抗血小板药和抗凝药的临床合理应用培训讲学

抗血小板药和抗凝药的临床(línchuánɡ)合理应用

第一页，共112页。

血栓形成有三个主要因素：血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱(jiǎnruò)）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）血管壁血液成分血流改变第二页，共112页。动脉血栓(xuèshuān)疾病预防和治疗—合理应用抗血小板药物建议第三页，共112页。动脉粥样硬化血栓病

—世界上首位死亡(sǐwáng)原因动脉硬化血栓(xuèshuān)病(血管性疾病)感染性疾病(jíbìng)肺部疾病癌症暴力死亡爱滋病死亡数(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8个发达和发展中地区第四页，共112页。 人类可以伴动脉粥样硬化而生存，但却会因动脉粥样硬化血栓(xuèshuān)形成而死亡。第五页，共112页。动脉粥样硬化(yìnghuà)与血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(xuèshuān)(如TIA/UA)

脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓第六页，共112页。动脉粥样硬化血栓(xuèshuān)形成和微循环Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑块破裂(pòliè)微血管阻塞(zǔsè)栓子形成冠脉微栓塞脑血管微栓塞第七页，共112页。动脉粥样硬化(yìnghuà)血栓形成——

全身性和进展性疾病改编自LibbyP.Circulation.2001;104:365-372动脉硬化(dòngmàiyìnghuà)稳定性心绞痛//间歇性跛行(bǒxínɡ)不稳定性心绞痛MI缺血性脑卒中/TIA严重腿部缺血间歇性跛行CV死亡ACS血栓形成第八页，共112页。动脉粥样硬化血栓形成

—具共同病理(bìnglǐ)基础的进展性过程正常(zhèngcháng)脂肪(zhīfáng)条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA

危重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS第九页，共112页。动脉粥样硬化血栓(xuèshuān)形成的主要临床表现一过性缺血发作(fāzuò)缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死第十页，共112页。ACS中的新术语(shùyǔ)CannonCP.JThrombThrombolysis.1995;2:205-218.抗血栓形成治疗稳定性心绞痛不稳定性心绞痛非

Q-波MI溶栓剂直接PCIQ-波MI分－

小时天－周STEMIUA/NSTEMI动脉粥样硬化血栓形成新术语老术语斑块破裂第十一页，共112页。血栓(xuèshuān)形成动脉粥样硬化(yìnghuà)斑块及其表面损伤血管内膜下基底(jīdǐ)胶原纤维暴露血小板活化、黏附、聚集反应

激活凝血系统血栓形成

第十二页，共112页。日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国际各中心大量临床(línchuánɡ)肯定。第十三页，共112页。粥样硬化斑块、表面(biǎomiàn)糜烂、斑块破裂

血管内皮损伤

激活血小板激活凝血系统

血栓形成

血栓(xuèshuān)形成第十四页，共112页。血小板在血栓形成(xíngchéng)中的作用：血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面(biǎomiàn)，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块血栓第十五页，共112页。已形成的动脉粥样硬化斑块，表面(biǎomiàn)靡烂及斑块破裂，使血管损伤，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上，同时血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成。第十六页，共112页。血管(xuèguǎn)内皮损伤血小板凝血酶系统(xìtǒng)内源性5-HT多巴胺肾上腺素内源性ADP释放(shìfàng)血小板膜糖蛋白Ib（GPIb））血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成复合物（GPIIb/IIIa）纤维蛋白受体血小板膜磷脂粘附于内皮下胶原纤维血小板聚集纤维蛋白原磷脂酶花生四烯酸TXA2血栓形成血管收缩–）激活VWF第十七页，共112页。血小板激活(jīhuó)通道血小板激活(jīhuó)纤维蛋白(xiānwéidànbái)原TxA2纤维蛋白结合位点ADP凝血酶血小板第十八页，共112页。抗血小板药物(yàowù)血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁西洛他唑ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白(xiānwéidànbái)原受体拮抗剂糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等第十九页，共112页。阿司匹林(āsīpǐlín)(Aspirin)药理作用血栓素A2抑制剂抑制血小板的第二相聚集(jùjí)。1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.第二十页，共112页。双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁

