儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治

儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治第一页，共四十九页，2022年，8月28日1956年由Smith和Weller等分别首次自患者组织中分离出HCMV。由于被感染的组织细胞增大，并具有巨大的核内包涵体，故而命名为巨细胞病毒。由来第二页，共四十九页，2022年，8月28日巨细胞包涵体第三页，共四十九页，2022年，8月28日人巨细胞病毒（humancytomegalovirus,HCMV)，正式命名为人疱疹病毒5型，其感染在我国极其广泛抗体阳性率：成人86%~96%，孕妇95%左右，婴幼儿60%~80%；原发感染多在婴幼儿期；HCMV具有潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将持续终身。

一、生物学特性和致病性生物学特性第四页，共四十九页，2022年，8月28日HCMV是引起病理性和生理性免疫低下人群发生疾病的常见病原，亦是导致艾滋病和器官／骨髓移植病人严重疾病和增加病死率的重要病因。HCMV基因呈时序级联表达，感染细胞后依次表达即刻早期抗原(IEA：感染后1小时开始表达)、早期抗原(EA：感染后2～4小时开始表达)、晚期抗原(LA：感染后6～24小时开始表达)即结构抗原。生物学特性第五页，共四十九页，2022年，8月28日主要有两种类型：①产毒性感染（productiveinfection）：也称活动感染。感染细胞内有病毒复制，可有核内包涵体，可致细胞病变和溶解破坏。②潜伏感染（latentinfection）：不能分离出病毒和检出病毒复制标志物，仅能监测HCMV-DNA。上述两种感染可在机体特定条件下互相转换生物学特性HCMV感染类型第六页，共四十九页，2022年，8月28日HCMV的细胞和组织嗜性非常广泛，任何器官都能受到感染。HCMV组织嗜性与宿主年龄及免疫状况密切相关。胎儿和新生儿期：神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，网状内皮系统也常受累。年长儿和成人：免疫正常时，无论原发或再发感染，病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感染者可累及淋巴细胞；免疫抑制个体，肺部最常被侵及，并常造成广泛组织、器官的播散型感染。眼内和颅内HCMV感染主要见于宫内感染、免疫缺陷者。HCMV的细胞和组织嗜性

第七页，共四十九页，2022年，8月28日不同孕期HCMV感染对新生儿的影响器官发育期遭受感染孕20周IgM阳性足月新生儿为低体重可有脑部等畸形胚胎早期遭受感染孕8周IgM阳性孕早期（12周）就可发生难免流产孕晚期遭受感染器官发育基本完成，感染对胎儿影响不大第八页，共四十九页，2022年，8月28日HCMV是弱致病因子，对免疫正常的健康个体并不具明显毒力，绝大多数表现为无症状或亚临床型感染；病毒具有多种逃逸宿主免疫攻击和免疫监视的途径，使其侵入机体后得以长期存在。有HCMV复制并不总代表有疾病过程，当有免疫抑制(生理性或病理性）时才易引起HCMV感染性疾病。HCMV致病性

第九页，共四十九页，2022年，8月28日感染者是唯一传染源，HCMV存在于鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪和血中。原发感染尤其是先天感染者可持续排毒数年之久；再发感染者可间歇排毒。二、HCMV感染的流行病学1、传染源第十页，共四十九页，2022年，8月28日母婴传播：先天感染(经胎盘传播)和围生期感染(产时或母乳)。母乳排病毒高峰期为产后2～13周，哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染。水平传播：主要通过密切接触和医源性传播如输入带病毒血制品和移植带病毒器官或骨髓。因婴幼儿期存在高感染率和高排病毒率，故易发生托幼机构内传播。

2、传播途径第十一页，共四十九页，2022年，8月28日

人群普遍易感发达国家，社会经济水准较高人群HCMV抗体阳性率为40％～60％，社会经济水准较低人群则达80％以上。发展中国家，80％在3岁以前感染，成人感染

率近100％。我国一般人群HCMV抗体阳性率为86％～96％，孕妇95％左右，婴儿至周岁时已达80％左右。3、人群易感性和流行状况第十二页，共四十九页，2022年，8月28日三、HCMV感染的临床分类

