噬血细胞综合征

..;.;.嗜血细胞综合征-嗜血细胞综合征-病因巨噬细胞图册噬血细胞综合征噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome，HPS），骨髓淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病嗜血细胞综合征-分类功能障碍等。1979年首先由Risdull等报告，多发于儿童。可由感染病毒，或是因为用药不当，以及体内有肿瘤（对于小孩来说肿瘤几率低）等诱发，由于婴幼儿自身抵抗能力弱，调节不当，致使嗜血细胞综合征-分类原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关。继发性HPS分为感染相关性HPS（infection-associatedhemophagocyticsyndrome,IAHS），此型多与病毒感染有关，由病毒引起者称病毒相关性HPS（virus-associatedhemophagocyticsyndrome,VAHS）；由肿瘤引起者称肿瘤相嗜血细胞综合征-流行病学关性HPS（嗜血细胞综合征-流行病学本病以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/1O万，80%2HPS2岁发病者则根据临床表现进行判断。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，45％。HPS可以看作细胞因子病（cytokinedisease），或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子〔巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）〕激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如γ-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplastic syndrome）。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD＋4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子HPSIFNγ和TNF-α、TNFαIL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及2受体（sIL-2R）IL-2可作为抑制正常免疫反应的“21HPS患者血细胞减少有多种因素参与：1、噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；2内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如-（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。[1]嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征-发病机制1、存在免疫调节障碍或免疫失衡。2Tγ-干扰素不仅能抑制造血，而且亦能活化巨噬细胞，淋巴GM-CSF亦激活巨噬细胞。3、遗传因素影响机体对感染的反应方式，如家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增生症和X联淋巴增殖综合征的儿童可发生类似的血液学异常。嗜血细胞综合征-病理特征4TEB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-AHS)的患PCR法10/11TCRγTCRβ基因的单克隆EBTT细胞“肿瘤”的一种特殊类型。EBV-AHSEBVT细胞染色体基因组造T细胞增生（从良性到新生物前期或明显的恶性增殖）T细TT嗜血细胞综合征-病理特征良性组织细胞增加并伴嗜血现象，多见于淋巴结的淋巴窦和髓索、肝窦、门静脉、脾脏的红髓和骨髓染性单核细胞增生症等病相似，且并非所有病例第一次骨穿即能发现嗜血细胞，有时需多部位穿刺才能确诊。骨髓多增生活跃，粒系统所占比例降低，中性粒细胞可见毒性变。幼红系统增生多正常，淋巴系统比例亦未见明显改变，可见异型淋巴细胞。单核巨噬系统增生活跃，常>10%20~40微米，或更大，胞浆丰富，吞噬多个成熟红细胞，或幼红细胞或血小板等。巨核细胞大致正常。[2]..;.;.噬血细胞综合征噬血细胞综合征——皮疹嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征-临床表现家族性噬血细胞综合征发病年龄一般早期发病，701有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能HPS。继发性噬血细胞综合征1、感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）在同一家族中，其发病年龄相似。症状体征，症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力VI继发性噬血细胞综合征1、感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常2、肿瘤相关性噬血细胞综合征HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体HPS。其临床表现HPS的共同表现（如前所述）2、肿瘤相关性噬血细胞综合征本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤（mediactinalgermcelltumor）也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associatedhemophagocytic，syndrome,LAllS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为骨髓象噬血细胞综合征骨髓象噬血细胞综合征——淋巴增生嗜血细胞综合征-并发症感染相关性HPS，特别容易误诊为EB病毒相关性淋巴瘤（NK/T细胞淋巴瘤嗜血细胞综合征-并发症DIC。嗜血细胞综合征嗜血细胞综合征-辅助检查血象多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。高细胞因子血症骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨HPS特殊类型的淋巴细胞。高细胞因子血症HPSHPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、血脂IL-2受体（sIL－2）、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等。血脂可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆肝功能固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能..;.;.凝血象转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血象在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，脑脊液部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。脑脊液中等量的细胞增多（5-50×106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查HPST影像检查CTMRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）CT检查发现脑部钙化。诊断标准嗜血细胞综合征-诊断诊断标准1、发热超过1周，高峰≥38.5℃；2、肝脾肿大伴全血细胞减少（累及≥2个细胞系，骨髓无增生减低或增生异常）；3、肝功能异常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原≤1.5g／L），伴高铁蛋白血症（≥正常均值＋3SD，一般≥1000ng／ml）；4、噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经系统的组织学表现。鉴别诊断HPSHPSHPSHPSHPSHPSHPS隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。2HPS8岁后发病者，则多考虑HPS2~8HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者嗜血细胞综合征-治疗HPS重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异嗜血细胞综合征-治疗原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前（21世纪初）尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征1、化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。2AHPS胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。3、造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后。4、治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2与VP16每周150mg/m2，连用3周，第4周起减量，第9周起VP16每2周用药1次，并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg182MTX1HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS8周治疗后根据病情停止治疗。继发性噬血细胞综合征继发性HPS针对病因进行相应治疗。1、对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：、类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；、静脉滴注大剂量丙种球蛋白（VAHS）；TAG-CSFVAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；TNFIL-1受体拮抗剂；CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡已报道应用依托泊甙（VP16）HPS、EBV-AHSLAHSMHHPS患者启用化疗是必需的；、骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干FHLLAHSEBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。HPSHPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述HLH94方案。嗜血细胞综合征-预后HPSHPS确诊后如不治疗，均在短期内死亡，存活＞110HPSHPS20％－42HPS100％。预后取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴（cytokinestorm）的强度，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者1～2周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（3～4周）。血液恶性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月，呈显著性差异。T／NK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、感