的使用说明书

3P97的使用说明3P97软件的组成一.3P87(新版)二.生物等效性和生物利用度程序三.吸收动力学计算程序（ERAP)四.尿药排泄累积药量－时间数据计算药动学参数程序（UPK）生物等效性和生物利用度程序

本程序主要用于世界各药品管理机构(包括我国药品审评中心)公认的标准两阶段(period)2×2交叉设计(cross-overdesign)估算和评价生物利用度有关药动学参数和确定受试品与参比品是否是生物等效性，包括：*输入原始血药浓度时间数据，用非房室模型法估算动力学参数(梯形法估算AUC)，进行生物利用度及生物等效性评价；*直接输入药动学参数(如AUC,Cmax,Tmax)进行生物等效性评价；*对其它药效学指标进行生物等效性评价。吸收动力学计算程序（ERAP)

以血药浓度--时间数据,通过计算,判定吸收速度是零级还是一级,和计算出吸收速度常数.有两种算法供选择(1)房室模型法(a)一室模型.....Wagner-Nelson法(b)多室模型.....Loo-Riegelman法(2)反卷积法(DeconvolutionMethod)

尿药排泄累积药量－时间数据计算药动学参数程序（UPK）尿药排泄累积药量－时间数据计算药动学参数程序（UPK）3P87(新版)功能：判断房室模型，计算药物动力学参数非房室模型统计距的计算本说明主要讲述这一部分的应用前提：对于血药浓度取样点的要求对于非静脉注射给药，一室模型不少于五个，二室模型不少于八个，三室模型不少十一个不同时刻的血药浓度数据.对于静脉推注给药和静脉滴注给药滴完药以后，一室模型不少于四个，二室模型不少于五个，三室模型不少于九个不同时刻的血药浓度数据.基本操作过程一.主数据的确定二.调用3P87，出现主菜单：1.输入或修改数据2.用主数据计算药代动力学参数3.对多组数据进行批处理计算4.由用户指定算法和条件计算药代动力学参数5.输出计算结果6.用简化系统计算药代动力学参数7.药代动力学房室模型的图示和说明8.退出3P87程序一.主数据的确定如果一个剂量组有几个个体,主数据是指浓度数据的均数或中位数,或用户认为最具代表性的浓度数据.一般来说,对静脉注射给药的数据用均数或中位数比较合适,对于非静脉注射给药可考虑用实测点多的数据为主数据.目的是在计算个体数据时,可参考主数据的计算结果,选定房室数和权重进行计算.概念：均数中位数二.3P97的调用mainmenu主菜单1.inputormodifydata输入或修改数据2.computationformeanc-tdataorselectionofmodels用主数据计算药代动力学参数3.computationforbatchorgroupsofc-tdata对多组数据进行批处理计算4.algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和条件计算药代动力学参数5.outputofcomputedresults输出计算结果6.definitionofpharmacokineticmodels药代动力学房室模型的图示和说明7.simplifiedparametersestimationsystem用简化系统计算药代动力学参数8.exit退出3P87程序1.inputmenu(输入或或修改数据据菜单)1.inputdata输输入数据据2.modifytitlefile修修改标题题文件3.modifyconcentration-timedata修改浓度--时间数数据4.appendsubjectsorgroups添添浓度度--时间间数据5.deletesubjectsorgroups删删除浓度--时间数数据6.listingofinputdataonscreen显示输输入的数据据7.listingofdataatprinter打打印印输入的数数据8.exitorbacktomainmenu返返回回主菜单1.1输输入数据据1.drugorfilename药药名名或文件名名2.experimentalsubject实实验对象象3.researchunit研研制单位位4.date日日期5.experimenter实实验者6.operater计计算算者7.sensitivity测测定灵敏度度8.concentrationunit浓浓度度单位9.precision测测定定精密度(cv%)10.Unitoftime时时间单单位11.Unitofdose给给药剂剂量单位注意：每输输完一项(数字或文文字)都要要按回车键键(ENTER键键)1是必填项项1.2输输入给药途途径静静脉脉推注静静脉脉滴注3.extravenous非非静脉给药药1.3输输入剂量量组数numberofdosagegroups1.4输输入各剂剂量组的个个体数目,剂量和和静脉滴注注时的滴注注时间numberofsubjects,dose,infusiontime当上述数据据输入完成成后,程程序自动以以用户输入入的药名或或文件名中中前八个英英文字母加加后缀.TIT形形成标题题文件,存存入当前前盘,以以后可随时时使用.1.5输输入浓度度--时间间数据1.