/12.5mg进一步降低SBP8.5mmHg第二十六页，共五十页，2022年，8月28日替米沙坦/HCTZ

80/12.5mg治疗的患者，

换用氯沙坦/HCTZ100/12.5mg强效降压一项为期3个月的观察性研究结果显示：替米沙坦/HCTZ

80/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦/HCTZ100/12.5mg治疗3个月，进一步降低收缩压P<0.01P<0.01JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2015Dec;16(4):1078-84.]降低2mmHg降低17mmHg降低7mmHg已经达标患者，换用氯沙坦/HCTZ100/12.5mg后，血压轻微降低，造成低血压发生率很低启示：1.对于使用氯沙坦50/HCTZ12.5mg已经达标的患者，换用氯沙坦100/HCTZ12.5mg后无需过多担心会造成低血压

2.对于未达标的患者，换用后能进一步降低血压。原因：氯沙坦的降压幅度随基线血压水平升高而增加第二十七页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦/HCTZ100/12.5mg降压疗效

显著优于氯沙坦/CCB100/5mg一项为期48周的前瞻性、随机、对照、开放性研究结果显示：单用ARB治疗不达标的患者，换用氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5mg，降收缩压疗效显著优于ARB+CCB（氯沙坦/氨氯地平100/5mg）NishiwakiM,etal.ClinTher2013;35(4):461-473.LOS/HCTZ100/12.5mgvsLOS/CCB100/5mgP<0.001第二十八页，共五十页，2022年，8月28日2015年台湾高血压指南推荐全剂量ChiangCE,etal.JChinMedAssoc.2015Jan;78(1):1-47.第二十九页，共五十页，2022年，8月28日2015年加拿大高血压教育计划CHEP建议

对于ARB剂量的推荐除了血压控制的考虑之外，ACEI或ARBs应滴定至试验中证实有效的剂量，除非出现明显的不良反应。.DaskalopoulouSS,etal.CanJCardiol.2015May;31(5):549-68.第三十页，共五十页，2022年，8月28日心／脑血管

死亡终末期心脏病／

脑损害&痴呆终末期

肾病危险因素

内皮

功能障碍微量

白蛋白尿充血性心衰／再发卒中肾性

蛋白尿大量

蛋白尿AdaptedfromDzau,Braunwald.AmHeartJ1991;121:1244–1263.心肌梗死

&卒中动脉粥样硬化

和左室肥厚心室扩大／

充血性心衰AngII心室重构高血压/糖尿病RAAS激活贯穿于整个

心血管事件链和肾脏疾病事件链RAAS激活LVH=leftventricularhypertrophyAdaptedfromDzauV.JHypertensSuppl2005;23:S9–17第三十一页，共五十页，2022年，8月28日充分阻断组织中RAAS才能更好保护靶器官

90％以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中。局部斑块组织的单核-巨噬细胞中，ACE也存在高度活性组织型、高剂量RASI更有效抑制RAS，阻断AngII合成，保护靶器官局部组织中ACE含量高、活性大局部组织中ACE半衰期长局部组织中ACE受体密度大活性药物组织穿透性差90％第三十二页，共五十页，2022年，8月28日ARB保护靶器官存在剂量依赖性一系列大型临床研究提示：氯沙坦的保护作用与剂量相关ELITEII平均剂量41mg

OPTIMAAL平均剂量45mg

LIFE平均剂量82mg

RENAAL平均剂量86mg

阳性结果中性结果HEAAL研究氯沙坦150mgvs50mg平均剂量128mg阳性结果较少全因死亡和心衰住院单倍低剂量优化至全剂量第三十三页，共五十页，2022年，8月28日“最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾或肾功能不全2013年4月Nature子刊发表综述：

优化剂量RASI使患者从最佳RAS阻断中更多获益NussbergerJ,etal.NatRevCardiol.2013Apr;10(4):183-4.对于高血压或心衰患者，仍应采用最佳剂量RAS抑制剂作为方便的单药RAS阻断治疗第三十四页，共五十页，2022年，8月28日逆转LVH可显著降低CV事件风险LIFE研究显示：CV风险下降15.4%12.Okin,P.M,etal.JAMA,2004.292(19):p.2343-9.CV风险下降20.4%Cornell指数每下降1050mm·ms(1个标准差）Sokolow-Lyon指数每下降10.5mm(1个标准差）第三十五页，共五十页，2022年，8月28日使用全剂量的ARB

