内分泌治疗度进展

内分泌治疗度进展第一页，共六十一页，2022年，8月28日内分泌进展回顾

预防：IBIS-1

辅助：TEXT&SOFT、POEMS、ABCS8

新辅助：

OPPORTUNE研究晚期：FERGI、PALOMA-1FIRST、ChinaCONFIRM第二页，共六十一页，2022年，8月28日CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.研究设计随机高危女性(N=7154)他莫昔芬5年(n=3579)安慰剂5年(n=3575)中位随访16.0年安慰剂(N=3575)他莫昔芬(N=3579)年龄(岁)，平均(SD)50.8(6.8)50.8(7.0)BMI(kg/m2)，平均(SD)26.9(5.1)27.0(5.3)绝经后(%)53.7%54.1%HRT使用(%)

研究期间49.5%40.9%

既往使用10.6%11.2%

从未使用49.5%47.7%子宫切除35.9%34.4%IBIS-I乳腺癌预防随访20年第三页，共六十一页，2022年，8月28日所有乳腺癌累积发生率CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.1412108642004812162014121086420048121620随访时间(年)随访时间(年)累积发生率(%)累积发生率(%)安慰剂他莫昔芬4.6%6.3%NNT=59他莫昔芬安慰剂12.3%7.8%NNT=22Tvs.PHR(95%CI)所有患者163vs.2260.72(0.59-0.88)浸润性ER+100vs.1450.68(0.53-0.88)Tvs.PHR(95%CI)所有患者251vs.3500.71(0.60-0.83)浸润性ER+160vs.2380.66(0.54-0.81)IBIS-1第四页，共六十一页，2022年，8月28日乳腺癌亚组CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.所有女性0.30.50.7112浸润性ER-浸润性ER+浸润性癌症DCIS所有乳腺癌风险比(HR)0-10年>10年IBIS-1第五页，共六十一页，2022年，8月28日死亡事件CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.安慰剂(N=3575)他莫昔芬(N=3579)OR(95%CI)总体166(4.6%)182(5.1%)+161.10(0.88-1.37)乳腺癌2631+51.19(0.68-2.10)子宫内膜癌05+5其他癌症7883+51.06(0.77-1.47)心源性死亡1412DVT/PE34吸烟/CVA1210其他原因3337IBIS-1第六页，共六十一页，2022年，8月28日VisvanathanK,etal.JClinOncol2013;31:2942-2962.NSABP-P1IBIS-1ItalianRoyalMarsdenNo.(TAM/PLA)6597/66103579/35752700/27081238/1233随访年限7101320平均/中位随访(年)6.2/--/8.0-/11.2-/13.2TAM/PLA(RR:95%CI)所有乳腺癌发生率NR/NR142/195(0.73;0.58-0.91)62/74(0.84;0.60-1.17)96/113(0.84;0.64-1.10)浸润性乳腺癌发生率145/250(0.57;0.46-0.70)124/168(0.74;0.58-0.94)53/66(0.80;0.56-1.15)82/104(0.78;0.58-1.04)ER+乳腺癌发生率70/182(0.38;0.28-0.50)87/132(0.66;0.50-0.87)40/52(0.77;0.51-1.16)53/86(0.61;0.43-0.86)TAM预防乳腺癌四项大型研究第七页，共六十一页，2022年，8月28日结论20年随访后，5年他莫昔芬在预防乳腺癌事件方面显示出明显的长期获益所有乳腺癌：7.8%vs.12.3%浸润性ER+：4.9%vs.8.3%研究期间未接受HRT治疗的女性获益更为显著(38%vs.12%;P=0.04)未降低乳腺癌死亡率10年后观察到他莫昔芬组增加了死亡事件由于之前估计有潜在18%的降低，仅有12%的效力观察到乳腺癌死亡率的降低10年后ER-乳腺癌增加了死亡事件10年后总体死亡率未增加(95vs.96)未显著增加子宫内膜癌死亡事件(5vs.0)他莫昔芬在降低乳腺癌发生率方面有明确获益，但对死亡的影响不确定CuzickJ,etal.2014SABCSS3-07.IBIS-1第八页，共六十一页，2022年，8月28日比较他莫昔芬联合卵巢功能抑制与他莫昔芬