根据感染来源分类原发感染：初次感染外源性HCMV。再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大剂量的同种病毒株。无论有无症状，原发感染尤其是先天感染者可持续从唾液、尿液等体液中排病毒数年之久；再发感染者亦可间歇排病毒较长时间。第十三页，共四十九页，2022年，8月28日

根据原发感染时间分类

先天性感染：于出生后14d内(含14d)，证实

有HCMV感染，胎盘传播所致。围生期感染：于出生14d内证实无HCMV感染，

生后第3～12W内证实有HCMV感染，经产道、

感染性母乳或生后不久输注带病毒血制品获

得。生后感染或获得性感染：在出生12W后经密

切接触、输血制品或移植器官等水平传播途

径获得HCMV感染。第十四页，共四十九页，2022年，8月28日根据临床征象分类

症状性感染：出现HCMV感染性疾病并排除其他

病因。病变累及2个或2个以上器官系统时称全

身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者;若病

变主要集中于某一器官或系统，如肝脏或肺脏

时，则称HCMV性肝炎或HCMV性肺炎。无症状性感染可有2种情况：患儿有HCMV感染证据但无症状和体征；或虽无症状，却有病变脏器体征和／或

功能异常。后者又称亚临床型感染。绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性或亚临床型感染。第十五页，共四十九页，2022年，8月28日四、儿童HCMV性疾病的诊断第十六页，共四十九页，2022年，8月28日疾病高发人群①母亲孕期有原发感染或再发感染的新生儿②一岁以下婴儿③HIV患儿④接受骨髓、干细胞或实体器官移植者⑤大剂量或长期免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者⑥其他免疫抑制剂的患儿一、诊断依据第十七页，共四十九页，2022年，8月28日①先天感染②HCMV肝炎③HCMV肺炎④输血后综合征⑤单核细胞增多样综合征⑥免疫抑制儿童的症状性感染二、临床特征

第十八页，共四十九页，2022年，8月28日先天感染

1.先天性症状性感染约5％～10％先天感染较为严重，尤其是原发性HCMV感染母亲所生婴儿，常有多系统器官受损。临床上以黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑室扩大伴周围钙化灶、感音性耳聋、神经肌肉异常、惊厥和视网膜脉络膜炎。

外周血异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。可见腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸形和多囊肾等畸形。第十九页，共四十九页，2022年，8月28日

先天性症状性感染严重者可死亡。幸存者非神经损害多可恢复，但神经性损害常不可逆，约90％有后遗症包括智力障碍、感觉神经性耳聋(症状性感染发生率25～50％；无症状性感染10～15％，可呈晚发性或进行性加重)、神经缺陷和眼部异常等。部分儿童可有语言障碍和学习困难。先天感染第二十页，共四十九页，2022年，8月28日

多累及中枢神经系统以外脏器。围生期感染者很少有后遗症，但在早产儿和高危足月儿，特别是生后2月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。生后感染者不发生后遗缺陷。2.围生期及生后症状性感染

先天感染第二十一页，共四十九页，2022年，8月28日多见于婴幼儿，尤其是婴儿，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻～中度肝大和质地改变，常伴脾大；黄疸型常有不同程度淤胆；血清肝酶轻～中度升高。轻者有自愈性。

HCMV肝炎第二十二页，共四十九页，2022年，8月28日多见于6个月以下原发感染的幼婴。多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音。X线检查多见弥漫性肺间质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。部分病儿同时伴肝损害。