输入各各剂量组的的主数据供选择模型型,算法法,权重重用2.输入各各剂量组内内各个体的的浓度--时间数据据.*用户想对对每个个体体都逐一计计算各种模模型,可可将个体数数据按主数数据输入.输入完所有有浓度--时间数据据后,程程序自动以以用户输入入的药名或或文件名中中前八个英英文字母加加后缀.INP形形成浓度度--时间间数据文件件,存入入当前盘,以后可可随时调用用.其他：修改标题文文件修改浓度--时间数数据增添浓度--时间数数据1.增添添新剂量组组2.在某某剂量组内内增添个体体数据3.返回回输入菜单单删除浓度--时间数数据1.删除除一个剂量量组的全部部数据2.删除除一个剂量量组中的一一个个体数数据3.返回回输入菜单单几个概念：：数据的序号号(DataNo.)主数据号(Main*)个体序号(Subject**)给药途经(RouteofAdministration)剂量(Dose)数据的点数数(NumberofPairs)2.计算算药代动力力学参数mainmenu主主菜菜单1.inputormodifydata输输入或修修改数据2.computationformeanc-tdataorselectionofmodels用主数据计计算药代动动力学参数数3.computationforbatchorgroupsofc-tdata对多组数据据进行批处处理计算4.algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和和条件计算算药代动力力学参数5.outputofcomputedresults输出计算结结果6.definitionofpharmacokineticmodels用简化系统统计算药代代动力学参参数7.simplifiedparametersestimationsystem药代动力学学房室模型型的图示和和说明8.exit2.1用用主数据进进行计算在主菜单中中选择2，输入文件件名自动计计算.计计算时,程程序首先先判别正在在计算的数数据是符合合线性还是是符合非线线性动力学学模型.如符合线性性动力学模模型,则则分别计算算出九种情情况的结果果:一,二,三三房室各各用1,1/C,1/C/C三三种权权重;如符合非线线性动力学学模型,则则计算出出三种情况况的结果:一房室室三种权重重.2.2批批处理的计计算在主菜单中中选择3，输入文件件名，屏幕幕被分为左左右两栏*选择模型型用户户可根据屏屏幕右栏中中显示的十十五种模型型,根据据主数据所所得模型结结果键入所所选模型前前面的数字字即可.*选择权重重用户户可根据屏屏幕右栏中中显示的三三种权重,键入所所选权重前前面的数字字即可.2.3指指定算法和和条件的计计算(1)文文件名(2)要要计算的数数据号用用户要了了解数据号号,可以以用输入菜菜单的第七七项打印出出清单(3)存存入计算结结果的记录录号屏屏幕提示该该号应大于于已存有结结果的记录录号,因因此用户键键入的数字字一般应大大于已存有有结果的记记录号的数数字,除除非用户想想用新算出出的结果替替换原有的的结果.(4)选选择算法根根据屏屏幕右栏中中显示的四四种方法,键入所所选方法前前面的数字字.(5)选选择模型根根据屏屏幕右栏中中显示的十十五种模型型,键入入所选模型型前面的数数字.(6)给给定收敛精精度例例如取0.001或0.01.(7)确确定初值选选择方法按按屏幕幕右栏显示示的三种方方式由用户户指定:3.计算算结果的的输出mainmenu主主菜单单1.inputormodifydata输输入入或修改改数据2.computationformeanc-tdataorselectionofmodels用主数据据计算药药代动力力学参数数3.computationforbatchorgroupsofc-tdata对多组数数据进行行批处理理计算4.algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法法和条件件计算药药代动力力学参数数5.outputofcomputedresults输出计算算结果6.definitionofpharmacokineticmodels药代动力力学房室室模型的的图示和和说明7.simplifiedparametersestimationsystem用简化系系统计算算药代动动力学参参数8.exit退出3P87程序序在主菜单单中键入入数字5调调出输出出程序,即出出现输出菜单单(outputmenu)1.routineprintout常常规打印印输出2.displayindividualdata显示个体体数据计计算结果果3.correlationplotanderrorscattergram绘制相关关图及散散点图4.printingofcontainsinoutputfiles打印输出出文件清清单5.exittomainmenu返返回主主菜单3.1常常规打打印输出出1.