单药辅助治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌

的随机对照研究：SOFT研究FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.第九页，共六十一页，2022年，8月28日SOFT：SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL

绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌OFS=卵巢功能抑制(GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗)FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月-2011年1月主要分析(n=2033)；中位随访5.6年两个患者队列(分层)无化疗(47%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)完成化疗后仍为绝经前*完成化疗8周内随机(中位自手术时间8.0个月)*根据本地评估的绝经前水平随机分组他莫昔芬5年(n=1018)他莫昔芬5年+OFS5年(n=1015)依西美坦5年+OFS5年(n=1014)主要终点：DFS浸润性复发(局部/区域/远处)浸润性对侧乳腺癌二次非乳腺浸润性恶性肿瘤非既往肿瘤事件引起的死亡次要终点：无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧乳腺癌无远处复发间期(DRFI)OS第十页，共六十一页，2022年，8月28日统计学考量ITT分析，根据化疗(是/否)，淋巴结状态(+/-)分层最初计划在发生783个DFS事件后进行三个配对比较以期检测到HR=0.75(=0.0167)相比于预期，入组患者更老、更低危、DFS更好2011年修订了研究方案(在获得疗效数据前)调整研究方案后：主要分析为：T+OFSvs.T中位随访至少5年后预期发生186个DFS事件，80%的效力以检测到T+OFSvs.T的HR=0.665(双侧=0.05)根据既往化疗(是/否)进行的分析是前瞻性设定的E+OFSvs.T成为次要目的E+OFSvs.T+OFS与TEXT研究(Paganietal.NEJM2014)进行了合并分析FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.第十一页，共六十一页，2022年，8月28日主要分析：患者特征FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.既往未接受化疗47%(n=949)既往接受化疗53%(n=1084)总体(n=2033)中位年龄46岁40岁43岁淋巴结+9%57%35%肿瘤>2cm14%47%32%1级41%14%27%2级7%35%22%HER2+4%18%12%自手术后中位时间1.8个月8.0个月3.2个月第十二页，共六十一页，2022年，8月28日主要分析：DFS

中位随访5.6年多变量COX模型：HR=0.78;95%CI:0.62-0.98;P=0.03FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.1008060402000123456自随机化后时间(年)无疾病生存率(%)T(n=1018)事件数=1605年DFS=84.7%T+OFS(n=1015)事件数=1395年DFS=86.6%HR=0.83(95%CI:0.66-1.04)P=0.10第十三页，共六十一页，2022年，8月28日全文已经于2014年12月11日在线发表于NEJMFrancisP,etal.2014SABCSS3-08.0.250.501.002.004.001015473542101547354210154735421015473542101847654210184765421018476542101847654213932107120239789782478391603812214024116966905925786.693.480.788.495.182.591.398.784.896.799.294.584.793.377.186.495.878.090.798.683.695.199.890.90.83(0.66-1.04)0.83(0.52-1.34)0.82(0.64-1.07)0.81(0.63-1.03)0.95(0.54-1.69)0.78(0.60-1.02)0.88(0.66-1.18)1.16(0.39-3.44)0.87(0.64-1.17)0.74(0.51-1.09)3.84(0.81-18.08)0.64(0.42-0.96)0.100.960.090.540.400.620.130.03所有患者否是所有患者否是所有患者否是所有患者否是DFS既往化疗无乳腺癌既往化疗无远处复发既往化疗OS既往化疗他莫昔芬-OFS他莫昔芬他莫昔芬-OFS他莫昔芬他莫昔芬-OFS他莫昔芬患者数事件数5年DFS(%)终点HR(95%CI)P值他莫昔芬-OFS较好他莫昔芬较好第十四页，共六十一页，2022年，8月28日次要终点T+OFSvs.T：乳腺癌复发风险相对降低19%,P=0.09E+OFSvs.T：乳腺癌复发风险相对降低36%，5年BCFI>90%FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.10080604020001234561008060402000123456自随机化后时间(年)自随机化后时间(年)DFSBCFI无疾病生存率(%)TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFS无乳腺癌百分比(%)N事件数5年%HR95%CIT101816084.7T+OFS101513986.60.830.66-1.04E+OFS101411389.00.680.53-0.86N事件数5年%HR95%CIT101814086.4T+OFS101512088.40.810.63-1.03E+OFS10149490.90.640.49-0.83第十五页，共六十一页，2022年，8月28日主要分析以及根据化疗分层的事件数

