解读中国DILI指南

解读中国药物性肝损伤诊治指南上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所茅益民全球首个关于DILI的临床指南颁布涉及DILI的风险因素、诊断/鉴别诊断、再激发、治疗等各方面HDS引起的DILICLD中的DILI问题中国首部DILI临床诊治指南颁布2015年10月25日正式发布，北京主要包括：流行病学危险因素发病机制临床分型和表现实验室、影像学和病理检查诊断、鉴别诊断治疗预后预防、管理和展望指南适用范围：固有型和特异质型DILI“Agentsthatareabletodamagetheliversofmostrecipientsinavarietyofspeciesusuallyarereferredtoastrue,predictable,orintrinsichepatotoxins.”“Agentsthatdependonunusualsusceptabilityofthehostarenotcalledhepatotoxins,andtheadversereactioniscalledhostidiosyncrasy….”固有型：直接毒性，剂量依赖，可预测特异质型：代谢或过敏特异质，不可预测人群对药物的反应是不同的Nodetectedinjury(‘tolerators’)

-doesnotprecludemicro-adaptivechangesinlivercellsMild(transient&selective)injury(‘adaptors’)

reflectinglivercellchangefollowedbyreturntonormalevenifdrugcontinuedClinicallysignificantinjury(‘susceptibles’)

maybereversiblewhendrugiswithdrawn指南采用GRADE系统证据的推荐强度分为强推荐和弱推荐证据质量分为高、中、低和极低不同等级共形成16条推荐意见，除3条推荐意见为“A”级证据，其余引用证据的质量无一例外均为“B”或“C”级流行病学

流行病学国外报道，普通人群：1/10万-20/10万我国缺乏普通人群的发病数据，整体情况并不清楚，但不容乐观我国基于住院患者中的数据缺乏系统性不同地域报道引起DILI的最常见药物上千种药物报道可引起肝损伤，LiverTox和HepaTox网站可提供相应信息中草药和膳食补充剂引起的DILI不容乐观危险因素

遗传背景相关的危险因素能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证非遗传背景相关的危险因素高龄可能是易感因素女性可能对米诺环素、甲基多巴易感，易于呈AIH的特点有基础肝病者更易发生DILI的证据有限。一旦发生，死亡风险更高糖尿病可能是某些药物引起DILI的易感因素酗酒可增加个体对APAP、甲氨蝶呤、抗结核药物等引发DILI的易感性由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，因此，指南未提出专门的推荐意见诊断/鉴别诊断

肝损伤的生物标记：确认肝损伤的存在48-72小时需复查生化指标确认ALT正常值？2015年FDA-DILI研讨会主题：

如何评价和分析DILI信息，做出正确诊断RUCAM表（国际共识会议标准）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

肝损伤是否归因于药物？RUCAM表（国际共识会议标准）

－RousselUclafCausalityAssessmentMethod

>8：高度可能；6－8：很可能；3－5：可能；1－2：不大可能；≤0：可除外“可能”的患者是否应纳入DILI的诊断？如何在有肝病背景的患者中建立DILI的诊断？确定肝损伤是药物引起：专家意见Structuredexpertopinion21TheDILINcausalityadjudicationprocess**RockeyDC,SeeffLB,RochonJ,FrestonJ,ChalasaniN,Bonacini,M,FontanaRJ,HayashiPH.CausalityAssessmentinDrug-InducedLiverInjuryUsingaStructuredExpertOpinionProcess:ComparisontotheRoussel-UclafCausalityAssessmentMethod.Hepatology,2010;51(6):2117-2126“...TheuseofexpertopiniontoidentifyDILIhaslongbeenregardedasthegoldstandardfordiagnosinghepatotoxicity,especiallywhenreportscomefromwellrecognizedauthoritiesratherthanfromaninexperiencedoccasionalobserver...”“...AllthereviewerswerehepatologistswithexperienceinevaluatingDILI...”Assessmentoptions22ExpertopinionStructuredUnstructuredInstrumentsAlgorithms/ScalesProbabilistic/BayesianMaria&VictorinoRUCAM/CIOMSNaranjoDILINDILI临床表型：涉及几乎所有肝损伤类型基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略需与引起肝脏生化学异常的其他疾病鉴别对疑似肝细胞型或混合型DILI患者（a）血清学检查排除急性病毒性肝炎（A，B，C）和自身免疫性肝炎（b）排除戊型肝炎病毒感染，尤为近期到过流行区者（c）排除急性巨细胞病毒，急性EB病毒，或急性单纯疱疹病毒感染的检测（d）排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征的可能性对疑似胆汁淤积型DILI的患者（a）腹部影像学检查（超声或CT扫描等），排除胆道病变（b）排除PBC（c）内镜逆行胆管造影，排除嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、或胰胆管恶性肿瘤的患者2727药物诱导的免疫损伤值得关注OnsetafterprolongedtreatmentSub-acuteorchronicorganinjuryCharacteristicrangeofaffectedorganscandependonthespecificdrugCharacteristicautoantibodyprofilesforcertaindrugs,butmanyoverlapOnsetwithin1-8wksoftreatment;canbeasshortas1-2daysMultipleorganscanbeaffectedMultipletypesofhypersensitivityFever,rash,eosinophiliacommoninsomeformsRe-challengehassignificantrisk

