肝脏生化-代谢中心,两相反应

Biotransformation：生物转化。机体对内外源性非营养物质进行代谢转变，通常使其水溶性提高，极性增强，易通过胆汁或尿液排出体外的过程。（胆固醇转变为胆汁不属于生物转化）肝在代谢重作用肝糖原的合成分解糖异生主要器官磷酸戊糖途径二．在脂质代谢重占据中心地位在脂类的消化，吸收，合成，转化，运输等方面有重要作用。合成甘油三酯，胆固醇，磷脂，并以VLDL形式分泌入血合成酮体，胆汁酸唯一器官合成胆固醇主要器官降解LDL主要器官合成胆汁酸是肝降解转化胆固醇的最重要途径将多余的葡萄糖或氨基酸转变为脂肪。合成分泌VLDL，HDL，apoCII（毛细血管内皮细胞LPL（脂蛋白脂肪酶）激活剂），LCAT（将血浆胆固醇酯化，便于HDL不断逆向转运胆固醇）三．肝内蛋白质合成和分解均十分活跃合成蛋白质重要器官。除了支链氨基酸以外所有氨基酸分解和转变的重要场所解氨毒，通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素，还能转氨成谷氨酰胺是胺类物质重要生物转化器官。四．参与多种维生素，辅酶的代谢胆汁酸盐促进脂溶性维生素的吸收维生素的储存，VitA，E，K和B12主要储存场所维生素的运输，肝合成视黄醇结合蛋白，VitD结合蛋白维生素的转化：胡萝卜素—VitA；VitD3—25-（OH）-VitD3B1—TPP；PP—辅酶I，II；泛酸—辅酶A五．参与多种激素的灭活激素主要在肝中转化，降解，失去活性的。主要方式是生物转化作用。灭活固醇类激素：糖，盐皮质激素，性激素。灭活太类激素：胰岛素，抗利尿激素。其他如甲状旁腺激素转化作用：一，二相反应意义意义灭活：使某些物质生物学活性降低或消失解毒：使有毒物质的毒性减低或消除促排泄：水溶性提高，极性增强，利于排除体外。特点：连续性：一种物质在体内转化往往要先后发生多种反应多样性：同一物质或同一类物质在体内进行多种不同反应，产生不同产物双重性：解毒与致毒第一相反应一． 氧化反应是最常见微粒体单加氧酶系已知底物最广泛的生物转化酶类组成：细胞色素p450（血红素蛋白）；NADPH-细胞色素p450还原酶（以FAD为辅基的黄酶）功能：催化一个氧原子加到底物形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子被NADPH还原成水。故而又称羟化酶或混合功能氧化酶（mixedfunctionoxidaseMFO）单加氧酶系意义增加药物或毒物水溶性，利于排泄；参与羟化过程单加氧酶系意义维生素D3的羟化—1，25-（OH）D2 3胆汁酸和类固醇激素的合成羟化作用黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成致癌物质--原发性肝癌p450（CYPs5）微粒体p450酶系：即微粒体单加氧酶系。参与大多数内源或外源非营养物质的代谢。催化反应中涉及的电子传递顺序：NADPH—FAD—FMN—p450—O2线粒体p450酶系：由皮质铁氧化还蛋白还原酶（含FAD），铁氧化还蛋白和细胞色素p450组成。参与类固醇激素，胆汁酸合成，VitD3羟化。NAD（P）H—FAD—Fe2S2—P450—O2细胞色素P450（CYPs）以血红素为辅因子的蛋白超家族。人体CYPs的基因有57种，涉及几百同工酶。人体的CYPs通常位于线粒体内膜和内质网膜上。有的CYPs只有一种底物，有的则底物及其多样化。CYPs参与人体代谢的主要酶，大多数药物通过这代谢失活或激活。CYPs有个体差异性。单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类单胺氧化酶（MAO）存在线粒体内，催化胺类物质氧化脱氨基，催化组胺，尸胺，腐胺生成相应醛类。醇脱氢酶与醛脱氢酶存在胞液中，醇脱氢酶ADH，醛脱氢酶ALDH人类乙醇脱氢酶ADLH是一种四聚体蛋白。19种同工酶，主要是ALDH1-4肝微粒体乙醇氧化系统MEOS四种，人类乙醇脱氢酶ADLH是一种四聚体蛋白。19种同工酶，主要是ALDH1-4肝微粒体乙醇氧化系统MEOSMEOS是乙醇-p450单加氧酶，产物乙醛，仅仅在血中乙醇浓度很高才被诱导起作用。氧化乙醇能力不及ALDH2.乙醇诱导MEOS不能使得乙醇氧化产生ATP，还会增加对氧，NADPH消耗，还可催化脂类氧化产生自由基，促进脂质进一步氧化引起肝损伤。比较比较肝细胞定位ADH胞液MEOS/CYP2E1微粒体底物，辅酶乙醇，NAD+乙醇，NADPH，氧气对乙醇Km值2mmol/l8.6mmol/l乙醇诱导作用无有相关能量变化氧化磷酸化释能耗能双硫仑样反应双硫仑样反应二． 硝基还原酶和偶氮还原酶是主要还原酶从NADH，NADPH获得氢，还原生成胺类三． 酯酶，酰胺酶，糖苷酶是生物转化主要水解酶这些水解产物通常要进一步反应，以利于排出体外。第二相反应结合反应含有羟基，羧基或氨基的药物，毒物或激素等均可以发生结合反应结合物：葡萄糖醛酸GA，硫酸，乙酰基，谷胱甘肽GSH，甲基，甘氨酸等葡萄糖醛酸结合是最重要，最普遍的结合反应葡萄糖醛酸的直接供体—尿苷二磷酸葡萄糖醛酸UDPGA催化酶：葡萄糖醛酸转移酶UGT临床上，肝泰乐（葡醛内酯）常用作肝病治疗辅助用药，目的在于增强肝脏生物转化功能，葡醛内酯进入体内后，转变为葡萄糖醛酸而发挥作用。硫酸结合反应供体：3‘-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸PAPS催化酶：硫酸转移酶酰基化反应是某些含胺