获得降压及靶器官保护的循证医学证据研究人群研究中RASI的目标剂量或者平均剂量高血压LIFE（氯沙坦100mg）；SCOPE（坎地沙坦8-16mg）；VALUE（缬沙坦160mg）心衰HEAAL（氯沙坦150mg，平均剂量128.9mg）Val-HeFT（缬沙坦平均剂量254mg）；CHARM（坎地沙坦32mg）；心梗后高危患者VALIANT（缬沙坦平均剂量247mg）心血管疾病高危患者ONTARGET（替米沙坦80mg，雷米普利10mg）糖尿病肾病或非糖尿病肾病RENAAL（氯沙坦100mg）；ROAD（氯沙坦100mg，贝那普利20mg）IDNT（厄贝沙坦300mg）；IRMA-2（厄贝沙坦300mg）；合并CV风险的IGT患者NAVIGATOR（缬沙坦160mg）WeirMR,etal.JClinHypertens.2004;6:315-325.I-PRESERVEInvestigators.NEnglJMed.2008;359(23):2456-67.HOPEInvestigators.NEnglJMed2000;342:145-53.ONTARGETInvestigators.NEnglJMed2008;358:1547-59.NAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.DREAMTrialInvestigators.NEnglJMed2006;355:1551-62.发现：1片氯沙坦100mg是研究剂量与临床处方剂量最一致的剂量第三十六页，共五十页，2022年，8月28日ARB剂量增加降压疗效增加，副作用不增加药物剂量与疗效药物剂量与不良反应CCBCCBARBARBACEIACEIβ阻滞剂利尿剂β阻滞剂利尿剂BMJ.2003Jun28;326(7404):1427354项随机、双盲、安慰剂对照研究荟萃分析。40000例接受降压药物治疗(利尿剂、β–受体阻滞剂、ACEI、ARB或钙离子拮抗剂)，16000例安慰剂对照，其中ACEI研究有96项。评估降血压作用及不良反应的发生率第三十七页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，降低尿酸一项为期52周的随机、活性对照研究的事后分析结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg长期治疗降低尿酸P=0.268P<0.001(n=81)(n=144)RakugiH,etal.HypertensRes.2014Jul3.doi:10.1038/hr.2014.114.[Epubaheadofprint]第三十八页，共五十页，2022年，8月28日(n=131)(n=134)氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，

对血钾无不良影响一项为期8周的随机、双盲、活性对照研究结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，低血钾发生率为0药物相关血钾降低血钾降低定义为：血钾<3.5mEq/L和较基线降低>0.5mEq/LRakugiH,etal.HypertensRes.2014Jul3.doi:10.1038/hr.2014.114.[Epubaheadofprint]第三十九页，共五十页，2022年，8月28日氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，

对血糖无明显不良影响一项在伴有代谢综合征患者中进行的前瞻性、开放性、队列研究结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg对HbA1c没有显著影响P=NSRacineN,etal.JHumHypertens2010;24(11):739-748.第四十页，共五十页，2022年，8月28日ToshihiroKita,etal.ClinExpHypertens.2012Apr25.长达3年PALM-1后续研究：氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不影响代谢治疗1年治疗2年治疗3年治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后血钾(mEq/L)4.114.134.064.014.043.97n157116114P值0.670.250.17总胆固醇(mg/dL)199.1190.9198.6193.2199.9195.2n16410891P值0.0010.090.21甘油三酯(mg/dL)145.7145.6143.7154.2141.8146.9n163131133P值0.990.340.56血糖(mg/dL)118.8121.3118116.9117.4119.7n162115117P值0.330.750.60第四十一页，共五十页，2022年，8月28日ARB+HCTZ不良事件发生率

与安慰剂及ARB单药类似16项随机、共计3800名高血压患者双盲研究数据汇总分析显示：氯沙坦/氢氯噻嗪不良事件发生率与安慰剂及氯沙坦及利尿剂单药类似，低于CCB、ACEI、β受体阻滞剂等降压药安慰剂(n=535)氯沙坦+HCTZ(n=858)氯沙坦(n=2085)CCB(n=43)受体阻滞剂(n=68)利尿剂(n=271)ACEI(n=239)GoldbergAI,etal.AmJCardiol1995;75(12):793-795.第四十二页，共五十页，2022年，8月28日与自由联合相比，SPC具有多重优势

基于15项研究,32331例受试者的荟萃分析显示

21%依从性SBP

4.1mmHg不良事件

20%DBP

3.1mmHgGuptaAK,etal.Hypertension2010;55:399-407.第四十三页，共五十页，2022年，8月28日总结近期各国指南/建议相继更新发布，明确了高血压患者的治疗目标主要治疗目标为140/90mmHg，且都秉持了“降压达标，早期达标”的理念，并推荐全剂量联合治疗方案来帮助高血压患者血压尽早达标。全剂量ARB+HCTZ如SPC氯沙坦/HCTZ100mg/12.5mg一片便是依从指南的全剂量联合优化降压治疗，更强效降低血压，提高达标率；机制互补作用更全面，保护靶器官的同时降低患者心脑血管风险，且依从性及安全性好。第四十四页，共五十页，2022年，8月28日THANKYOU!第四十五页，共五十页，2022年，8月28日Backup高剂量RASI能更充分有效抑制RAS，阻断AngII合成；而ARB通过可以通过压力/非压力两条途径全面干预心肾事件链的各个环节，且呈剂量依赖性；全剂量ARB具有降压及靶器官保护的循证医学证据。第四十六页，共五十页，2022年，8月28日ARB通过压力/非压力两条途径

全面干预肾脏疾病事件链危险因素高血压糖尿病内皮功能障碍微量白蛋白尿大量蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病(ERSD)死亡AngII↑肾小球内压

压力依赖性途径细胞因子

细胞外基质直接损伤肾脏

非压力依赖性途径减少肾小管的钠水重吸收降低血容量扩张肾小球出球小动脉ARB减少蛋白尿抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化BarraS,etal.ExpertOpin.Pharmacother.2009;10(2):173-189.HoustonMillerN,etal.NursResPract.2010;2010:101749.第四十七页，共五十页，2022年，8月28日RAS活性若不能完全被抑制

ARB的靶器官保护作用也未能充