第六章线粒体遗传病

医学生物学与遗传学教研室陈绍坤医学遗传学

(MedicalGenetics)医学遗传学案例：

刘某，32岁，男性，自诉其从母亲身上继承了一种奇怪疾病，半年前突发双眼视力障碍，视物模糊。同时下肢无力,继而不能行走。医学遗传学母系遗传——线粒体遗传病家系调查：

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1234567891011121312ⅠⅡⅢ第六章线粒体遗传病

（Mitochondrialgeneticdisease）医学遗传学mitochondrion(线粒体)是细胞物质氧化的主要场所和能量供给中心。其存在自己的遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA的细胞器，被称为“人类第25号染色体”。

医学遗传学1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA

Schatz分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病1988年，Wallen等报道了首例由线粒体DNA(mtDNA)突变引起的人类疾病，明确了mtDNA突变可引起人类疾病。1962年，Lufe等发现一位35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引起。这是人类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。医学遗传学第一节线粒体基因组医学遗传学人mtDNA是一个长为16,569bp的双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学mtDNA分编码区和非编码区。人类的mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。H链的基因编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链的基因仅编码1种多肽链和8种tRNA。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学mtDNA唯一的非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtDNA的复制及转录有关。D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学mtDNA结构紧凑，利用率高。除与mtDNA复制及转录有关的D环区外，无内含子；缺少非翻译区，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾；间隔区少，部分基因可出现重叠；两条链都有编码功能。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学（一）半自主性

线粒体虽具有自己的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同二、线粒体基因组的遗传特征密码子nDNA（通用密码）mtDNAUGA终止密码色氨酸AUA异亮氨酸甲硫氨酸AGA精氨酸终止密码AGG精氨酸终止密码nDNA与mtDNA遗传密码的部分差异线粒体tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA识别多达48个密码子。医学遗传学（三）mtDNA为母系遗传母系遗传（maternalinheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学机制:

精卵结合时，精子提供的主要是核DNA，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提供的。

医学遗传学线粒体遗传理论的临床运用——利用核移植技术阻断线粒体病的遗传

核转移去核医学遗传学

2011年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项“特殊执照”：允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的基因修补研究。为修复人类缺陷DNA，英国政府开绿灯———

使一个刚出生的婴儿竟有三个父母？医学遗传学（四）同质性与异质性同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（四）同质性与异质性同质性（homoplasmy）异质性（heteroplasmy）表现为：①不同的个体、组织、细胞、线粒体内有不同的mtDNA拷贝；②同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。不同组织异质性不同。mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（geneticbottle-neck）。细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（六）mtDNA具阈值效应的特性mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（六）mtDNA具阈值效应的特性阈值效应的影响因素：mtDNA突变率、突变类型特定细胞或组织对能量的依赖程度脑＞骨骼肌＞心＞胰腺＞肾＞肝组织细胞老化程度同一组织的不同功能状态二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（七）mtDNA的突变率极高

mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。突变率高的原因？二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学（七）mtDNA的突变率极高

mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。

这种多态性提供了很好的遗传标记，适用于生物进化，种族迁移，亲缘关系鉴定。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学通过mtDNA的演化，分析人类的起源:

在现代各种族中，非洲人之间的线粒体DNA的差异最大,从而推测现代人类的线粒体DNA均来自非洲的一位女性，她是人类各种族的共同祖先，被称为“线粒体夏娃”，这一理论因此被称为“夏娃”理论。

医学遗传学（七）mtDNA的突变率极高原因：①mtDNA的特殊结构：

缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。②独特的复制方式：“D-环”复制。③处于高度氧化性的环境：

mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学第二节线粒体基因组突变与疾病医学遗传学【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。

医学遗传学（一）点突变已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。（二）大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。（三）mtDNA拷贝数量变化mtDNA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。一、线粒体基因组突变类型医学遗传学是一组多系统疾病。临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。病变以中枢神经系统为主→称为线粒体脑病；病变以骨骼肌为主→称为线粒体肌病病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌→线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异二、常见线粒体遗传病医学遗传学（一）Leber遗传性视神经病（二）线粒体脑肌病（三）线粒体心肌病（四）帕金森病（五）糖尿病二、常见线粒体遗传病医学遗传学（一）Leber遗传性视神经病（LHON）

1871年由德国眼科医师Leber首次报道。该病是人类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发现有一个男性患者将此病传给后代的例子。

男女发病比例为4:1。患者多在18～20岁发病。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等二、常见线粒体遗传病医学遗传学医学遗传学mtDNA点突变引起如：11778G→A导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的Arg→His，从而影响线粒体能量的产生。大约50%的LHON病例由该位点突变引起。11778G→ALeber遗传性视神经病(LHON)医学遗传学本章要求掌握

线粒体基因组的结构特征和遗传特征。线粒体基因组的突变类型。小结医学遗传学1、什么是母系遗传？2、mtDNA的遗传学特征。3、线粒体基因组突变类型。复习思考题及作业

医学遗传学1．下面关于mtDNA的描述中，哪一项是不正确的？A．mtDNA的表达与核DNA无关B．mtDNA是双链环状DNAC．mtDNA转录方式类似于原核细胞D．mtDNA有重链和轻链之分E．mtDNA的两条链都有编码功能练习题

医学遗传学2．mtDNA中编码mRNA基因的数目为（）A．37个B．22个C．17个D．13个E．2个练习题

医学遗传学3．线粒体遗传不具有的特征为（）A．异质性B．母系遗传C．阈值效应D．交叉遗传E．高突变率练习题

医学遗传学4．最早发现与mtDNA突变有关的疾病是（）A．遗传性代谢病B．Leber遗传性视神经病C．白化病D．分子病E．苯丙酮尿症练习题

医学遗传学5．最易受阈值效应的影响而受累的组织是（）A．心脏B．肝脏C．骨骼肌D．肾脏E．中枢神经系统练习题

医学遗传学6.