生物制药论文

中国基因工程药物的发展以及现状1953年Waston和Crick发现遗传物质 DNA的双螺旋结构，给整个生物学乃至整个人类社会带来了一场革命。 此后，一系列有关遗传信息即基因研究的成果很快地向应用和开发拓展。1973年Cohen等首次实现体外基因转移， 1977年Boyer首次获得生长激素抑制因子的克隆，1982年第一个基因工程重组产品——人胰岛素被批准应用。迄今为止，已有 50多种基因工程药物上市， 近干种处于研发状态。 物已形成一个巨大的高新技术产业，产生了不可估量的社会效益和经济效益。基因工程基因工程(geneengineering)，又称重组 DNA技术(recombinantDNAtechnique)，就是将重组对象的基因插入载体，拼接后转入新的宿主细胞，构建成工程菌 (或细胞)，实现遗传物质的重新组合，并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术， 产生出人类需要的基因产物，或者改良、创造出新的物种造福于人类。 用基因工程可以打破不同物种在亿万年中形成的天然屏障，任何不同种类生物的基因都有可能通过基因工程技术而组合到一起。自 20世纪70年代基因工程诞生以来，最先应用且目前最为活跃的研究领域便是医药科学。目前世界上70％的生物技术公司从事医药产品的开发。基因工程开创制药工业新门类。基因工程药物生产基因工程药物的基本方法是： 将目的基因连接在载体上， 然后将载体导入靶细胞 (微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞 )，使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂， 从而成为蛋白类药或疫苗。 若目的基因直接在人体组织靶细胞内表达，就成为基因治疗。 利用基因工程技术生产药品的优点在于： 大量生产过去难以获得的生理活性物质和多肽； 挖掘更多的生理活性物质和多肽； 改造内源生理活性物质； 新型化合物，扩大药物选来源。 DNA 重组技术不仅直接提供干扰素、白细胞素、红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子 (GM— CSF)等基因工程药物，供临床治疗使用，提高对恶性肿瘤、心脑血管病、重要传染病和遗传病的防治水平， 应用于改造已有的抗生素和生物制品等传统医药工业。中国生物技术经过十几年的发展已初具规模， 并且形成了一支以医药科研单位为核心，具备一定竞争力的研究队伍， 药院校和综合大学生命科学院也纷纷参与其研究与开发工作。我国约有 1万余名科研技术人员专门从事基因工程药物的研究、开发和生产，并已建成20个国家重点实验室、 3个基因工程药物开发中心，已有 15种基因工程药物获；隹上市，另有10余种生物技术新药正在进行临床试验，包括重组凝乳酶等 40多种基因工程药物或疫苗处于临床前研究开发阶段。 基因工程制药企业主要分布在一些经济发达的省、 济开发区，如北京、上海、深圳、吉林、浙江、江苏、山东等。国外现有的基因工程药物，我国大部分都能生产。 中国基因工程制药起步时间虽然比较晚， 来说还是比较迅速的。截止到1999年底，中国已有30余家企业取得基因工程药物和疫苗的正式生产批准文号近80个，基因工程药物产业化的品种已发展到 12种之多，大多数以模仿国外产品为主，主要产品集中在 药物各个品种的发展状况大致呈现如下格局．促红细胞生成素 是主要的贫血症状之一。 EP是造血因子，它不仅可治疗一般的贫血，而且还被用来治疗术后的贫血反应，尤其是癌症化疗后造血功能受到的损害。 EP的使用促成血液中红细胞增加提高了病人的存活率。 1998年，南京华欣药业生物公司和山东永铭伟沃生物药业公司开始生产这一药物。后来又加入沈阳三生、 山东威海赛诺金、东阿阿胶下属公司阿华生物、上海复兴生物、成都地奥五家。 目前中国正在进入和将进入该领域的企业还有七八家， 由于生产厂家过多，市场已经开始趋于饱和，价格呈下降走势，生产企业的利润率较低。干扰素 缩写INP)这是一种具广谱抗病毒、肿瘤抑制性能的蛋白，可分为“ o(、13、”三种类型。中国已有20多家企业从事其开发与生产。 最大的为深圳科兴， 其产品占到国内市场的 右，另外还有上海生物制品所、安徽安科等，竞争十分激烈。