国内外洁净区标准等级

国内外洁净区标准探讨国外标准回顾现有标准的误区标准执行中的问题1英制标准中把1立方英尺中直径≥0.5μm的微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每立方英尺中的粒子数有100个。1米=3.28英尺1米3

=35.29英尺3

公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5相当于英制中的100级级别、定义及概念2洁净区空气悬浮粒子分类系统对照表aWHO（GMP）美国（209E）美国（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D3USP28<1116>引用了209E、ISO对洁净级别划分标准范围级别名称≥0.5μm电子工业国际制(公)美国惯用(英)粒子数/m3粒子数/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制药工业M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－100000002830004USP28<1116>对制药业洁净级别标准表区域级别浮游菌CFU/m3表面菌*手套*衣服*关键区M3.5

100<3<3<3<5100<3<3<3<5控制区M5.5

10000<20

<5<10地<10<20控制区100000<100－－－表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法24-30cm25关键区

指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况下，风速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120％)就已足够。如作业易产生粉尘或设备构造干扰层流，则风速还需加大。FDA87无菌生产指南，04-09新版（摘录）6从以上资料可以看出以下几点:洁净厂房的洁净度按尘粒数划分，在209E及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入USP<1116>在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区有气流组织＋风速的要求悬浮粒子动态连续监控的要求也要求对沉降菌进行监控美国的洁净度标准7欧盟GMP2002微粒指标*A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）级别分动态及静态；5μm：<1应视作不检出应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定静态（b）动态（b）级别尘粒最大允许数/m3（a）≥0.5μm（d）≥5μm≥0.5μm（d）≥5μmA35001（e）35001（e）B（c）35001（e）3500002000C（c）3500002000350000020000D（c）350000020000不作规定（f）不作规定（f）8欧盟GMP2003微生物指标微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各数值均为平均值。（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。9WHOGMP2002微粒标准新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO技术报告902，2002A级没有要求连续微粒测试

级别静态动态最大允许粒子数/m3最大允许粒子数/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定10WHOGMP-2002说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。11WHOGMP-2002说明-2A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。指标中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例小，虽然对数量级上影响不大，总体上说还是低于欧洲标准。12级别b空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时c接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度13a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区(高风险区)有风速及气流组织要求c)对关键作业采用双重安全措施B＋A

级d)欧盟和WHO指南中无菌药品生产企业实际执行标准--关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出。国际GMP规范对洁净度要求的特点14中国GMP（1998修订）洁净级别尘粒数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm≥5μmCFU/立方米CFU/皿(Ф90mm半小时)100级≤35000≤5110000级≤350000≤2000≤1003100000级≤3500000≤20000≤50010300000级≤10500000≤60000≤100015我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度但没有向企业明确气流组织的要求（设计规范中提到）15《规范》98不足处标准不如1992年的明确，98年修订时，

层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高风险作业的要求变得不很明确。层流标准采用了国际上B级的限度。我国98版将国际上B级指标（动态），作为百级的标准（静态），与WHOGMP相差比较大。不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低

《规范》对SVP，不要求层流保护孢子在微粒中耐热性增强，取消层流对微生物控制极为不利。16对平面布局影响大的条款-A无菌操作区中的水池及地漏WHOGMP1992无菌药品附录17.17Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：无菌操作区应避免设置水池及地漏欧盟GMP1997无菌产品附录第26款中规定：无菌操作区禁止设置水池及地漏现行版欧、美标准，禁止设置水池及地漏此条款不适用于可最终灭菌产品17对平面布局影响大的条款-2在过大、过复杂更衣室的同时许多设计不分无菌控制万级及非无菌控制万级混淆了无菌及非无菌控制区的界限降低了标准增大了污染的风险浪费了投资18送风速度和换气次数达到动态洁净度标准，须一定的条件

换气次数，单位：次/小时总送风量÷房间体积

风速，层流要求0.45（1±20%）米/秒

折算-比较

二者有级别差异（次页）19层流与高效送风的效果比较设高效过滤器的面积为1平方米，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时的送风量所相当的换气次数

0.45米/秒×3600秒×1平方米=1620立方米

1620m3÷（1m2×2.5m）=648次/小时乱流100级，一般30-50次/小时即可不少企业以高效送风替代层流是没有理由的

SVP灌装取消层流也是不安全的20DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3μm,>3500个/升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含80～100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于0.3m3/min。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面50～100mm。高效空气过滤