中位随访5.6年FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.主要分析T+OFSvs.T(n=2033)既往未接受化疗(n=949)既往接受化疗(n=1084)DFS事件29970229BCFI事件26047213DRFI事件18513172二次非乳腺癌作为DFS事件362115死亡106(5%)1096第十六页，共六十一页，2022年，8月28日绝经前无化疗亚组该队列患者的临床病理学特征较为低危40岁90%，淋巴结阴性91%，肿瘤2cm85%，1级41%FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.10080604020001234561008060402000123456自随机化后时间(年)自随机化后时间(年)无乳腺癌百分比(%)无远处复发百分比(%)无乳腺癌间期无远处复发间期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSN事件数5年%HR95%CIT4762495.8T+OFS4732395.10.950.54-1.69E+OFS4701497.10.590.31-1.14N事件数5年%HR95%CIT476698.6T+OFS473798.71.160.39-3.44E+OFS470399.30.520.13-2.07第十七页，共六十一页，2022年，8月28日绝经前既往化疗后亚组T+OFSvs.T：5年BCFI绝对获益-4.5%E+OFSvs.T：5年BCFI绝对获益–7.7%，5年DRFI绝对获益–4.2%FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.10080604020001234561008060402000123456自随机化后时间(年)自随机化后时间(年)无乳腺癌百分比(%)无远处复发百分比(%)无乳腺癌间期无远处复发间期TT+OFSE+OFSTT+OFSE+OFSN事件数5年%HR95%CIT54211678.0T+OFS5429782.50.780.60-1.02E+OFS5448085.70.650.49-0.87N事件数5年%HR95%CIT5429083.6T+OFS5428284.80.870.64-1.17E+OFS5446787.80.720.52-0.98第十八页，共六十一页，2022年，8月28日<35岁亚组11.5%的患者(350例)<35岁，其中94%接受了化疗FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.1008060402000123456自随机化后时间(年)无乳腺癌百分比(%)TT+OFSE+OFSN事件数5年%95%CIT1123467.757.3-76.0T+OFS1212778.969.8-85.5E+OFS1171983.474.9-89.3第十九页，共六十一页，2022年，8月28日部分不良事件FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.T+OFS(N=1005)T(N=1006)CTCAEv3.01-4级3-4级1-4级3-4级潮热93%13%80%8%出汗62%-48%-性欲减退47%-42%-阴道干涩50%-42%-抑郁52%4%47%4%失眠57%5%46%3%骨骼肌症状75%5%69%6%骨质疏松(%T<-2.5)20%(6%)0.3%12%(3%)0.1%高血压23%7%17%5%葡萄糖耐受不良(糖尿病)3%1%2%0.3%高血糖5%1%2%0.1%任何3-4级不良事件-31%-24%第二十页，共六十一页，2022年，8月28日SOFT：结论总体绝经前人群没有从增加的OFS中获益—部分患者接受他莫昔芬单药治疗的疗效很好对于复发风险足以需要辅助化疗以及维持绝经前雌二醇水平的女性，OFS联合他莫昔芬降低复发率OFS使得AI治疗变为可能，这种方式可进一步降低更高危患者的复发增加OFS后增加了月经症状、抑郁、高血压、糖尿病和骨质疏松的发生率OFS的获益在<35岁女性中非常显著SOFT研究的长期随访对于总生存和迟发性毒性至关重要，计划进行更多分析SOFT研究全文已发表于NEJM转化性研究很重要(例入多基因含量测定以进一步实现个性化治疗)，SOFT是迄今在年轻女性以及在患者知情同意的情况下前瞻性收集组织的最大规模的研究，在组织获取并非标准的研究中心，我们对于更多的努力表示感谢FrancisP,etal.2014SABCSS3-08.第二十一页，共六十一页，2022年，8月28日POEMS-辅助化疗中的卵巢功能保护绝经前I、II、IIIA期ER-/PR-乳腺癌<50岁分层年龄化疗方案含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗含环磷酰胺的标准(新)辅助化疗+戈舍瑞林R第二十二页，共六十一页，2022年，8月28日研究于完成入组前关闭MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.POEMS-辅助化疗中的卵巢功能保护第二十三页，共六十一页，2022年，8月28日Meta分析卵巢早衰率自发怀孕率月经恢复率B.Yangetal.TheBreast2013第二十四页，共六十一页，2022年，8月28日POEMS探索性分析：4年DFS&OSMooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.第二十五页，共六十一页，2022年，8月28日POEMS：局限性与优势局限性：没有完成实际入组计划