干扰素产品中 o【类干扰素的市场也趋于饱和，但 干扰素由于具有抗肿瘤、抗病毒、抗细菌和抗支原体感染的作用，适应证较广，因此市场需求较为旺盛，目前仍有一定的市场空间。粒细胞集落刺激因子 (英文缩写一般都带有 )市场上见到的主要是 G—和—常用药。有资料显示，中国 系列的市场大于 、前景不错。有杭州九源和长春金赛已投入生产，其他已进入和即将进入的有华药、上海三维等七八家企业。生产 G—有厦门特宝、华药等六家企业。人生长激素 (英文缩写WGH)类药有多种用途，主要是治疗垂体生长激素分泌障碍引起的侏儒症、 烧伤及骨折后创伤性组织的恢复等。 不算大，但销售额一直保持稳定。 另外寻找控制人生长激素的基因很难， 因此新药开发研制费用昂贵。白细胞介素一 2(英文缩写rHU【L一2)这是一种调节蛋白，可用于癌症的治疗，刺激机体免疫力的药物。我国军事医学科学院下属的研究所在这一药物的应用和研究上有较强的实力。目前生产这类产品的有长春生物制品研究所、沈阳三生、北京四环、科兴、北京瑞德合通等十几家企业。 上述为主要的基因药物品种， 除此以外还有应用范围较小的药物， 细胞生长因子 激酶(rsk) 等。中国基因工程制药行业从一开始就受到政府的高度重视， 现代生物技术还被列为 “863计划”最优先发展的项目和 “八五”、“九五”重点攻关项目。基因工程制药的技术路径发展利用微生物发酵、 动物细胞培养是目前工业化生产基因工程药物的最主要方法。 性多肽和蛋白质具有治疗和预防疾病的作用， 但在组织细胞内产量极微， 采用常规方法很难获得足够量以供临床应用。基因工程则突破了这一局限性，可大量生产这类多肽和蛋白质，迄今已成功地生产出胰岛素、干扰素、生长激素、生长激素释放抑制因子等百余种产品， 其中许多已成为临床治疗的有力武器，并创造了显著的经济效益。利用转基因植物生产基因工程疫苗， 是将抗原基因导入植物， 让其在植物中表达， 动物摄入该植物或其中的抗原蛋白质， 以产生对某抗原的免疫应答。 转基因植物生产疫苗的研究主要集中在烟草、马铃薯、蕃茄、香蕉等植物。把外源基因导入动物的受精卵里， 再将这一受精卵接种到借腹怀孕的寄养雌性动物的子宫内，使之发育繁殖。这样生育的动物为转基因动物。 开发转基因动物的一个目标是使动物在血液中分泌某种蛋白质，如用转基因猪生产人类血红蛋白 ，用作血液的代用品。目前，受到普遍重视的方案就是利用转基因动物的乳腺作为生物反应器， 使之在奶汁中分泌所必须的重组蛋白质。例如，用于溶化人类血凝块的组织纤溶酶原激活物 (tPA)，克隆的基因”(yourfavoritegene，YFG)。把YFG放在乳球蛋白启动子控制之下使YFG只能在乳腺细胞内才具有活性。用显微注射法把目的基因与表达载体的DNA重组体注入卵内，种入借腹怀孕的母羊体内。根据 YFG的序列设计引物，利用PCR鉴定表达YFG幼羊的染色体。转基因羊只在乳汁中表达高浓度的 YFG蛋白质。1988年开始在哺乳动物乳腺生物反应器中表达基因工程药物以来，已在牛、山羊、猪等动血红蛋白。从转基因动物的乳汁中获得药物， 不但产量高、易提纯，还具有稳定的生物活性。造价要比利用哺乳动物细胞系统低得多，大有取代细胞培养之势。4基因治疗直接向人体靶细胞或组织中引入外源基因，以纠正或补偿基因的缺陷，关闭或抑制异常表达的基因。 从而达到治疗的目的。 应用对象是那些现有方法尚无法治疗的疾病。 四类：体外原位治疗、体内基因治疗、反义疗法和核酶的基因治疗。基因治疗学探索各种疾病的发病机理。 以分离出新的靶基因供筛选使用。 在基因诊断和基因治疗中， 揭示疾病发生机理的最关键前提条件是要找到特定疾病的相关基因， “人类基因组计划” (HumanGenomicProject，HGP)给最终找到各种疾病相关基因带来了曙光。基因工程药物的研究发展基因工程药物发展包括新品种和新适应两个方面。1大量生产、挖掘和改造内源生理活性物质和多肽第一代基因工程药物是针对因缺乏天然内源性蛋白所引起的疾病。 应用基因工程技术去扩大这类多肽蛋白质的产量以替代或补充体内对这类活性多肽蛋白质的需要， 白质激素类为代表。第二代基因工程药物是根据内源性多肽蛋白的生理活性， 应用基因工程技术大量生产这些极为稀有物质， 以超正常浓度剂量供给人体， 以激发它们的天然活性作为其治疗疾病的药理基础，主要是以细胞生长调节因子为代表。应用重组 DNA技术表达人源性抗体或将抗体小型化 (如Faj)抗体，单链抗体、单域抗体，分子识别抗体等 )。