临床试验培训

临床试验培训第一页，共四十九页，2022年，8月28日什么是临床试验简单的说就是药品在上市前，在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，从临床试验中我们可以了解一种药物在人体上应用有没有疗效，有没有毒副作用，副作用有多大等等情况。无论是在中国，还是在其它国家，所有的新药在上市前都必须进行临床试验。临床试验对于保障新药上市后人们的用药安全是至关重要的。按照美国国家卫生研究院（NIH）的观点，精心设计、实施的临床试验是寻找有效治疗措施的最快和最安全的一种途径。第二页，共四十九页，2022年，8月28日“反应停”（通用名叫沙利度胺）是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，吹嘘成是“孕妇的理想选择”。经过厂商的大力推广，“反应停”很快风靡欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，据说联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时（弗兰西斯·凯尔西），却遇到了麻烦。案例1：第三页，共四十九页，2022年，8月28日“反应停”使全世界诞生了约1.2万名畸形儿，日本大约有1000名，西德大约有8000名。美国由于未批准该药在国内上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。案例1：第四页，共四十九页，2022年，8月28日案例2：上世纪40年代，美国的一种小孩口服药，为改善口味，在药的处方中加入了糖浆，没有做一些动物及人体试验，结果导致几百名孩子肾衰竭。药品与人们的生命、健康密切相关。

责任重大！谨慎！

改工艺、处方、研发新品种——安全、有效、质量可控。第五页，共四十九页，2022年，8月28日临床试验分类I期II期III期（获益/风险评估，是否批准）IV期BE上市后厂家或研究者发起第六页，共四十九页，2022年，8月28日Ⅰ期临床试验Ⅰ期临床试验是在临床前研究（药学研究及动物药理及毒理研究）之后，新的疗法刚开始用于人类，目的是从临床上了解剂量反应与毒性，是初步的安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。一般受试例数为20～30例。

耐受性试验、人体药代动力学试验（单次及多次给药)、药物相互作用试验、特殊人群试验、PK/PD研究等。第七页，共四十九页，2022年，8月28日案例3：试验设计的重要性2006年3月13日，8名健康志愿者于伦敦某医院接受TGN1412药物，首次用于人体的I期临床试验6例接受0.1mg/Kg单剂量注射，2例安慰剂注射。注射90分钟后，6名志愿者均出现严重不良反应，剧烈头痛，头、颈水肿、寒冷等注射21小时内，6名志愿者全部出现多器官功能衰竭。因该药半衰期长8天，迅速进行透析，但最终6人免疫系统均不同程度的被破坏，最严重者在ICU治疗3个月后肢端坏疽、截肢。第八页，共四十九页，2022年，8月28日案例3：原因分析：动物安全性结果对人体的提示意义非常局限。药物自身特点。首剂人体试验的风险认识不足。首剂人体试验的风险控制措施不足。第九页，共四十九页，2022年，8月28日案例3：启示：关注人体首次剂量的估算和选择同一剂量组内应序贯治疗：在完成1例受试者并确保安全的前提下进入下一个体试验。组内受试者用药间隔：每例受试者之间给药间隔应足够观察安全性。第十页，共四十九页，2022年，8月28日II期临床试验II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。第十一页，共四十九页，2022年，8月28日II期临床试验（国家局规定，试验组最少100例）根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为0.10,1-=0.90）第十二页，共四十九页，2022年，8月28日II期临床试验的关注点探索剂量、给药间隔以及初步目标人群等根据不同的试验目的设计不同的临床试验通常采用安慰剂对照或阳性对照研究观察指标：生物标记物或替代终点初步探索与剂量/暴露量相关的疗效以及安全性第十三页，共四十九页，2022年，8月28日II期临床方案设计中出现的问题（1）目的不明确入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀未考虑盲法第十四页，共四十九页，2022年，8月28日II期临床方案设计中出现的问题（2）对照药选择不当非随机给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标不良反应观察指标不全研究流程不合理CRF设计不合理第十五页，共四十九页，2022年，8月28日Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，可进一步评价药品的有效性和安全性。也是常说的确证性临床试验。I期及II期均为III期做准备。国内I类新药只做一下III期临床试验即可，美国FDA需要至少两个III期临床试验。第十六页，共四十九页，2022年，8月28日Ⅲ期临床试验关注点为药物注册申请获得批准提供充分的依据。作为支持药物上市的关键性研究。确证药物对目标适应症患者的疗效以及安全性。为评价总体的风险效益关系提供依据。为药品说明书提供所需要的信息。第十七页，共四十九页，2022年，8月28日Ⅲ期临床设计时的考虑1、受试者疾病的定义和诊断标准2、对照药的选择3、疗效指标的选择4、安全性的评估方法5、优效性设计还是非劣效性设计6、医疗实践7、治疗时间8、合并用药（如伊伐不能合并大环内酯）9、受试者疾病轻重程度的分布（流行病学）10、给药剂量和给药方案及其依据第十八页，共四十九页，2022年，8月28日III期临床试验病例数病例数：«新药审批办法»规定：试验组≥300例。单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验