38%的患者缺少终点数据未对疾病危险因素进行分层MooreHCF,etal.2014ASCOAbstractLBA505.优势：

2年LHRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究多个研究终点结果均显示出一致的获益提供了最多怀孕结果数据的研究第二十六页，共六十一页，2022年，8月28日ABCSG8随机中低危复发风险手术放疗(N=3714)无辅助化疗他莫昔芬(5年)他莫昔芬(2年)阿那曲唑(3年)DubskyP,etal.JClinOncol2012.KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.100908070001224364860100908070001224364860自随机化后时间(月)自随机化后时间(月)无疾病生存率(%)总生存率(%)Tam+Ana(n=1669)事件数=196Tam(n=1637)事件数=212HR(95%CI)vs.Tam:0.91(0.75-1.1),P=0.331Tam+Ana(n=1782)事件数=83Tam(n=1755)事件数=94HR(95%CI)vs.Tam:0.87(0.645-1.163),P=0.339DFSOS第二十七页，共六十一页，2022年，8月28日KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.总体人群1008060402000122436486072849610812013214415610080604020001224364860728496108120132144156DFSOS随机化后时间(月)随机化后时间(月)无疾病生存率(%)总生存率(%)0.83(0.55-1.25)

0.76(0.62-0.93)小叶,Tam小叶,Ana导管,Tam导管,Ana39/13948/131223/543192/542事件/患者HR95%CI交互P值0.8850.56(0.34-0.92)0.85(0.66-1.08)小叶,Tam小叶,Ana导管,Tam导管,Ana43/13928/131150/543140/542事件/患者HR95%CI交互P值0.203ABCSG8回顾性可评估标本：270例浸润性小叶1085例浸润性导管第二十八页，共六十一页，2022年，8月28日Luminal不同分型KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.10080604020001224364860728496108120132144156随机化后时间(月)总生存率(%)OS0.76(0.42-1.39)0.67(0.47-0.95)小叶,Tam小叶,Ana导管,Tam导管,Ana26/10920/10382/36061/346事件/患者HR95%CI交互P值0.530ABCSG8回顾性LuminalA型10080604020001224364860728496108120132144156随机化后时间(月)OS总生存率(%)

0.32(0.12-0.85)1.09(0.76-1.56)小叶,Tam小叶,Ana导管,Tam导管,Ana13/267/2559/16167/171事件/患者HR95%CI交互P值0.014LuminalB型第二十九页，共六十一页，2022年，8月28日结论对于所有小叶型乳腺癌，阿那曲唑较他莫昔芬显著降低死亡风险然而，阿那曲唑的疗效强烈地取决于组织学与乳腺癌内生亚型LuminalA型：阿那曲唑仅在导管型肿瘤中显著降低DFS和OS事件LuminalB型：阿那曲唑仅在小叶型肿瘤中显著降低DFS和OS事件局限性：一项III期研究中回顾性、非计划内的亚组分析无Her2状态研究期间(1996-2004年)很少使用E钙粘蛋白，仅根据形态学予以诊断KnauerM,etal.2014SABCSS2-06.ABCSG8回顾性第三十页，共六十一页，2022年，8月28日SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.新辅助治疗OPPORTUNE：研究设计根据研究中心和分级分层阿那曲唑：每日一次1mgPI3K抑制剂Pictilisib：每日一次初始340mg；2012年8月后改为260mg根据适应症选择辅助治疗计划于出现70例可评估患者后进行主要终点的首次分析出现141例患者后进行关注于亚组分析和额外生物标志物的二次分析随机2:1未经治疗的绝经后原发性乳腺癌ER+(Allred3)HER2-(ISH-或IHC0-2)肿瘤1cmcN0或N+阿那曲唑+PI3K抑制剂