HCMV肺炎第二十三页，共四十九页，2022年，8月28日多见于新生儿期输血后感染者。临床表现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。常见皮肤灰白色休克样表现。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低体重儿病死率可达20％以上。输血后综合征第二十四页，共四十九页，2022年，8月28日多为年长儿原发感染的表现，婴幼儿期也可发生。可有不规则发热、不适、肌痛等，全身淋巴结肿大较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期(发热1～2周后)出现典型血象改变(白细胞总数达lO～20×109/L，淋巴细胞>50％，异淋>5％)；90％以上血清肝酶轻度增高，持续4～6周或更久，仅约25％有肝脾大，黄疸极少见。类传染性单核细胞增多症第二十五页，共四十九页，2022年，8月28日最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。其次为肺炎，在骨髓移植者最为多见和严重。HCMV肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高，高胆红素血症和肝衰竭为特征。肾移植者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。胃肠道疾病常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植者，病变常累及整个胃肠道，内镜可见溃疡，严重时见出血性和弥散性糜烂。还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经根炎等神经系统疾病。

免疫抑制儿童的症状性感染第二十六页，共四十九页，2022年，8月28日

直接证据：诊断HCMV疾病首先需要寻找活动性HCMV感染的实验室证据1.病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”，采用小瓶培养技术检测。2.病毒颗粒和巨细胞病毒包涵体(阳性率低)。3.病毒抗原，如IEA、EA和pp65等；三、病毒学证据

第二十七页，共四十九页，2022年，8月28日4.逆转录PCR法检测病毒特异性基因转录产物，阳性表明活动性感染。5.实时荧光定量PCR法检测病毒特异性DNA载量。HCMVDNA载量与活动性感染呈正相关，高载量或动态监测中出现载量明显升高提示活动性感染可能。

在新生儿期检出病毒DNA是原发感染的证据。假阴性：严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性IgM抗体假阴性。假阳性：体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。第二十八页，共四十九页，2022年，8月28日间接证据主要来自特异性抗体检测。1.原发感染证据：①动态观察到抗HCMVIgG抗体的阳转；②抗HCMVIgM阳性而抗HCMVIgG阴性或低亲和力IgG阳性。2.近期活动性感染证据：

①双份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高；②抗HCMVIgM和IgG阳性。第二十九页，共四十九页，2022年，8月28日血象：可有贫血和血小板减少，末梢血表现为单个核细胞增多，涂片可见较多的异常淋巴细胞。肝功能：黄疸患儿血清胆红素增高，并可伴有血清转氨酶上升。

B超检查：可以发现先天性感染所致的各种胆道畸形，以及肝脏病变的程度。四、实验室检查第三十页，共四十九页，2022年，8月28日病原学诊断方法病毒分离（金标准）采用小瓶培养技术（shellvialassay）检测培养物中病毒抗原可缩短检出时间；将尿等体液或组织标本接种到人胚肺纤维母细胞上，1~4周内可见细胞致病作用。利用免疫标记技术检测病毒抗原，可将培养物中病毒检测时间缩短至12~48小时。病毒分离阳性表明有活动性HCMV

感染实验室检查

第三十一页，共四十九页，2022年，8月28日HCMV标志物的检测用光镜直接在样本中寻找典型病变细胞和包涵体（该方法阳性率低）。本病的特征性病变为受染细胞体积增大，胞质和胞核内可见包涵体，因而本病在病理学上又名巨细胞包涵体(CID)实验室检查

第三十二页，共四十九页，2022年，8月28日实验室检查

组织病理切片用苏木精-伊红或姬姆染色后,可见受染细胞及胞核巨大化,并有包涵体,常偏于细胞一端,可见有不染色的晕环将其与核膜隔开,使细胞呈“猫头鹰眼”样,是CMV感染具有诊断价值的特征。在巨细胞附近常有浆细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润。第三十三页，共四十九页，2022年，8月28日1.临床诊断：具备活动性感染的病毒学证据，临床上又具有HCMV性疾病相关表现，排除现症疾病的其他常见病后可作出诊断。2.确定诊断：从活检病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液分离到病毒或检出病毒复制标志物是确诊证据五、诊断标准第三十四页，共四十九页，2022年，8月28日在诊断HCMV疾病时，要考虑到HCMV致病力弱，人群中感染普遍、无症状性排病毒率高(原发感染者可排毒数年)以及可与其它病原混合染或与其他疾病伴随存在等情况，注意排除现症疾病的其他常见病因；当病情严重程度不能完全用HCMV疾病解释时尤应注意寻找其基础疾病或伴随疾病。第三十五页，共四十九页，2022年，8月28日特殊部位HCMVDNA检测有临床诊断意义，如艾滋病人脑脊液内检出HCMVDNA可诊断中枢神经系统感染；先天感染新生儿脑脊液内检出HCMVDNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMVDNA是HCMV视网膜炎的证据。