2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验第十九页，共四十九页，2022年，8月28日III期临床试验中统计学的关键点1、单侧或双侧检验2、多中心统计分析3、脱落的处理手段4、疗效终点和完整分析5、阳性药对照试验中有无安慰剂对照－非劣6、试验的重复性7、P值8、多重比较的调整9、亚组的分析10、疗效研究中的统计显著性11、揭盲和偏倚12、界值13、充分和良好设计的要求第二十页，共四十九页，2022年，8月28日国内三类化药的临床1、单、多次给药药动学试验及试验目的。2、至少100对临床试验——确证性临床试验。第二十一页，共四十九页，2022年，8月28日Ⅳ期临床试验Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛的实际应用中继续考察疗效及不良反应。

Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。本期试验应注意对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期不良反应，并对其远期疗效加以评估。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。

第二十二页，共四十九页，2022年，8月28日药物临床试验应当在批准后3年内实施，逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需要进行临床试验的，应当重新申请。临床试验开始前需要在药审中心的网站进行临床试验登记。完成临床试验后，要向国家药监局提交临床试验总结报告、统计报告以及数据库。第二十三页，共四十九页，2022年，8月28日临床试验过程

一、编写临床试验计划，取得临床试验批件二、联系临床单位,确定主要研究者/其他研究单位及研究者/统计专家三、撰写方案/CRF/知情同意书四、联系所有单位,确定临床方案会召开时间/地点/参与人数五、召开临床方案会议六、和各参与单位联系,明确各单位的费用组成/支付方式/费用额度七、通过组长单位的伦理委员会批准八、药品的包装及编盲。九、临床试验登记。十、各临床试验中心的启动第二十四页，共四十九页，2022年，8月28日十一、各临床试验中心的监查十二、临床试验数据收集及内部审核十三、实验数据双输录入十四、疑问的建立、反馈及解决十五、盲态审核十六、第一次揭盲及统计分析十七、总结报告撰写十八、第二次揭盲和总结会十九、付余款二十、收取修订及盖章的总结报告及分中心小结第二十五页，共四十九页，2022年，8月28日临床试验文件1.知情同意书。2.CRF表及原始病例报告3.临床试验启动会议的日程表和启动会议纪要。4.经伦理委员会批准同意后的临床试验方案、知情同意书、研究者手册和其它相关文件。5.伦理委员会批件及成员表。6.研究者履历表、分工及职责。7.临床试验实验室检查正常值范围表。8.多中心协调委员会联络表。9.各中心随机化编码表（密封代码信封）。10.药品设盲试验的揭盲程序。第二十六页，共四十九页，2022年，8月28日11.设盲记录及相关证明。12.盲底和应急信件。13.受试者临床用药记录卡。14.试验用药品的质检报告，包装和说明书样稿。15.药品及资料分发、回收和清点登记表，药品库存表。16.受试者筛选表、入组登记表、受试者确认代码表。17.临床试验的标准操作规程（SOPs）。18.申办者与各参研单位之间签订的临床试验协议。第二十七页，共四十九页，2022年，8月28日临床试验方案要点1.试验的目标与目的。