ReactionPathways药物诱导的自身免疫性损伤

Drug-inducedlupuserythematosus(DILE)

arthralgia,serositis,lymphadenopathy,subacute&chroniccutaneousSLE

RashAutoimmuneHepatitis(AIH)ColitisEndocrinopathies

thyroiditis,adrenalinsufficiency,hypopituitarismDrugs/Biologics&riskfordrug-inducedAIH*CAUSALLINKDRUGS+++TienilicAcid,Oxyphenisatin,Methyldopa,Dihydralazine,Minocycline,Nitrofurantoin,Clometacine,Propylthiouracil,Diclofenac,INH,Infliximab,IFN-a,IFN-b

++Fenofibrate，Statins,Etanercept,Adalimumab,Indomethacin,Meloxicam,Terbenafine,Imatinib,Atomoxetine,Pemoline,Phenprocoumon,Doxycyline,Germander,MorindaCitrifolia*Representative(Incomplete)List;X.Xiao&C.Chang,JAutoimm.2014;RLRubin,Toxicol.20059.2%为DIAIH类似的临床、组织学特征停用激素后的反应可帮助鉴别两者NitrofurantoinMinocycline何时进行肝脏活检临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低怀疑慢性DILI或伴其他CLD时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤DILI诊断流程DILI临床分型

基于受损靶细胞分型肝细胞损伤型ALT>3N或R值>=5胆汁淤积型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-5肝血管损伤型如：SOS/VOD等R值=ALT最高实测值（首次）/正常上限ALP最高实测值（首次）/正常上限不同药物可引起相同类型的肝损伤，同种药物在不同个体中也可能引起不同类型的肝损伤基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据DILI严重程度

DILI的严重程度关于诊断、鉴别诊断的推荐意见：1-5治疗

治疗基本原则及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植关于停药的推荐意见：6-7异甘草酸镁获批针对急性DILI的适应症全国30余家医院参与的RCT研究超过800余例DILI患者生物样本的储存全球首获DILI适应症的药物，为DILI的干预性研究做了有益的探索III期研究设计采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。根据II期研究结果，疗程为2周。ALT、AST下降中位数比较IU/L两组ALT、AST（IU/L)中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间比较（P<0.0001）FAS（ALT）

试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。

对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为54.0(IU/L)。FAS（AST）

试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。

对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。主要指标保肝药物需建立更多证据指导临床实践HEPATOLOGY,November2008双环醇已启动针对DILI的RCT研究双环醇的初步研究双环醇片预防60岁以上肿瘤患者化疗药物性肝损伤的研究1、发表于《国际医学研究》对照组预防组*****注：与对照组相比*P<0.001,**P=0.003临床研究结果*双环醇显著降低老年肿瘤患者化疗药物性肝损伤的发生率及严重程度经多因素模型调整患者的年龄、化疗周期、性别和既往肝病史等情况后，结果显示患者所处的组别是影响DILI发生的显著影响因素（P<0.001），预防性应用双环醇是肝脏保护的独立影响因素。对照组发生DILI的风险是预防组的4.258倍（95%CI）

组别WaldX2PAdjustedOR(95%CI)对照or预防26.879<0.0014.258(2.462,7.364)年龄0.117NS1.097(0.644,1.869)化疗周期2.101NS0.679(0.402,1.146)化疗方案1.095NS0.741(0.422,1.3)乙肝0.279NS0.544(0.057,5.214)既往化疗0.479NS1.283(0.634,2.598)肝脏转移0.035NS0.932(0.447,1.943)肿瘤分期0.142NS0.887(0.475,1.656)性别0.662NS1.248(0.732,2.13)常数项18.463<0.001NS,nostatisticallysignificantdifference(P>=0.05).临床研究结果研究结论

预防性应用双环醇片（75mg/d）可明显降低化疗药物导致肝损伤的发生率和严重程度，从而保证了肿瘤患者化疗的安全性和耐受性。2、发表于《国际结核和肺部疾病》合并基础肝病的结核患者应用双环醇片预防抗结核药物性肝损伤的疗效肝功能异常中度肝损害轻度肝损害重度肝损害肝损伤发生情况及影响因素分预防过程中，两组均未发生肝衰竭病例试验组发生肝损伤10例（8.5%）

对照组发生肝损伤21例（18.4%）两组间肝损伤发生率及严重程度有统计学差异（P<0.05）P<0.05临床研究结果实验组对照组经多因素模型调整患者的年龄、性别和既往肝病史情况后结果显示患者所处的组别是影响DILI发生的显著影响因素（P<0.05）试验组发生DILI的风险为对照组的0.37（95%CI）倍

WaldChi-suqarePAdjustedOR(95%CI)组别5.4160.0200.37(0.16-0.86)年龄≥55or<550.3230.5700.73(0.25-2.13)性别0.6300.4271.48(0.56-3.87)既往肝病史慢性HBV慢性感染NAFLD患者1.9190.1660.53(0.22-1.30)临床研究结果DILI发生情况的生存分析生存分析结果提示，随着生存时间的增加，无DILI发生率曲线呈阶梯状下降试验组的无事件曲线在对照组之上，且没有交叉，表明试验组无DILI发生率高于对照组，生存时间亦大于对照组。随着时间的递增，两组累计肝损伤发生率变化的整体趋势之差异有统计学意义（χ2=4