与非人源化抗体和完整抗体相比，其反应原性弱，穿透力强，表达效率高。所以人源化抗体药物和小型化抗体靶向药物正成为肿瘤治疗、 自身免疫性疾病、 植排斥和艾滋病防治药物的又一研究热点。筛选是新药研究的第一步。 应用DNA重组技术可将一些靶酶的活性中心或受体的配体、亚基等大量进行表达，获得所需的靶酶或受体。利用药物筛选模型，从天然药物 物、微生物、海洋生物等 )或化学合成的化合物，可筛选特异性的酶抑制剂、配体一受体结合拮抗剂、基因复制表达的封闭阻断剂等。 均有可能成为新药的先导化合物， 进而成为治疗疾病的新药物。 DNA 新药筛选达到分子水平，命中率高。加快新药研究的开发速度。用基因工程的方法，表达出病原物的一段基因序列，将表达产物 毒性、无感染能力、但具有较强的免疫原性 )用作疫苗。基因工程可以根据病原体的抗原分子群，将它们的基因重组在一起导入大肠杆菌 (工程菌)，使该菌成为制造混合抗原的工厂。基因工程还可将有关抗原的 DNA导人活微生物，这种微生物在受免疫应激后的宿主体内生长，可产生弱毒活疫苗，具有抗原刺激剂量大、 持续时间长等优点。 肿瘤细胞由于抗原性太弱而逃避了机体免疫系统对它们的追杀， 而用基因工程将某些具有抗原性的蛋白质基因导入肿瘤细胞，可大大增加其抗原性，从而被免疫系统所识别与杀灭。我国基因工程制药发展及面临的问题1989年我国批准生产第一个基因工程药物一重组人干扰素 alb。这是我国拥有自主知识产权的第一个基因工程一类新药，成为“ 863”计划生物技术领域第一个实现产业化的基因工程药物。目前，已批准上市的基因工程药物和疫苗产品共计 15种。已经批准进入临床的有近十种药；B型血友病基因治疗已初步获得临床疗效；已掌握国际最新的工程抗体基因工程技术； 正在进行开发研究的基因工程疫苗或药物还有几十种，此外还有很多基因工程药物正在进行临床前研究。 由于基因工程制药是知识和资金密集型的高新技术产业， 织后受到的影响会很大，主要原因如下：1、高尖技术人才少，特别是高级管理策划人员严重匮乏，使产业规模发展受影响。2、资金投入严重不足，在新产品的研究上极其缺乏竞争力。基因工程制药是一个需要高投入的新兴行业， 1997年美国的风险投资已超过 500亿美元，而且每年追加 5亿美元。而我国十几年来的总投入才 40多亿人民币。、仿制过多，创新不足。 目前的基因工程药物多数是仿制品， 加入WT仿制生产国外专利品的做法将进一步受到限制。 总之，一个基因工程新药的市场开发需要较长的时间和大量的资金投入。外国企业依靠资金和技术的优势， 对我国正在发展的基因工程制药产生了巨大的冲击。加入WT后，这一现象会进一步加剧。4、 同种产品生产厂家过多中国已批；隹上市的基因工程药物和疫苗绝大多数是多家生产。 基因工程药物临床应用剂量3个厂家满负荷生产就能满足全国市场需要。 生产同一种基因工程药物势必造成市场过度竞争， 使各生产企业的利润下降， 同时还导致现有生产能力开工不足，成本增加，使企业不能获得合理利润， 无法步入良性发展的轨道，甚至迫使有些企业严重亏损和破产。5、产业发展资金不足中国基因工程制药产业存在严重的发展资金不足问题， 主要原因有二：从研发机构看， 中国医药企业规模普遍偏小， 无法形成现代工业的规模效应， 同时资源的严重分散也使得企业无力承担高昂的 费用，使得中国医药行业的 ＆主要集中在院校和研究所，缺乏长期持续和充足的资金来源。表 1中数据反映的情况，充分说明政府在中国研发投资中所扮演的重要角色，而原本应该发挥主要作用的企业却因历史和体制的原因而退居研发的次要地位，由此必然引发出诸如基础研究偏多、研发动力不足和缺乏市场导向等许多弊端，从而造成研发所需要的资金严重不足。近年来，中国已有许多医药企业逐步重视和加大研发投入，尤其是逐步加大高新生物技术领域的科研投入，积极成立自己的研究机构并加大与高校、研究所的合作，以求在未来激烈的市场竞争中拥有更多竞争优势。由于基因工程制药的投入大、周期长和风险性强的特征，企业直接对其进行技术研发资金投入的效果更为明显。610～15％ 。一般情况下在 /5000个项目中筛选，待完成细胞学实验后大概有 50个项目可以进入动物实验，完成动物实验可能只剩下 5个项目能进入临床实验，到最后完成临床真正成为产品的可能只有一个项目， 1／5000的高风险让投资者慎重考虑。基因工程制药产业是典型的高科技产业，具有高投入、高风险、 高收益的特点。 世界知名大医药公司每年投