他汀预防缺血性卒中

他汀预防缺血性卒中

脑卒中病人脑卒中人数(×1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中国亚洲全球世界卫生组织估计数字脑卒中：不断增加的人群02040608010012014016019851990199520002005（年）死亡率逐年上升死亡率(/10万)?中国慢性病报告?2006心与脑的对话：神经科医生的为难血脂调控是卒中防治的重要手段脑卒中治疗中他汀类药物使用的混乱与缺乏血脂与卒中关系有争议，缺乏可操作的指南06年7月-9月，经过3次专家讨论完成?建议?为什么要?建议??SPARCL〔积极降胆固醇治疗预防卒中再发〕?新英格兰杂志?2006年8月10日发表缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版2006年2月和6月ASA发表NCEPATPⅢ指南的补充说明2004发表即将发表的中国成人血脂异常防治指南他汀平安性工作报告2006年4月美国脂质学会(NLA)各种他汀的荟萃分析资料?建议?主要参考文献胆固醇与卒中是否相关??建议?答复的第一个问题：LDL-C卒中？冠心病既往对于血管病的认识血脂异常脑卒中高血压总胆固醇前瞻性观察研究：45个前瞻性队列研究共包括450,000个体平均随访16年13,397次卒中事件ProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.1995;346:1647-1653.校正的卒中发生率175200225250早期流行病学研究：

胆固醇水平与卒中风险关系不明确mmol/L4.55.05.56.06.5mg/dL病理学机制提示：

胆固醇与卒中有相关性LDL-C在斑块形成中的作用LDL-C血管腔内膜中膜LDL-C被氧化修饰oxLDL-C巨噬细胞单核细胞泡沫细胞淋巴细胞脂质核心平滑肌细胞胶原纤维LDL-C在斑块形成中的作用血管腔内膜中膜淋巴细胞免疫反响泡沫细胞死亡破裂脂质核心生长脂质核心钙化大脂质核心纤维帽血小板聚集动脉粥样硬化易损斑块富含平滑肌细胞的厚纤维帽稳定斑块不稳定斑块特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核无明显狭窄LDL-C－斑块－事件链低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛00.51.01.52.02.53.0<160(4.1)160-199(4.1-5.2)200-239(5.2-6.2)240-279(6.2-7.2)≥280(7.2)血清胆固醇mg/dL(mmol/L)缺血性卒中死亡相对危险350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

胆固醇水平与缺血性卒中相关缺血性卒中危险比率总胆固醇水平(mmol/L)IntJEpidemiol.2003;32:563-572亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中的危险也增加

TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25％4.55.05.56.06.50.81.01.21.4012345<6060-7980-99100-119120-139140-159160-179>=180中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关急性缺血性脑卒中急性冠心病急性冠心病和缺血性脑卒中急性出血性脑卒中总心血管事件赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用?心脏病学实践2004-标准化治疗?15-25页危险比率LDL-C水平(mg/dl)?他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议?(一)血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。

胆固醇与卒中的关系降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗??建议?答复的第二个问题：LDL-C卒中？非他汀试验他汀试验50250-25-5050250-25-50卒中变化〔％)10203010203040胆固醇变化％胆固醇变化％降低胆固醇不一定减少卒中的发生HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12xR2y=-15-0.69xR2LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapolePDetal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1908-1921AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，

卒中的危险性降低15.6%他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反响脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀他汀类药物预防卒中的机制?他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议?(二)现有证据说明，对有卒中风险的动脉粥样硬化人群，在低胆固醇膳食治疗的根底上，联合他汀类药物治疗，可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险。降胆固醇治疗与卒中风险降低他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗??建议?答复的第三个问题：他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)试验他汀更好对照更好AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析他汀能够减少21%卒中危险性他汀类药物在卒中一级预防中的研究冠心病患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER,HPS)高血压患者组(ALLHAT,HPS,ASCOT)糖尿病患者组〔CARDS,HPS)降压联合降脂治疗的里程碑研究SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.ASCOT研究设计19,342名高血压患者，年龄40-79岁，伴有≥3个其它心血管危险因素随机承受β-阻滞剂±利尿剂或CCB±ACEI10,305名患者，总胆固醇≤6.5mmol/L(250mg/dl)5168名患者立普妥10mg5137名患者抚慰剂主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病随机SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.降压治疗立普妥10mg降脂治疗40%冠心病立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的根底上

进一步显著降低冠心病和脑卒中脑卒中16%27%36%SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.阿托伐他汀糖尿病协作研究ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.阿托伐他汀10mg/天抚慰剂304个主要终点事件6周抚慰剂基线期CARDS研究设计抚慰剂入选患者(n=2838)在英国和爱尔兰132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脉血管重建36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)127(9.0%)主要终点危险性比率