药理作用(zuòyòng)：磷酸二酯酶抑制剂抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源性PGI2而起作用(zuòyòng)。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应。用法：25—100gTid第二十一页，共112页。培达（西洛他唑）（磷酸二酯酶抑制剂）抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解聚药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强力(qiánɡlì)抑制血小板，并对血小板聚集块有解离作用第二十二页，共112页。能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张增加(zēngjiā)末梢动脉的血流量用法：50mgBid第二十三页，共112页。

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)ADP-受体拮抗剂药理作用：①ADP诱导(yòudǎo)——血小板膜上GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白结合部位的暴露——结合↓——血小板聚集↓

（一）第二十四页，共112页。

ADP介导②血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤（—）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合(jiéhé)——血小板聚集第二十五页，共112页。③降低(jiàngdī)纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力——血小板聚集ADP亚型受体介导(抑制)④ADP腺苷环化酶（AC）cAMP血小板聚集用法：力抗栓0.25Bid第二十六页，共112页。氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）

ADP-受体拮抗剂

噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。药理作用：1.抑制ADP受体——纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合(jiéhé)——血小板聚集2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集。3.减少有功能的ADP受体的数量——对激活的AC抑制作用——CAMP——血小板聚集第二十七页，共112页。通过选择性抑制ADP与其受体结合(jiéhé)发挥作用阻断血小板聚集的进程波立维阻断(zǔduàn)ADP受体ADPADP纤维蛋白(xiānwéidànbái)原结合位点波立维波立维纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原血小板第二十八页，共112页。波立维的药理学吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有(jùyǒu)不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为7–10天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg每天一次负荷剂量300mg能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第二十九页，共112页。波立维的药理学

波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用(yìngyòng)时，应当注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第三十页，共112页。氯吡格雷75mg最佳(zuìjiā)的抗血小板剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均(píngjūn)I抑制%血小板聚集(jùjí)噻氯匹定第三十一页，共112页。负荷量氯吡格雷在3Ｈ内提供快速

和全部(quánbù)抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(shíjiān)(小时)平均(píngjūn)抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*与氯吡格雷

75mg比较，*p<0.002(n=20/组)*****健康志愿者第三十二页，共112页。GPIIb/IIIa单克隆抗体血小板纤维蛋白受体拮抗体药理作用特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间。对心率、血压(xuèyā)及血小板没有明显影响。可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要再次血管再通手术发生率。第三十三页，共112页。血小板纤维蛋白(xiānwéidànbái)受体拮抗体

（CTE3Fab，商品(shāngpǐn)名Reopro）AbciximabTirofiban、RGD多肽IntegrelinEptifibatideLamifiban

第三十四页，共112页。结论

所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死(MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病(jíbìng)(如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病(jíbìng)(如间歇跛行)栓塞高危(如房颤)其他高度危险因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.第三十五页，共112页。结论(jiélùn)长期使用低剂量阿司匹林(75–150mg/天)与较高剂量的阿司匹林一样有效1ADP受体拮抗剂（波立维）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2在阿司匹林的基础(jīchǔ)上加用第二个抗血小板药物(如氯吡格雷*或一种GPIIb/IIa拮抗剂)带来额外的更多获益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.第三十六页，共112页。静脉血栓栓塞性疾病预防(yùfáng)和治疗----抗凝药物的合理进展第三十七页，共112页。深静脉(jìngmài)血栓(DVT)、肺栓塞(PE)►肺栓塞(PulmonaryEmboliPE)是指血栓移动至肺动脉,减少或阻断血流的一种严重临床病症，有较高的病死率►栓塞肺动脉的栓子75%～90%来源于下肢深静脉和盆腔静脉丛内的血栓►深静脉血栓(DVT)是指在下肢静脉、腹股沟或上肢(shàngzhī)远端静脉形成血栓第三十八页，共112页。DVT的自然(zìrán)病程►未经治疗的近端DVT1/3至2/3的患者(huànzhě)可发生临床PE另外1/3的患者(huànzhě)可发生亚临床PE在数天至数周内，未经治疗的PE可复发►静脉炎后综合征(10-30%的DVT)与慢性静脉功能不全相关的疼痛、水肿、皮肤变色、以及溃疡第三十九页，共112页。VTE：一种威胁(wēixié)生命的疾病PE死亡(sǐwáng)人数11%患者2周内死亡(sǐwáng)†17%患者3个月内死亡(sǐwáng)†死亡(sǐwáng)病例中45%死于PE†复发性PE8%PE患者于3个月之内复发34%复发病例于2个月之内死亡47%复发病例于3个月之内死亡GoldhaberSZ,etal.