打打印标题题文件2.打打印供选选择模型型用的计计算结果果3.打打印批处处理的结结果4.打打印用户户指定计计算的结结果5.打打印个体体数据的的计算结结果6.打打印统计计矩的结结果7.返返回输出出菜单关于打印印供选择择模型用用的计算算结果有有以下点点：(1)拟拟合优优度比较较表表中列出出记录号号,组组号,权权重,房室室数及以以下内容容:加权残差差平方和和(WSS)相关系数数(R)确定系数数(R*R)[=1-WSS/LYY]拟合优度度值[=SQR(WSS/(N-P))SQR(A)表表示开A的的平方,N是是浓度度--时时间数据据点数,P是是参数数个数]最大绝对对误差(MAE)最大相对对误差(MRE)AIC=N*LN(WSS)+2PLN(A)表表示取A的的自然对对数,P是是参数个个数游移检验验(RunTest)[是各点点实测浓浓度与计计算浓度度差值正正负号变变化的次次数](2)拟拟合曲曲线图将将九九种情况况(一,二,三房房室各加加1,1/C,1/C/C权权)的的计算结结果用C--T曲曲线及LN(C)--T曲曲线表表示(3)F检检验各各种权权重下两两种房室室模型之之间的F值值和P值(4)统统计矩矩计算结结果[AUC,AUMC,MRT,VRT]说明1.关于于房室数数的选择择可可根据F检检验和AIC值选选择房室室数.对对于相相同的权权,当当F检检验有显显著意义义(P<0.05或或P<0.01)时时,应应取AIC值值较小小的房室室数,当当F检验验无显著著意义(P>0.05)时,则取取房室数数少者为为宜.说明2.关于于权重的的选择如如何选择择权重,至今今意见不不一,以下下几点意意见可供供参考:首先比较较拟合优优度值(Goodnessoffit),数数值越越小越好好,如如数值相相等或相相近,再再同时时结合最最低检测测浓度,参考考最大绝绝对误差差和相对对误差.一一般说来来,权权重为1时时,最最大绝对对误差较较小,对对高浓浓度数据据部份拟拟合较好好,有有利于计计算表观观分布容容积及生生物利用用度,权权重为为1/C/C时,最大大相对误误差较小小,对对低浓度度数据部部份拟合合较好,有有利于计计算消除除相半衰衰期,权权重为为1/C时时,通通常能能兼顾高高低浓度度两部份份数据,但最最大绝对对误差及及相对误误差往往往并非最最小.几个概念念加权残差差平方和和(WSS)相关系数数(R)确定系数数(R*R)[=1-WSS/LYY]拟合优度度值[=SQR(WSS/(N-P))SQR(A)表表示开A的的平方,N是是浓度度--时时间数据据点数,P是是参数数个数]最大绝对对误差(MAE)最大相对对误差(MRE)AIC=N*LN(WSS)+2PLN(A)表表示取取A的的自然然对数,P是是参数数个数游移检验验(RunTest)是是各点实实测浓度度与计算算浓度差差值正负负号变化化的次数数生物等效效性和生生物利用用度程序序(一)生生物等等效性和和生物利利用度程程序的主主菜单1.输输入药动动学参数数(InputPKparameters[AUC,Cmax,Tmax,...])2.用用主菜单单第一项项功能输输入的药药动学参参数进行行生物等等效性分分析(BioequivalenceAnalysisofPKparametersfileinputin1.)3.输输入浓度度-时间间数据建建立文件件(InputConcentration-Timedataandcreateadatafile)4.对对主菜单单第三项项功能建建立的浓浓度-时时间数据据文件进进行估算算(EstimationofConcentration-Timedatafile)5.实实例示范范(ExampleFrom:Textbooks&Monographs:S-CChow&J-PLiu)6.返返回3p97主主控程序序(1)输输入药药动学参参数：当当用户选选择主菜菜单功能能“1””后，出出现7个个可供选选择的参参数，即即AUC(0-n)、、AUC(0-inf)、Cmax、Tpeak、Ke、T1/2Ke、Other。括括号代表表积分的的时间域域，是从从零时至至第n个个时间点点还是无无限时，，其它(other)可用于于计算药药效学指指标的生生物等效效性分析析。随后后用户可可根据屏屏幕提示示依次输输入受试试对象数数(Subjectnumbers=)，参数数值及给给药阶段段(period)1或2，，修改数数据(y/n)和数据据文件名名。