新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMVDNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有相关性。第三十六页，共四十九页，2022年，8月28日先天性CMV感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹感染（四者组成TORCH综合征）及新生儿败血症等鉴别；后天获得性CMV感染应与EBV所致的传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、肺炎等鉴别。在诊断CMV相关性疾病时要排除能引起相同病症的其它病因和病原，尤其是临床表现不能完全用CMV感染解释时，要注意寻找和发现伴随疾病，如常与CMV感染并存的胆管畸形和代谢性肝病。六、鉴别诊断第三十七页，共四十九页，2022年，8月28日五、抗HCMV药物疗法用药前需了解：抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的。免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染无需抗病毒治疗。

第三十八页，共四十九页，2022年，8月28日主要应用指征包括：有明显HCMV性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)，尤其是免疫抑制个体如AIDS患者。移植后预防性用药。有中枢神经损伤（包括感音神经性耳聋）的先天感染者，早期应用可防止听力和中枢神经损伤的恶化。1、抗HCMV药物应用指征第三十九页，共四十九页，2022年，8月28日(1)更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)

GCV是治疗CMV感染相关疾病的首选药物。GCV口服生物利用度仅为6％，治疗需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排除，脑脊液浓度通常为血浆浓度的25％～70％。

2、常用抗HCMV药物使用方案第四十页，共四十九页，2022年，8月28日GCV的使用方案建议参照成人方案给予二期疗法诱导治疗：5mg/kg(静滴lh以上)，q12h，

持续2～3周；维持治疗：5mg/kg，qd，连续5～7天，

总疗程3～4周。①若诱导治疗3周病毒学检查显示无效，应考虑原发或继发耐药，或现症疾病为其他病因所致②维持阶段若疾病进展，可考虑再次诱导治疗；③若维持期免疫抑制因素未能消除如继续使用免疫抑制剂，应延长维持疗程或免疫抑制期采用每周3～5次用药，以避免病情复发。

第四十一页，共四十九页，2022年，8月28日GCV使用注意事项用药期间，应监测血常规和肝肾功能若肝功能明显恶化，血小板≤25×109/L、粒细胞下降至0.5×109/L或减少至用药前水平的50％应停药。粒细胞减少是可逆的，一般在停药后5～7天内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mg/kg，每周3次，在透析后用药。第四十二页，共四十九页，2022年，8月28日为更昔洛韦的缬氨酸酯，口服后生物利用度62.4%，于2000年获准用于治疗18岁以上艾滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药。先天感染新生儿的单剂16mg/kg，每天2次与更昔洛韦6mg/kg同效。成人诱导治疗：900mg每次，Bid。维持治疗900mg，qd，每周2次。副作用同更昔洛韦。(2)缬更昔洛韦(valganciclovir，VGCV)

第四十三页，共四十九页，2022年，8月28日(3)膦甲酸(Foscarnet，FOS或PFA)

FOS口服生物利用度低，一般采用静脉用药，主要经尿液排泄；30％药物沉积于骨、牙和软骨中，并能迅速分布于脑脊液。FOS最大副作用是肾毒性。儿童的药物动力学、安全性和效力资料有限，一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。

第四十四页，共四十九页，2022年，8月28日临床评估：HCMV疾病的症状、体征和脏器功能改善。病毒学评估：病毒特异性抗原和病毒抗体滴度定量分析有助于评估抗病毒药物疗效。由于HCMVDNA在很多病人症状缓解后很长时间内仍持续存