Lancet1999;353:1386–1389.01020304050607080904026810121416从诊断日起

(天)

*excludesPEfirstrecognisedatnecropsy†includesPEfirstrecognisedatnecropsy

急性PE之后的累积死亡率

第四十页，共112页。VTE“无声(wúshēng)的杀手”尸体解剖：医院死亡者10-25%与PE有关1住院患者大约(dàyuē)1%死于PE190%以上PE患者血栓来源于DVT280%PE患者无起病临床症状32/3PE死亡在1-2小时内发生3第四十一页，共112页。是否(shìfǒu)亚洲VTE发病率低?第四十二页，共112页。VTE前瞻性登记(dēngjì)研究

ProspectiveRegistryOn

Venous—Thromboembolic

Events(PROVE)第四十三页，共112页。EligiblepatientsbyCountry-Total

Total=3,361analysablepatientswithultrasoundconfirmedDVTAsiancountries:45.5%Non-Asiancountries:54.5%

第四十四页，共112页。PROVE显示(xiǎnshì)►整个PROVE入组人群相比，亚洲人群和西方人群有十分相近的DVT危险因素►极少数有DVT危险因素的病人已经(yǐjing)在早期接受了血栓预防►DVT的发生部位,临床症状,发生科室等情况,亚洲人群和西方人群未存在明显差异►在亚洲国家DVT的预防明显低于西方国家第四十五页，共112页。Virchow血栓(xuèshuān)形成三因素：血流停滞、血管壁损伤、血液高凝状态

►身体活动减少合并创伤、手术和其他严重的疾病血栓(xuèshuān)栓塞病史、心输出量减少、肿瘤、心脏病、肥胖、口服避孕药和妊娠等►凝血机制异常：抗凝血酶缺乏、蛋白C和蛋白S乏血小板减少症和纤溶酶原激活抑制物增加

►上腔静脉留置插管、放置起博器血栓(xuèshuān)病—21世纪医生面临严峻挑战

静脉血栓、肺栓塞危险(wēixiǎn)因素第四十六页，共112页。静脉血栓形成(xíngchéng)的常见部位►小腿腓肠肌部位是DVT形成(xíngchéng)的最常见部位,如无预防,发生率约30-60%►腘静脉或股静脉发生率约10-20%►静脉管径越大所形成(xíngchéng)的栓子也越大第四十七页，共112页。病例(bìnglì)报告李xx，女、27岁。第2胎妊娠3个月时出现左下肢疼痛、肿涨、潮红;反复咳嗽，诊为支气管炎，抗菌素治疗未能痊愈。10天后当地(dāngdì)医院超声发现左髂、股静脉血栓闭塞；引产术后给LMWH14天未能缓解。于2003年7月29日转入我院。静脉造影示左髂总静脉完全闭塞，血栓延伸入下腔静脉。第四十八页，共112页。血栓一直延伸到肾静脉开口(kāikǒu)下方，且在下腔静脉内漂浮摆动。第四十九页，共112页。血栓一直延伸到肾静脉(jìngmài)开口下方，且在下腔静脉(jìngmài)内漂浮摆动。第五十页，共112页。肾静脉(jìngmài)以上尚未见有静脉(jìngmài)血栓。第五十一页，共112页。从上腔静脉(jìngmài)径路在肾静脉(jìngmài)上方植入IVC过滤器第五十二页，共112页。造影(zàoyǐng)示IVC过滤器开放通畅，从而保证下腔静脉内巨大血栓万一脱落亦不至于造成大面积肺栓塞。但如何处理血栓呢？外科认为手术取栓风险太大，需待血栓相对机化固定后才考虑第五十三页，共112页。尽管病人DVT发生已超过1个月，但仍尝试溶栓治疗(zhìliáo)。给UK100万U(首剂）、50万Ux7天。同时给以LMWH抗凝2003年8月12日复查造影，IVC过滤器开放通畅第五十四页，共112页。左下肢红、肿、痛完全消失；再给病人以华发令(fālìnɡ)抗凝治疗。随访6个月未再发第五十五页，共112页。如履薄冰(rúlǚbóbīng)、战战兢兢！第五十六页，共112页。VTE：经常(jīngcháng)得不到及时诊断所有(suǒyǒu)致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半1约80%DVT病例(bìnglì)无临床表现2,31.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine,1982,73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology,1997,80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med,1989,82:203-205.DVT致死性PE第五十七页，共112页。VTE的预防理论(lǐlùn)基础VTE在临床上表现可不明显VTE和PE经常得不到及时正确诊断确诊后再治疗使易感病人(bìngrén)处于过高的危险中疾病的初发症状可能就是致命的肺栓塞VTE的预防非常必要！第五十八页，共112页。预防(yùfáng)治疗将降低病人的VTE和PE的发生率第五十九页，共112页。不作预防情况(qíngkuàng)下，内、外科总的