程序序按照输输入文件件名，自自动建立立后缀为为“.bio””的数据据文件。。(2)生生物等等效性分分析：当当用户选选择主菜菜单功能能“2””后，屏屏幕提示示输入文文件名，，即用户户在功能能“1””中输入入的文件件名。输输入后屏屏幕显示示以下生生物等效效性评价价结果。。其中包包括两部部分如下下：方差分析析表：注注明参数数名称、、数据已已经对数数转换。。方差表表包括变变异来源源(Source)、、平方和和(Sumofsquares)、自自由度(DF)、均方方(Meansquares)、、F值(Fvalue)和和P值(Pvalue)。。对于F检验有有统计意意义的用用黄色提提示。一一般说来来受试对对象间常常常有显显著意义义的差异异。这对对受试对对象数的的估计有有一定提提示。Schuirman双双单侧检检验和90%置信区区间法的的分析结结果：包包括双单单侧检验验的参数数：参比比品和受受试品的的均数；；判断下下限t-检验的的T值是是≥或＜＜自由度度的单侧侧t值，，以及上上限t-检验的的T值是是≥或＜＜单侧t值，如如有统计计意义时时以红色色显示。。90%可信区区间的下下限和上上限。最最后显示示受试品品与参比比品是否否生物等等效的文文字结论论。(3)输输入浓浓度-时时间数据据建文件件：当用用户选择择主菜单单功能““3”后后，程序序进入生生物等效效性的浓浓度时间间输入程程序，本本程序的的使用方方法和3p87程序基基本相同同，但是是按照标标准两阶阶段(period)2××2交叉叉设计，，必须按按照屏幕幕提示按按受试对对象顺序序输入数数据，必必须准确确地输入入每个受受试对象象的给药药阶段(period)1或或2。然然后程序序自动生生成后缀缀为“.BIT”的标标题文件件，和后后缀为““.BNP”的的浓度时时间数据据输入文文件。(二)生生物等等效性分分析菜单单(ANALYSISOFBIOEQUIVALENCE)：包包括以下下内容：：1.输输入浓度度-数据据文件名名并估算算动力学学参数(InputConcentration-TimedatafileandEstiamtionofParameters)2.屏屏幕显示示方差分分析和双双单侧检检验(DisplayFTestandTwotwoOne-sidedtestsProcedure)3.屏屏幕显示示指定个个体的浓浓度-时时间数据据和曲线线(DisplayIndividualsubjectConcentration-Timedataandcurve)4.打打印浓度度时间数数据及药药代动力力学参数数估算值值及其均均数和标标准差(PrintoutC-TdataandEstimatedParametersonPrinter)5.返返回主菜菜单(ReturntoMainmenu)(1)输输入浓浓度-数数据文件件名并估估算动力力学参数数:当当用户选选择二级级菜单功功能“1”后，，程序提提示输入入用户欲欲进行生生物等效效性或生生物利用用度评价价的浓度度时间数数据文件件名(后后缀为.BNP)，首首先计算算受试品品及参比比品的浓浓度时间间数据的的均数、、标准差差和变异异系数；；显示两两制品各各时间点点浓度均均数和标标准差图图形(误误差柱柱线)，，需要时时可以通通过键入入"Shift-PrintScreen"键键在打印印机输出出.接接着屏幕幕显示方方差分析析表,双双单侧侧检验,等效效法评价价的各种种统计参参数,以以及两两制品是是否生物物等效性性的结论论文字.(2)屏屏幕幕显显示示方方差差分分析析和和双双单单侧侧检检验验当当用用户户选选择择二二级级菜菜单单功功能能““2””后后，，程程序序屏屏幕幕显显示示受受试试品品及及参参比比品品的的方方差差分分析析表表、、双双单单侧侧检检验验、、等等效效法法评评价价的的各各种种统统计计参参数数，，以以及及两两制制品品是是否否生生物物等等效效性性的的结结论论文文字字。。本本功功能能与与““1””不不同同处处在在读读入入数数据据文文件件名名后后可可反反复复显显示示。。(3)屏屏幕幕显显示示指指定定个个体体的的浓浓度度-时时间间数数据据和和曲曲线线直直接接观观察察受受试试品品及及参参比比品品在在每每个个受受试试者者中中的的血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线的的差差异异，，对对于于有有经经验验的的药药理理学学家家的的评评价价和和进进一一步步改改进进制制剂剂有有很很大大用用处处，，程程序序提提供供了了这这个个功功能能。。当当用用户户选选择择二二级级菜菜单单功功能能““3””后后，，屏屏幕幕询询问问受受试试者者编编号号，，在在输输入入编编号号后后屏屏幕幕显显示示该该受受试试者者的的血血药药浓浓度度时时间间数数据据和和曲曲线线。。说明明:1.在在由由生生物物利利用用度度计计算算和和