临床常用质子泵抑制剂及药学监护改

临床常用质子泵抑制剂及药学监护改第一页，共三十一页，2022年，8月28日CompanyLogo主要内容常用PPI比较1药物相互作用2药物不良反应3研究新进展4第二页，共三十一页，2022年，8月28日CompanyLogoPPI概述质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors，PPI）通过与质子泵特异性结合，使其失活，达到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物，被广泛应用于消化性溃疡、幽门螺杆菌（Hp）根除、卓-艾综合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相关疾病的治疗。本身是无活性的前体药，呈弱碱性、脂溶性。PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以此类药物能够阻断各种因素引起的胃酸分泌（如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等），且效果稳定，作用也远远强于其他的抑酸药。第三页，共三十一页，2022年，8月28日应激性溃疡（SU）第四页，共三十一页，2022年，8月28日应激性溃疡的预防下列情况列为SU的高危人群：(1)高龄(年龄≥65岁);(2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困难大手术等);(3)合并休克或持续低血压;(4)严重全身感染;(5)并发MODS、机械通气>3d;(6)重度黄疸;(7)合并凝血机制障碍;(8)脏器移植术后;(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;(10)1年内有溃疡病史;《应激性溃疡防治建议》第五页，共三十一页，2022年，8月28日奥美拉唑用于临床的第一个质子泵抑制剂。主要经肝脏完全代谢后排出，约有80%的代谢物经尿排出、约18％由粪便排出。在肝功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期延长至2.09-3.52h；但在肾功能损害患者中，奥美拉唑的血浆清除半衰期没有明显变化。是左旋和右旋光学异构体的混合体，两个异构体活性相近，但R型异构体主要由CYP2C19代谢，因此药效存在较大的个体差异。第六页，共三十一页，2022年，8月28日兰索拉唑

继奥美拉唑后全球上市的第2个质子泵抑制剂化学结构中含有氟取代的苯并咪唑侧链，生物利用度较奥美拉唑提高30%以上。对幽门螺杆菌的抑菌活性也较奥美拉唑提高了4倍。抑制胃酸分泌比奥美拉唑强2-10倍。WangX,FangJY,LuR,etal.Ameta-analysiscomparisonofesomeprazoleandotherprotonpumpinhibitorsineradicatingHelicobacterpylori[J].Digestion,2006,73(2-3):178-186.《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》第七页，共三十一页，2022年，8月28日泮托拉唑

全球上市的第3个质子泵抑制剂。生物利用度较奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。泮托拉唑在肝脏内通过Ⅱ相代谢途径代谢，

与CYP没有相互作用，不影响其他药物在肝脏内的代谢。《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》第八页，共三十一页，2022年，8月28日雷贝拉唑