Pictilisib阿那曲唑治疗2周手术核心活检核心活检末次给药2-4小时内第三十一页，共六十一页，2022年，8月28日SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.研究终点与研究人群AA+PN2644级别1/2级85%84%3级15%16%BLKi67≤14%35%39%>14%65%61%PAM50LumA32%41%LumB58%59%主要终点：肿瘤细胞增殖变化(Ki67)次要终点：肿瘤细胞凋亡的诱导作用(半胱天冬酶-3)

安全性与耐受性第三十二页，共六十一页，2022年，8月28日主要终点：几何平均Ki67明显抑制*几何平均Ki67抑制定义为：Ln(Ki67d15)-Ln(Ki67基线)SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.-20-40-60-80A(n=26)A+P(n=44)-66.0%-83.8%平均Ki67抑制(%)P=0.004A+P/A比率(95%CI):0.48(0.29-0.78)第三十三页，共六十一页，2022年，8月28日各亚组的Ki67抑制SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.00.511.52LuminalALuminalBKi67≤14%Ki67>14%PgR阳性PgR阴性/?所有患者(n=20)(n=33)(n=26)(n=44)(n=55)(n=15)1.01(0.45-2.26)0.37(0.18-0.76)0.59(0.25-1.36)0.41(0.22-0.74)0.56(0.32-0.97)0.16(0.04-0.59)几何平均Ki67抑制支持阿那曲唑+Pictilisib支持阿那曲唑0.48(0.29-0.78)第三十四页，共六十一页，2022年，8月28日凋亡变化(半胱天冬酶-3)SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.-5-10-15-20AA+P-10.4%-13.9%P=0.90半胱天冬酶-3平均变化(%)95%CI-43.6-42.295%CI-45.0-34.7凋亡变化(%)[半胱天冬梅-3(%),(几何平均,95%CI)]第三十五页，共六十一页，2022年，8月28日结论对于ER+早期乳腺癌，阿那曲唑联合PI3K抑制剂Pictilisib显著增加抗增殖效应亚组分析提示，Pictilisib治疗LuminalB型或高增殖肿瘤的获益更多在阿那曲唑基础上增加PI3K抑制剂Pictilisib不增加肿瘤细胞凋亡该联合方案的安全性可接受，且与其他研究一致SchmidP,etal.2014SABCSS2-03.第三十六页，共六十一页，2022年，8月28日MBCFERGIII期研究设计KropI,etal.2014SABCSS2-02.ER+、HER2-、绝经后的晚期乳腺癌既往辅助或MBCAI治疗(PD<6mo)ECOGPS0,1接受过0-1线化疗或≤2个内分泌治疗方案氟维司群500mg1+pictilisib340mgQD治疗直至PD2pictilisib+氟维司群交叉R氟维司群500mg1+安慰剂QD治疗直至PD2