2、试验的类型（对照、开放、盲法）、试验的设计（平行组、交叉法）、随机化（方法与程序）。

3、受试者的入选与排除标准。

4、以统计学为基础，需完成试验的受试者人数。

5、优效性还是非劣效性设计及对照品的选择。

6、终止试验的标准，整个研究或部分研究终止的指导。

7、记录与报告不良反应的方法，处理合并症的规则。

8、主要疗效及次要疗效指标。9、非劣效性界值。10、多重性考虑。11、文献参考。第二十八页，共四十九页，2022年，8月28日临床试验周期准备期——4个月（应该在临床批件下发前开始，文献调研、组长单位及主研选择、药品准备、方案制定、方案讨论会）入组——6-24月（或更长，根据具体药物特点及样本量）治疗期——1-12月（或更长，根据药物的适应症及疗程）数据管理及统计——2个月总结报告及盖章、临床试验总结会——2个月一般总用时1.5-3年。第二十九页，共四十九页，2022年，8月28日临床药品准备临床试验用药品应该在符合GMP的车间制备，制备应当严格执行GMP的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。临床试验批记录需要附在申报资料中。临床试验批的批产量、处方、工艺及参数等应与拟生产尽量一致。试验药品在试验开始前要进行药检，并保存药检合格证明。如在试验中更换了批号，应对新批号报检，药检合格后再用于临床试验，并保存新批号药检合格证明。临床试验样品不要制备成质量最好的样品。（注意）第三十页，共四十九页，2022年，8月28日临床试验药品包装——责任重大、谨慎、细致在设盲的试验中，所有试验用药物，包括参比产品，应该在外形、味道、气味、重量和其他特征方面与空白样品不可分辨。药品的包装是很容易出错的，工作量大，种类多，步骤多的品种更易出问题。如果试验药组与空白组或对照组混淆，整个试验肯定失败（几百万或更多的损失），国内外均出现过这样的事故。如果包装中出现了较多的缺药、多药、混乱对受试者心理影响是很大的，易造成脱落。如果将药物放错，可能会导致严重的不良反应，如一个小袋内有三片药，应该是一片试验药，另两片是空白药，如果这三片均放成试验药，则可能会发生重大人身伤害。第三十一页，共四十九页，2022年，8月28日盲法试验为了避免病人和医生在评价治疗结果时的主观因素和偏向以及安慰剂效应，以便获得可靠的试验数据，临床试验常常要采用盲法进行。设盲是指将试验药物和对照品（安慰剂或阳性对照药）均以密码或代号表示，全部试验过程中对病人和/或研究者均保持未知，并由专人或小组保存密码的内容，除非受试病人发生危急情况或安全需要时，否则直到全部试验结束后才公开密码。第三十二页，共四十九页，2022年，8月28日盲法试验盲法试验常用的有两种：单盲、双盲。单盲试验是受试者不知道自己用的是试验药物还是对照品，但研究者却清楚。而双盲则是受试者和研究者（甚至申办者的监查员和其他涉及该临床研究的人员）都不知道受试都用的什么药。为此，在设盲时要将试验药物和对照药品（上市药或安慰剂）在剂型、颜色和味道上保持完全一致。第三十三页，共四十九页，2022年，8月28日在临床试验中什么是交叉设计某些实验研究中，让全部受试者中的一半接受“先A后B”，另一半接受处“先B后A”，中间有个清洗期。这种一般在BE试验中采用。好处：减少变异，减少样本量。第三十四页，共四十九页，2022年，8月28日案例4：BE判定结果第三十五页，共四十九页，2022年，8月28日案例5：目标人群案例总体问题：目标人群选择不合适抗骨质疏松药A国外批准的适应症为绝经后妇女的骨质疏松症而A药的入选标准包括了骨量减少，其目的是加快入组速度。骨量减少与骨质疏松诊断不同，是两种人群与适应症的目标人群不同，应严格入选骨质疏松症以骨密度为评价指标，骨质疏松症人群更加敏感，更容易达到疗效指标，而骨量减少则反之。若以降低骨折发生率为评价指标，入选具有骨折高风险的人群，更容易在短时间2-3年内获得疗效。第三十六页，共四十九页，2022年，8月28日案例6：给药剂量案例关注点：充分考虑种族差异性某降脂药：片剂国外研究：比较了健康中国人、印度人、马来西亚人和高加索人的药代动力学。结果显示，中国人的AUC和Cmax较高加索人高两倍，表观清除率较低，消除半衰期较短，代谢两者情况相似。国内研究：Cmax、AUC、T1/2等数据与国外中国人数据一致。随机对照临床试验：剂量减半后，取得了与西方人相似的疗效和安全性。说明书制定：用法用量减半。如果确证性临床试验时，剂量不减半，则可能会出现大量的严重不良反应或不受。最终可能导致整个临床试验失败。第三十七页，共四十九页，2022年，8月28日案例7：疗效终点指标案例总体问题：未采用公认的疗效指标某药，用于缺血性心肌病临床试验主要疗效指标为“心绞痛程度与频率”此指标具有明显的主观性、缺乏过硬的客观评价指标不是目前公认的治疗心绞痛药物的有效性评价指标公认的主要疗效指标是运动平板试验结论：该试验无法证明本品治疗适应症人群的有效性第三十八页，共四十九页，2022年，8月28日例8：某化合物的注射剂1971年美国上市其口服制剂，1977年注射剂上市。国内已有口服制剂上市。口服吸收率95%以上，食物对吸收无明显影响，体内很少代谢，且组织和体液分布较好。静脉制剂不良反应发生率高达40%。结果：该药品特点更适宜开发口服制剂，注射剂型的选择缺乏合理性。第三十九页，共四十九页，2022年，8月28日统计假阳性误差——I类误差，用值表示所表现出的差别是非药物因素即机遇（Probability，概率）所造成，称为假阳性（不是真的有效）。当=0.05，说明A优于B的结论是在95%的显著性水平上排斥无效假设，即由药物因素引起的可能性为95%。当概率P值<5％，甚至<1％，说明A，B之间的差别有95％以上甚至99％以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明A优于B疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。第四十页，共四十九页，2022年，8月28日统计假阴性误差：统计学上允许不超过20％。用值表示，1-为把握度。若=0.1，1-=0.9，说明试验中区别两药差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度为90%；若=0.2，1-=0.8，说明A优于B的把握度为80%。