部分可逆性的质子泵抑制剂，具有较高的解离常数，口服后会在壁细胞内快速活化而产生抑酸作用。主要经过非CYP酶途径降解形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经CYP2C19代谢途径形成去甲基硫醚雷贝拉唑，避免了CYP2C19的基因多态性对其药效的影响。DevaultKR.Pantoprazole:aprotonpumpinhibitorwithoralandintravenousformulations[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2007,1(2):197-205.第九页，共三十一页，2022年，8月28日埃索美拉唑从奥美拉唑中分离出的纯化S-异构体。药动学特点较奥美拉唑更突出：①同等剂量下，到达壁细胞的有效药物浓度增加，抑酸更快更强；②抑酸维持时间延长；③对代谢速率快的CYP2C19途径依赖性减少，更多通过代谢速率较慢的CYP3A4途径，在大部分患者中均可达到有效抑酸。《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》第十页，共三十一页，2022年，8月28日各种PPls之间的区别主要表现在药物代谢与药物相互作用两个方面。PPIs不仅是CYP2C19的底物，同时也是它的抑制剂。奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑与CYP2C19的相互作用较多，受CYP2C19基因多态性的影响也较大，而雷贝拉唑、泮托拉唑则与CYP2C19相互作用较少，受其基因多态性影响也较小。奥美拉唑在代谢与药物相互作用方面影响最为突出。正确认识与合理使用质子泵抑制剂。来源：中华内科杂志，转自丁香园第十一页，共三十一页，2022年，8月28日奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）95979894.8-97.597主要代谢途径CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4(N/A)CYP3A4（代谢比率）(R87%,S40%)(R56.6%,S81%)(N/A)CYP2C19(N/A)(57%)次要代谢途径CYP3A4CYP2C19CYP3A4非酶CYP2C19（代谢比率）(R12.5%,S57%)(R40.4%,S13%)(N/A)(N/A)（40%）肾清除（%）72-8013-14809080质子泵抑制剂的药动学第十二页，共三十一页，2022年，8月28日奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药CBBBB乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整15mg/日无需调整40mg/日无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用15mg/日严重者慎用40mg/隔日严重者慎用慎用，严重者日剂量20mg第十三页，共三十一页，2022年，8月28日适应证决定PPI使用治疗胃食管反流性疾病时，维持胃内pH值＞4的时间不得少于18h。雷贝拉唑、埃索美拉唑维持胃内pH值＞4的时间较奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑长。因此，雷贝拉唑、埃索美拉唑在治疗此类疾病上具有更大优势。由于雷贝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速缓解症状，因此，在维持治疗或按需治疗时的效果优于其他PPI。第十四页，共三十一页，2022年，8月28日对于上消化道出血的治疗，则需要胃内pH值＞6，采用静脉给予PPI的方法较口服更好。使用时需注意病因，有报道奥美拉唑在治疗十二指肠溃疡、黏膜病变引起的出血时疗效最佳，糜烂性胃炎、胃溃疡次之，而对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效较差。第十五页，共三十一页，2022年，8月28日在疼痛的短期缓解方面，兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑均优于奥美拉唑。值得一提的是，与其他PPI有特异性细胞色素P450同工酶效应不同，雷贝拉唑是一个部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，因此，与其他药物的相互作用较小。在缓解日间和夜间疼痛的能力上，雷贝拉唑亦优于奥美拉唑。第十六页，共三十一页，2022年，8月28日第十七页，共三十一页，2022年，8月28日PPI常见的药物相互作用奥美拉唑与氯吡格雷[2009年11月7日]美国FDA向医护人员发出警告，新数据显示：当氯吡格雷与奥美拉唑同时服用时，氯吡格雷的效果会降低。心脏病发作或中风的高危患者应用氯吡格雷预防血凝块，若同时服用奥美拉唑，药效就会大打折扣。即使错开服用氯吡格雷与奥美拉唑的时间，也不会减少两种药物的相互作用。

第十八页，共三十一页，2022年，8月28日目前已有相关临床证据显示服用某些PPI会降低氯吡格雷的疗效，从而使得患者的血栓不良事件增加，但各类PPI的抑制作用并不相同，奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显，其他几种产品的影响较弱或不明显。如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。第十九页，共三十一页，2022年，8月28日显著升高胃内pH值，可能影响许多药物的吸收。

伊曲康唑在胃酸度降低时会影响吸收。接受酸中和药物（如氢氧化铝）治疗的病人应在服用本品至少2小时后再服用这些药物。胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制剂（如H2受体拮抗剂，质子泵抑制剂）的病人，服用本品时最好与可乐饮料同服。