氟维司群联合PictilisibPI3K抑制剂VS氟维司群联合安慰剂治疗ER+、AI耐药的晚期或转移性乳腺癌第三十七页，共六十一页，2022年，8月28日FERGI研究结果KropI,etal.2014SABCSS2-02.第三十八页，共六十一页，2022年，8月28日基于肿瘤PIK3CA突变状态的PFSPIK3CA突变状态不能预测在氟维司群基础上加用Pictilisib是否能够带来获益KropI,etal.2014SABCSS2-02.1.00.80.60.40.20.02046810121416182022241.00.80.60.40.20.0204681012141618202224时间(月)时间(月)无进展生存概率无进展生存概率安慰剂+FLV中位PFS=5.1个月Pictilisib+FLV中位PFS=6.5个月HR=0.73495%CI:0.421-1.279LogrankP=0.2727安慰剂+FLV中位PFS=3.6个月Pictilisib+中位PFS=5.8个月HR=0.72295%CI:0.425-1.226LogrankP=0.2256PIK3CA突变型PIK3CA“野生型”FERGI研究第三十九页，共六十一页，2022年，8月28日ER+且PR+患者的PFSKropI,etal.2014SABCSS2-02.1.00.80.60.40.20.0204681012141618202224时间(月)无进展生存概率安慰剂+FLV(n=58)中位PFS=3.7个月Pictilisib+FLV(n=58)中位PFS=7.4个月HR=0.44095%CI:0.281-0.689FERGI研究第四十页，共六十一页，2022年，8月28日FERGI结论疗效在ITT人群中，在氟维司群基础上加用pictilisib与PFS改善有关，但结果没有统计学差异(5.1mvs6.6m，HR0.74)探索性亚组分析显示药物在ER+/PR+患者中具有潜在的活性安全性FERGI的安全性分析结果与Ⅰ期临床试验一致毒性(GI和皮肤)导致Pictilisib发生较大的剂量调整和治疗中断KropI,etal.2014SABCSS2-02.第四十一页，共六十一页，2022年，8月28日PALOMA-1

II期临床试验设计目的：探讨CDK4/6抑制剂Palbociclib与抗雌激素治疗的协同作用主要研究终点：PFS关键入组标准有可测量病灶(RECIST1.0)或仅有骨病灶ECOGPS0或1分充足的血细胞计数和器官功能无脑转移N=1651:1随机化来曲唑2.5mgQD+PD0332991125mgQDa来曲唑2.5mgQD绝经后乳腺癌ER+,HER2–既往没有接受过晚期疾病的治疗LancetOncol.

2014Dec第四十二页，共六十一页，2022年，8月28日PALOMA-1

II期临床试验结果无进展生存期（ITT）Palbociclib作为首个CDK4/6抑制剂，联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌可以显著提高患者的中位PFSPFS：20.2月vs.10.2月PFS(%)时间（月）事件数（%）41(49%)59(73%)中位PFS(月)20.210.2（95%CI）(13.8-27.5)(5.7-12.6)风险比0.488(95%CI)(0.319-0.748)P值0.0004

PAL+LET

LET

(84)(81)LancetOncol.

2014Dec第四十三页，共六十一页，2022年，8月28日比较氟维司群500mg与阿那曲唑一线治疗

ABC：II期FIRST研究最终OS结果RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第四十四页，共六十一页，2022年，8月28日*作为最后一次内分泌治疗；AO=抗雌激素DiLeo,etal.JCO2010;DiLeo,etal.JNCI2014.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.CONFIRM：氟维司群500mgvs.250mg

二线内分泌治疗*

(AI后：42.5%，AO后57.5%)1.00.80.40.20.0012162432400.6362820841.00.80.70.60.50.40.30.20.10.90.0016486480327256766884024122860442052364时间(月)时间(月)PFS氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)PFS(主要分析)HR=0.8095%CI:0.68-0.94P=0.006氟维司群500mg(n=362)氟维司群250mg(n=374)HR=0.8195%CI:0.69-0.96P=0.016OSOS(75%成熟度的分析)第四十五页，共六十一页，2022年，8月28日Robertsonetal.JCO2003.Robertsonetal.BCRT2012.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.FIRST：研究设计随机化(1:1)、开放标签ER+绝经后晚期乳腺癌患者的一线治疗