危险降低(CI)抚慰剂*事件*N(%随机化后病人).2.4.6.81立普妥更好抚慰剂更好CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险48%ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.20,536名高危患者HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心脏保护研究(HPS)冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周围血管疾病=6,748中风=3,280辛伐他汀

(10,269)安慰剂(10,267)类型缺血性卒中290409出血性卒中5153未知类型103134严重程度致死性96119重度4251中度107155轻度138189未知6171所有卒中444(4.3%)585(5.7%)危险比率(95%CI)他汀更好抚慰剂更好HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–22.HPS：辛伐他汀降低卒中的发生GAIN(德国阿托伐他汀IVUS)研究131名PCI术后患者随机承受阿托伐他汀〔立普妥〕20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀组LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天〕，常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且高回声指数增加〔提示斑块密度和纤维组织增加〕SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.高回声指数变化百分比(%)Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.阿托伐他汀组常规治疗组0102030405042%10%阿托伐他汀组：LDL-C：15586mg/dL常规治疗组：LDL-C：166140mg/dL阿托伐他汀治疗组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险。GAIN研究显示：阿托伐他汀能够稳定斑块，减少斑块破裂危险AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年LDL-C降低幅度（%）PLAC1(A)ARBITER(C)KAPS(A)LPD(A)CAUS(A)ACAPS(A)REGFESS(A)ASAP(C)ASAP(A)MARS(A)AFBITER(A)RBGRESS(C)ACAPS(C)CAJUS(C)KAPS(C)PLACII(C)MARS(C)URD(C)IMT变化（%/年）LPD(C)?他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议?(三)有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。他汀对卒中的一级预防他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗??建议?答复的第四个问题：试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,536328015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未显示辛伐他汀40mg预防再发卒中辛伐他汀抚慰剂024681012已有脑血管病史

n=3280无脑血管病史

n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170* P<.05.4.8*发生事件275发生事件415积极降胆固醇预防卒中再发

SPARCL针对新的患者群：

有卒中/TIA史但无冠心病1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations无卒中病史有卒中史CHD史以前无CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL阿托伐他汀80mg/天抚慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dlSPARCL：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死脑卒中TIA＝短暂性脑缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395阿托伐他汀安慰剂年龄（年）63.062.5男性60.359.0正在吸烟19.119.3SBP/DBP,mmHg139/82138/81入选时事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性2.73.0其它0.90.4高血压62.461.4糖尿病16.716.9颈动脉狭窄20.921.7注：单位％基线特征TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.伴随*使用的药物阿托伐他汀安慰剂抗血小板药物93.6%94.1%抗高血压药物**68.7%69.2%他汀类药物***11.4%25.4%阿托伐他汀5.1%13.0%辛伐他汀4.7%11.0*伴随药物＝随机化时和随机化后任何时间服用的药物**ACEI,二氢吡啶衍生物，β受体阻滞剂，血管紧张素II拮抗剂，利尿剂***随访期间患者使用的非研究用他汀TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.抚慰剂＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl＋1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开场的时间、性别和基线年龄均进展了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.主要终点：致死或非致死卒中16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)随机分组后时间〔年〕0123456抚慰剂阿托伐他汀16％*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开场的时间、性别和基线年龄均进展了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.阿托伐他汀N（％）安慰剂N（％）HR（95％CI）*P值预设分析主要终点265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03致死性卒中24(1.0)41(1.7)0.57(0.35,0.95)0.03非致死卒中274(10.4)280(11.8)0.87(0.73,1.03)0.11事后分析缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(0.7)*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开场的时间、性别和基线年龄均进展了预设分析调整预设分析和事后分析TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要终点：卒中或TIA23％随机分组后时间〔年〕012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开场的时间、性别和基线年龄均进展了预设分析调整抚慰剂阿托伐他汀TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要终点：主要冠脉事件随机分组后时间〔年〕01234568％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％抚慰剂阿托伐他汀35％*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开场的时间、性别和基线年龄均进展了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.肝脏和肌肉不良事件阿托伐他汀n/N（％）安慰剂n/N（％）ALT/AST>3倍正常上限51/2319(2.0)11/2323(0.4)CPK>10倍正常上限2/2319(0.1)0/2319(0.0)横纹肌不良事件肌痛129/2365(5.5)141/2366(6.0)肌病7/2365(0.3)7/2366(0.3)横纹肌溶解2/2365(0.1)3/2366(0.1)TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.结论SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与抚慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed.2006;355:549-559TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.不同二级预防人群要区别对待高危人群：冠心病或冠心病等危症，10年冠心病风险超过20%其LDL-C目标应<100mg/dl(2.6mmol/L)极高危人群：10年冠心病风险也超过20%，除冠心病外，同时合并多种危险因素如，糖尿病、持续吸烟等，或急性冠脉综合征患者其LDL-C目标应<70mg/dl(1.8mmol/L)GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.NCEPAPTIII：对高危人群进展了危险分层极高危患者体内存在多个不稳定斑块，随时可能再发事件血管造影IVUS：血管内超声NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H他汀通过多种途径稳定逆转斑块不稳定斑块稳定斑块ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431抗炎症抗氧化降低LDL-C……极高危患者应更积极他汀治疗！?他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议?(四)有缺血性卒中或/TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C>2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下，并定期监测血脂水平。对于有确切的大动脉粥样硬化证据，或有动脉-动脉栓塞证据的缺血性卒中/TIA极高危患者和伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA的极高危患者〔伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合征之一者〕，均推荐强化他汀治疗，应将LDL-C降至2.1mmol/L(80mg/dL)以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期监测血脂水平。

