变更偏差纠偏

会计学1变更偏差纠偏主要内容定义新修订的GMP中内容目的范围分类职责变更程序变更流程批准前行动常见问题2第1页/共72页变更的定义为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。

3第2页/共72页新修订的GMP关于变更控制的内容第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅

料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。4第3页/共72页第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。5第4页/共72页第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。6第5页/共72页变更控制的目的

保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：质量安全有效，并且符合注册标准应满足所有的法律、法规产品适用于预定的用途产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理7第6页/共72页8变

更

控

制

涉

及

的

方

面变更控制供应商开发工艺改进设备改进备件型号改变清洗程序改进法规更新文件更新验证状态改变清洗剂改进新设备引进新产品引进第7页/共72页变更控制的范围1.上市产品2.撤市产品3.厂房4.设备与设施5.检验方法6.质量标准7.在药监部门注册、备案的技术文件8.生产工艺9.物料供应商10.直接接触药品的包装材料11.文件、记录12.其他可能影响产品质量的变更举例9第8页/共72页变更的分类三类较大需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。企业必须按照法规要求报药监部门批准。二类中度需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。企业须根据《药品注册办法》和其他相关要求，报药监部门备案。一类次要对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。10第9页/共72页变更分类的举例三类较大如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更。二类中度如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等一类次要如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。11第10页/共72页变更控制专人（质量部指定的专人）变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变更行动的执行人申请者变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更可能涉及到的部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责

12第11页/共72页变更控制各部门的职责申请者根据岗位职责及SOP提出公司中各个部门对变更申请评估、审核、制订行动计划对经质量部负责人批准的变更申请和行动计划实施，形成书面报告报给质量管理部门。质量管理部门对变更的管理，并指定专人负责界定分类，组织评估和审核，制订行动计划，跟踪实施情况，对效果评价，及时反馈信息变更控制文件保存质量部负责人对所有变更申请和行动计划进行批准对变更进行批准13第12页/共72页变

更

程

序14第13页/共72页变更执行流程变更类别变更实施、批准执行流程一类变更由提出变更申请的部门自行评估、审核、实施变更备案流程二、三

类变更，以及不需要药监部门备案或批准但对药品质量有影响的一

类变更经质量部负责人批准后实施企业变更批准流程15第14页/共72页变更备案流程一类变更由变更的发起人提出变更申请经部门负责人批准后实施由部门负责人组织相关人员（含使用部门负责人）对完成的变更进行效果评价，提出是否批准启用的意见，交质量管理部备案质量管理部负责人进行备案确认。

上述变更不需要质量部负责人批准。16第15页/共72页提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准准备变更行动列表行动的落实变更的完成变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪企业变更批准的流程17第16页/共72页18实施计划未完成完成实施计划提出变更申请（申请人）将变更申请表提交给变更控制专人（申请人）发放变更类型及变更申请表编号（变更控制专人）发放变更申请表给相关部门（变更控制专人）给出是否同意的批复+实施计划（各部门负责人）将信息反馈给变更控制专人（各部门负责人）总结：变更申请+实施计划（变更控制专人）批准：变更申请+实施计划（质量部负责人）发放：批准的变更申请+实施计划（变更控制专人）执行实施计划（各部门负责人）根据行动列表跟踪实施计划执行情况（变更控制专人）完成实施计划（各部门负责人）执行实施计划（验证+稳定性研究）（各部门负责人）通知变更控制行动已完成实施计划（各部门负责人）申报及批准：药监部门补充申请（注册部门）变更实施批准（质量部负责人）通知变更实施批准决定（变更控制专人）修订变更涉及的文件和SOP+员工培训（各实施部门）记录第一次实施变更时间或批次（各实施部门）结束该变更并存档涉及的所有文件（变更控制专人）企业变更批准流程第17页/共72页实现变更所需考虑的相关行动：—验证

—稳定性研究

—修改SOP或相关文件

—员工培训等举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证2.跟踪稳定性试验3.修改相关文件等变更批准前的行动19第18页/共72页

职责：

范围：：机器、技术设备和建筑物的技术改变

变更的发起工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门

变更执行工程部

变更可能涉及到的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门

任务或措施：

再确认

再验证

校准

风险评估技术变更20第19页/共72页变更控制过程常见问题1.风险评估没有或不充分2.行动未按期完成，变更不能按期关闭，

行动不能执行。3.新物料误用于未验证过的产品4.变更未关闭，相关产品已发行5.变更行动考虑不全6.稳定性研究未进行或过多7.太多的变更21第20页/共72页

偏差处理22第21页/共72页主要内容定义新修订的GMP中内容必要性原则分类职责产生范围处理过程生产偏差调查流程23第22页/共72页24偏差——与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。偏差管理——对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。