奥美拉唑与伊曲康唑药品说明书第二十页，共三十一页，2022年，8月28日不同研究结论

第二十一页，共三十一页，2022年，8月28日PPIs代谢的主要同工酶为CYP2C19，其次CYP3A4，且具有肝酶抑制作用。其中奥美拉唑对CYP2C19的亲和力比CYP3A4高10倍。奥美拉唑与华法林华法林是R和S型异构体的混合物。S-华法林比R-华法林的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林代谢的因素更为重要。奥美拉唑和西咪替丁抑制R-华法林的清除，仅轻度增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。奥美拉唑与华法林治疗时应给予监测，必要时应予减低华法林剂量。持续使用华法林治疗的病人同时每天一次给予奥美拉唑20mg，并不改变凝血时间。华法林抗凝治疗的中国专家共识。药品说明书第二十二页，共三十一页，2022年，8月28日CompanyLogo其他他汀类地高辛降低胃内酸度，增加地高辛吸收；或与抑制CYP3A4有关。克拉霉素增加奥美拉唑血药浓度；与共同经CYP2C19和CYP3A4代谢有关奥美拉唑升高氟伐他汀血药浓度；或与竞争CYP2C9代谢有关；增加发生横纹肌溶解的概率。《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》；药品说明书；《药物相互作用与临床》第二十三页，共三十一页，2022年，8月28日PPI的安全警示之一：骨折几项流行病学研究报告发现长期应用或高剂量使用质子泵抑制剂可引起患者尤其是老年患者髋骨、腕骨、脊骨骨折的风险。为此，美国食品药品管理局（FDA）先后对此风险进行了评估，认为长期使用或高剂量使用质子泵抑制剂与髋骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果关系。有关PPI导致骨折风险升高的机制尚不清楚，FDA认为关于二者关联关系需要更多数据来证实。美国FDA要求医生在处方质子泵抑制剂时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式。

第二十四页，共三十一页，2022年，8月28日PPI的安全警示之二：低镁血症美国FDA和欧盟药品管理局（EMA）最近两年陆续发布通告，提醒使用PPI3个月以上会有低镁血症的风险。低镁血症的严重表现主要有疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。在多数患者中，低镁血症在增加镁摄入和停用PPI后得到好转。对于需要长期治疗的患者，特别是那些同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症药物（如利尿剂）的患者，医务人员应当考虑在开始PPI治疗前进行血镁浓度测定，并在治疗期间定期检查。

第二十五页，共三十一页，2022年，8月28日CDADPPIs可能与高风险的梭状芽孢杆菌相关的腹泻（CDAD）有关系，CDAD能引起更严重的肠内紊乱问题”——美国FDA2012年2月8日宣布。FDA建议临床医生考虑为具有腹泻症状但没有去世，而且在吃PPIs的病人进行一个CDAD诊断。作为一项预防措施，病人应该吃很短时间最低量的一种PPIs，这对健康治疗是非常适合的。ＰＰＩ导致腹泻的机制可能是由于其过度使用导致患者胃酸浓度降低，机体感染防御机制第一道防线--胃内酸环境被破坏，使肠道感染危险加倍，尤其是艰难梭菌相关性疾病发病危险。黄瑾等。长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护。中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２０期第二十六页，共三十一页，2022年，8月28日CAPPPI等抑酸剂的广泛使用，导致肺炎的潜在发生率升高，达到24‰～25‰。Sarkar等通过对80060例至少使用６个月PPI的患者进行分析发现，PPI开始治疗的60ｄ内CAP风险增加，而长期（＞１８０d）PPI治疗这种风险并不再增加。CAP的风险升高与ＰＰＩ的剂量之间存在正相关。PPI用量不超过１.５倍限定日剂量（DDD）时风险并不增加，而当用量超过１.５倍DDD时风险增加。与60岁以上年龄组比较，60岁以下年龄组发生ＣＡＰ风险显著增加.黄瑾等。长期大剂量使用质子泵抑制剂的严重不良反应和药学监护。中国医院药学杂志２０１２年第３２卷第２０期第二十七页，共三十一页，2022年，8月28日得出PPIs的应用与社区获得性肺炎相关的结论的研究，存在一定的限制性。比如观察对象包括胃食管反流（GERD）患者，而GERD本身就是肺炎的独立危险因素。