(n=200)氟维司群500mg

(500mgi.m.D1,14,28，之后每28天)阿那曲唑1mg

(1mg/dp.o.)疾病进展TTP随访OS随访疾病进展TTP随访OS随访第四十六页，共六十一页，2022年，8月28日TTP(TTP随访分析)在主要数据截止后，进展由研究者进行判断Robertsonetal.BCRT2012.RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.氟维司群500mg(n=102)阿那曲唑1mg(n=103)进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位TTP(月)23.413.11.00.60.40.2612183036480.824420.00时间(月)氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)P=0.01无疾病进展概率第四十七页，共六十一页，2022年，8月28日RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较中位TTP(月)Bonneterreetal.Cancer2001(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916)Paridaensetal.ClinOncol20018(n=371)FIRST(n=205)他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬依西美坦阿那曲唑氟维司群500g7.08.56.09.45.89.913.123.4第四十八页，共六十一页，2022年，8月28日OS随访OS分析在初始方案中OS未被定义为终点事件2011年2月对研究方案进行修订计划至少65%的成熟度时(123例患者死亡后)进行分析中位随访时间氟维司群49.6个月阿那曲唑42.5个月在66.8%的成熟度时进行分析(137例患者死亡)RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第四十九页，共六十一页，2022年，8月28日OS*未知死亡状态的患者在末次已知其存活时进行右侧删失分析处理RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.1.00.60.40.20.024364872841080.81260960618304266785496102时间(月)生存概率氟维司群500mg阿那曲唑1mgHR=0.7095%CI(0.50-0.98)P=0.041氟维司群500mg(n=102)阿那曲唑1mg(n=103)死亡,n(%)63(61.8)74(71.8)中位OS(月)54.148.4第五十页，共六十一页，2022年，8月28日安全性(至少发生1次严重不良事件的患者)SAE=严重不良事件*所有患者出现非致死性严重不良事件(无论他们随后是否发生致死性严重不良事件)RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.患者例数(%)氟维司群500mgn=101阿那曲唑1mgn=103SAE分类

任何SAE24(23.8)22(21.4)

任何SAE(除外最终导致死亡)21(20.8)18(17.5)

任何SAE(最终导致死亡)3(3.0)5(4.9)

任何偶然引起的SAE2(2.0)0第五十一页，共六十一页，2022年，8月28日FIRST与ABC一线内分泌治疗III期研究的比较中位OS(月)Nabholtzetal.EurJCancer2003(n=1021)Mouridsenetal.JClinOncol2001(n=916)Paridaensetal.JClinOncol2008(n=371)FIRST(n=205)他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬来曲唑他莫昔芬依西美坦阿那曲唑氟维司群500g40.139.2303443.337.248.454.1RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第五十二页，共六十一页，2022年，8月28日FIRST总生存结论氟维司群中位生存期54.1个月OS显著长于阿那曲唑(延长5.7个月)在各预设亚组中，氟维司群500mg较阿那曲唑的OS获益一致氟维司群500mg或阿那曲唑均没有发现新的不良事件这是目前第二项证实氟维司群500mg较对照组有生存获益的RCTCONFIRM(III期)：vs.氟维司群250mg(二线治疗)FIRST(II期)：vs.阿那曲唑(一线治疗)RobertsonJR,etal.2014SABCSS6-04.第五十三页，共六十一页，2022年，8月28日中国CONFIRM-比较氟维司群500mg与250mg

治疗既往抗雌激素或AI自治疗失败后疾病进展的

中国绝经后ABC女性的III期研究：

支持500mg剂量的更好的临床获益JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.第五十四页，共六十一页，2022年，8月28日研究设计主要终点：PFS次要终点：ORR,CBR,DOR,DOCB,安全性,PKAO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.绝经后女性激素受体阳性晚期乳腺癌既往内分泌治疗后进展或复发(n=221)R随机、双盲、平行研究根据AO或AI分层1:1PD第五十五页，共六十一页，2022年，8月28日PFS：达到预设优效性主要终点JiangZF,etal.2014SABCSP1-13-07.1.00.80.70.60.50.40.30.20.10.90.00618243612302133273159随机化后时间(月)无疾病进展概率氟维司群500mg中位PFS=8.0个月氟维司群250mg中位PFS=4.0个月HR=0.7595%CI:0.54-1.03P=0.078第五十六页，共六十一页，2022年，8月28日各