他汀对卒中的二级预防他汀应用的具体临床问题他汀的剂量选择他汀的用药时机他汀的治疗疗程不同他汀，作用不尽一样现有他汀降LDL-C30-40%所需剂量(标准剂量)从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C水平降低约6%NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39剂量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg37%20mg35%40mg37%37%80mg33%33%现有他汀降LDL-C幅度>40%所需剂量(强化剂量)LawMR.BMJ2003:326;1-7164项临床试验中他汀类药物降脂疗效比照，治疗组24,000人，抚慰剂组14,000人剂量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg20mg43%40mg49%80mg55%42%45%美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗650例患者，57例〔8.8%〕给予降脂治疗其中90.9%使用他汀类药物结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组MitchellS.V.Elkind,AlexanderC.Flint,RobertR.Sciaccaetal.Lipid-loweringagentuseatischemicstrokeonsetisassociatedwithdecreasedmortality.Neurology2005;65:253-258他汀用药时机：

Thesooner,thebetter提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性缺血性卒中的预后急性期使用他汀的证据多项研究说明：

他汀可以改善急性期卒中患者临床预后436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优于对照组前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月后转归优于对照组回忆性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用(600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势，而卒中后服用组显著优于未用药组852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀，卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后SPARCL研究：入选卒中/TIA患者<6个月，支持缺血性卒中/TIA后尽早使用他汀的观点YoonSS,etal.BMCMedicine.2004,2:4.MeritxellGomis,etal.Storke.2004;35:1117-1123.MoonisM,etal.Stroke.2005;36:1298-1300.急性期使用他汀不仅改善预后，而且提高治疗依从性提高他汀类药物治疗的依从性，是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究说明，患者入院即开场他汀治疗可以，显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院即开场他汀治疗，是缩小指南与实践之间差距的有效手段In–HospitalInitiationofLipid-LoweringTherapyAfterCoronaryInterventionasaPredictorofLong-termUnilization.HerbertD.Aronowk

GianM.Novaro,MichaelS.Lauer.Etal.ArchInternMed,2003;163:2576-2582长期强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验：治疗组n＝76,359；抚慰剂组n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:1423缺血性卒中/TIA患者应根据基线LDL-C水平和目标值，建议早期选用适宜的他汀种类和剂量治疗。有研究证据支持对于缺血性卒中/TIA的患者，建议长期持续他汀类药物治疗。在兼顾平安性的根底上，使LDL-C水平长期控制在目标值内，能够更有效地减少卒中/TIA的风险。?他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议?(五)他汀的使用剂量、时机和疗程他汀平安性我们担忧什么?他汀治疗与脑出血他汀治疗与肝、肌肉损害AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好抚慰剂更好*他汀vs常规治疗试验危险比率(95%Cl)

HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血(95%Cl)

HR0.90(0.65-1.22),P=.15META分析：90,000人群的他汀研究没有增加脑出血荟萃分析：他汀治疗不会增加脑出血流行病学：只有舒张压高，胆固醇极低的病人颅内出血风险增加胆固醇水平(mg/dL)卒中发生率〔1/10,000)IsoH,etal.NEnglJMed1989;320:904DBP<90mmHgDBP>90mmHgDBP<90mmHgDBP<90mmHg颅内出血非出血性卒中美国脂质学会〔NLS〕

他汀平安性评估工作组报告

2006年4月