第23页/共72页新修订的GMP关于偏差管理的内容第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。25第24页/共72页第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。26第25页/共72页第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。27第26页/共72页第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。28第27页/共72页偏差调查的必要性

对在生产过程中发生的偏差、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对偏差进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。29第28页/共72页偏差处理的原则任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。30第29页/共72页偏差的分类1根据偏差管理的范围分类——实验室和非实验室偏差A.实验室偏差——任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。

包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。31第30页/共72页B.非实验室偏差——在排除实验室偏差以外的由于其它任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。其又可分为：

——非生产工艺偏差：因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的偏差。——生产工艺偏差：因工艺本身缺陷引起的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。32第31页/共72页实验室偏差与生产偏差的关系因实验室检验结果异常易于发现——当发现检验结果异常时，应首先开展实验室内部的偏差调查——当检验结果异常可能不是实验室原因产生时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，以尽可能减少生产偏差所造成的影响。33第32页/共72页偏差的分类2根据对药品质量影响程度的大小分类34次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整无需进行深入的调查必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。

主要偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，违反GMP及SOP的文件必须进行深入的调查，查明原因采取纠正措施进行整改。重大偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施第33页/共72页偏差处理人员的职责11.偏差报告人员/部门及时、如实报告；采取应急处理措施；

协助调查原因；执行及纠正措施的实施。

2.偏差涉及的相关部门

配合调查原因；提出处理意见及纠正预防措施，并提供相应的书面报告。35第34页/共72页偏差处理人员的职责23.偏差调查小组成员为质量部、生产部、物流采购部及工程部等的负责人或授权人。负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过程的处置建议以及相应的纠正预防措施原因。

36第35页/共72页偏差处理人员的职责3

4.质量部门

对偏差报告和调查系统的管理。

负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。

在调查过程中与调查组长及团队的协调。

对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。

批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。

批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面意见。

审阅、评估调查延期完成的合理性。

决定产品、系统、仪器设备的处置。

审核和批准跟踪及预防措施报告。37第36页/共72页偏差处理人员的职责45.管理层

确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次，或停止生产操作等。

为调查及措施跟踪提供需要的资源，包括调查人员和调查团队。

企业质量负责人负责审阅批准主要偏差和严重偏差。38第37页/共72页偏差产生的范围1.文件的制定及执行

2.物料接收、取样、

储存、发放3.生产、检验过程控制

4.环境控制

5.仪器设备校验

6.清洁方面7.设备/设施

/计算机及系统

8.生产过程数据处理

9.验证事宜

10.其他

举例39第38页/共72页

当发生下列事件或结果时，必须填写偏差报告1）IPC试验失败11）纯化水供水系统2）IPC设备异常12）监测结果超出规定限度3）生产设备或设施异常13）在生产/包装区域发现昆虫4）功能测试失败14）计量仪器的校准不合格5）物料衡算和/或产率结果超标15）超出时限的维护6）配方错误16）一批内设备连续停止超过3小时

7）操作失误17）一批内设备同一故障停止超过3次8）生产环境异常18）其他重大事件和结果9）缺少生产记录文件10）超标结果已经确认40第39页/共72页

责任生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出偏差报告；

如纯化水或尘埃粒子数当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提出偏差报告；由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生产的产品质量的影响。生产部经理负责确认是否涉及注册内容，

是否同意生产主管已采取的措施及需要追加的措施；质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。41第40页/共72页

每一份偏差报告中，相关责任人必须给出下列信息1）产品物料号和产品名称8）发生偏差/失败的可能原因或解释2）批号9）偏差在药物的风险性中的分类3）偏差发现者10）陈述是否影响其他批次或其他产品4）发现了什么偏差11）生产主管通知的人员5）偏差发现的时间和日期12）通知的时间和日期6）向主管报告偏差的时间和日期13）生产是否停止7）偏差/失败的详细描述14）最初采取的措施42第41页/共72页

*偏差是否影响注册内容*是否同意已采取的措施

*如需要，其他追加措施生产部经理必须给出下列信息：

质量部经理必须给出一份综述，包括：

*偏差是否影响本批产品质量*对本批产品需要采取的追加措施*本批产品是否可以放行*

防止这类偏差今后再次发生的措施当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：

*各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施

43第42页/共72页为防止再次发生同样的偏差质量部相关员工每周对措施的落实情况进行追踪生产、工程、质量及企业负责人在每个月的质量会议上应商讨尚未解决的措施及未按期落实的措施44第43页/共72页生产偏差调查流程45发现偏差事件发起偏差事件报告立即采取行动相关部门完成初步评估并提交质量部批准发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管或经理主要或严重偏差次要偏差无需进入根本原因调查成立调查组调查组开展根本原因的分析确认根本原因制定纠正预防措施质量负责人最终批准调查最终处置质量部批准调查负责人提出处置计划第44页/共72页