第四十一页，共四十九页，2022年，8月28日统计I类误差（假阳性误差，）：值常定为0.05；0.01。

愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。II类误差（假阴性误差，）：值常定为0.1；0.2。

愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。审评中心关注a不关心，厂家更关注。第四十二页，共四十九页，2022年，8月28日例9：P值的意义某试验欲显示一种新的ACEI药A与标准药B比较对于治疗原发性高血压是否有效。主要疗效指标是舒张压（SBP，单位为mmHg)结果：－两组样本含量均为120－SBP与基线相比的平均下降值A＝12mmHg，B＝14mmHgT检验：H0：A药的疗效-B药的疗效＝0H1：A药的疗效≠B药的疗效第四十三页，共四十九页，2022年，8月28日例9：D＝12-14＝-2mmHg，Sd＝1.033mmHgT＝（D-0）/Sd＝-2/1.033＝-1.936T0.05，118＝-1.98按双侧a＝0.05水准P＞0.05结论：不能得出A药疗效与B药的疗效相当，A药与B药的差异可能是随机误差也可能是真有误差。第四十四页，共四十九页，2022年，8月28日例9：P≤0.05拒绝H0假设，接受H1假设。H1假设是真实的可信的，而不来源于随机误差。P＞0.05不拒绝H0假设，拒绝