纠正措施与预防措施

CAPA46第45页/共72页主要内容定义新修订的GMP中内容目的CAPA的来源实施CAPA的职责CAPA程序相关来源的调查CAPA有效性的评估常见问题实例47第46页/共72页非常重要的定义纠正措施(CorrectiveAction)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。预防措施（PreventiveAction）：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。48第47页/共72页新修订的GMP关于CAPA的内容第二百五十二条企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。49第48页/共72页50第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：

（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；

（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；

（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；

（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；

第49页/共72页51（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；

（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；

（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第二百五十四条实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质量管理部门保存。第50页/共72页纠正预防措施的目的一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：偏差，不符合性、缺陷或其它不期望的情况不再

出现，或被永久纠正防止已识别的潜在风险再次发生减少由于已知的问题和严重事件引起的召回事件满足法规要求减少审计过程中的发现项提高一次合格率使生产过程更严格、持续性更好，提高客户满意度对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险52第51页/共72页CAPA在整个产品生命周期内的应用药品研发技术转移工业生产产品终止探索产品和工艺的可变性。在将纠正和预防措施纳入迭代设计和研发过程时，纠正和预防措施方法学是有用的纠正和预防措施可用于反馈，前馈和持续改进的有效措施应当利用纠正和预防措施，并对措施的有效性进行评估产品终止后，纠正和预防措施应继续。应当考虑对市场上剩余产品的影响以及其他可能受影响的产品53第52页/共72页纠正和预防的来源54CAPA趋势分析环境监测偏差处理稳定性数据年度产品回顾投诉/退货/召回超标结果检验/维修/维护审计整改管理回顾第53页/共72页实施CAPA的职责1.企业所有员工

正确理解纠正和预防措施(CAPA)规程的要求。在不合格问题发生时，按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。

2.

CAPA措施负责人

应根据批准的计划，在规定期限内完成相应的整改措施。定期检查计划的进展，直到所有的整改措施均已完成并最终得到质量管理人员的确认、批准。因特殊原因，整改措施计划需要进行变更或延长时，在原计划完成日之前提出申请，并得到部门负责人、质量管理部负责人的批准。

55第54页/共72页实施CAPA的职责3.质量部

负责建立和维护纠正和预防措施(CAPA)系统。批准CAPA的执行。确保CAPA的合理性、有效性和充分性。批准CAPA的变更、包括完成期限的延长。跟踪CAPA实施进展情况。

4.企业质量责任人

批准涉及产品召回、药品监督管理部门检查发现等风险级别较高问题的整改措施。56第55页/共72页纠

正

和

预

防

措

施

流

程571.问题识别2.评估3.问题调查4.分析、确认根本原因5.制定CAPA计划6.执行CAPA计划7.CAPA跟踪8.CAPA关闭类似问题是否曾经发生？计划批准措施完成、有效联系以前调查的相关信息制定措施行动，确定责任人员、完成日期是否是是否第56页/共72页58发现超标数据来料：与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施加工的半成品、成品：首先在实验室进行调查，是否实验室错误造成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训员工，修订SOP等监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数值异常第57页/共72页59消费者投诉第一次投诉：调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信息。是否需要修订制度？需引起高度重视重复的投诉：供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异常？生产设备需要升级？最终措施：修订现有的制度，

对现有设备改造，升级在线监测设备，密切注视来料质量或质量趋势第58页/共72页60自查或政府检查个别缺陷：一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但是多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改现行的SOP。如对偏差报告中提到的措施落实不及时措施：建立定期质量会议制度，讨论跟踪不及时、长期悬而不决的问题第59页/共72页61出现报废批、返工批

经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后也不能保证返工的产品能合格可能的原因：

1.是否实验室的分析错误

2.是否生产设备有问题:检查设备日志

3.是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较

4.是否员工操作有问题：检查批生产记录

5.是否在线计量仪器有问题批返工：把产品带回到合格状态长期方案：修改工艺

第60页/共72页62验证、确认失败确认失败：对设备做改进，或更改设备的

某一个部件验证失败：对工艺做调整，或放弃该工艺

第61页/共72页63风险评估硬件：增加硬件设备，或对现有设备进行升级制定或修订制度：建立新SOP或修订现有的SOP人员：培训员工

第62页/共72页64纠正措施有效性的评估：调查的有效性可以提供在采取纠正措施前的证据（真实的数据）采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地记录

第63页/共72页65纠正措施有效性的评估：执行的有效性（1）当事人参与了纠正措施的设计和执行考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠正措施，（如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验证等）直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加了相应的培训对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化

第64页/共72页66纠正措施有效性的评估：执行的有效性（2）由相关的责任人或责任部