DVT的危险性和发生率病人(bìngrén)组 DVT发生率 95%CI (加权平均数)卒中 54% 49%-59%择期髋关节置换术 51% 47%-54%多发创伤 48% 43%-53%脊髓损伤 38% 31%-66%全膝关节置换术 34% 30%-39%后路前列腺切除术 30% 26%-34%普外科 25% 24%-27%妇产科手术 24% 16%-34%心肌梗死 24% 18%-30%普通内科 27% 19%-36%神经外科 22% 20%-28%老年科(>65岁) 9% 5-15%75%-80%20%-25%发病(fābìng)危险性第六十页，共112页。与DVT有关的临床(línchuánɡ)因素年龄:促使静脉回流的肌肉泵作用缺乏(quēfá)以前有静脉血栓病史静脉功能不足，静脉曲张充血性心衰慢性呼吸衰竭肥胖年龄:血液流变学和凝血系统的改变(gǎibiàn)癌症手术制动失代偿的充血性心衰近期心肌梗塞中风合并瘫痪炎症感染脱水心肌梗塞肥厚性心肌病肾病综合征患者疾病血流淤滞DVT的危险性高凝状态血管内皮破坏手术感染第六十一页，共112页。行动计划增强医生和病人对于静脉(jìngmài)栓塞疾病的认知►针对疾病知识、预防措施的国内流行病学调查►针对VTE的危险，和血栓预防指南进行更多的继续教育►针对危险评估使用更简单的诊断方法►针对不同的预防措施、不同的危险分层、不同的病人进行疗效－利益评估第六十二页，共112页。行动计划增加各个学科之间的横向联系和交流，建立对于静脉栓塞疾病(jíbìng)立体化的防治网络，（心内科、呼吸内科、监护中心、普通外科、骨外科、肿瘤科、老年科、血管外科，…）第六十三页，共112页。预防(yùfáng)（Prevention）>治疗（Treatment）VTE第六十四页，共112页。SeventhACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyChest2004;126:338S-400SW.Geerts,chairG.PineoJ.HeitD.BergqvistM.LassenC.ColwellJ.Ray第七届ACCP血栓(xuèshuān)栓塞预防指南第六十五页，共112页。ACCP预防深静脉血栓指南

在中国(zhōnɡɡuó)的应用

静脉血栓栓塞的预防和治疗

--中国(zhōnɡɡuó)专家共识

中国(zhōnɡɡuó)医师协会循证医学专业委员会

第六十六页，共112页。ACCP抗栓和溶栓治疗指南

—证据级别推荐(tuījiàn)方法第六十七页，共112页。VTE的干预(gānyù)策略识别(shíbié)高危患者预防性抗凝第六十八页，共112页。个体预防个体血栓栓塞危险性评估根据危险性制定血栓预防方案分组预防依据患者特点(tèdiǎn)分入不同组别对各组患者进行血栓预防血栓预防(yùfáng)方法第六十九页，共112页。血栓危险因素很难界定，根据疾病种类及病程而有所不同预防(yùfáng)治疗复杂性（不同危险因素会产生相互作用）个体危险性评价及血栓预防(yùfáng)的临床益处尚未得到肯定无法证实哪些患者无需进行血栓预防(yùfáng)障碍：患者依从性不足强烈推荐进行(jìnxíng)分组血栓预防个体化血栓(xuèshuān)预防的依据第七十页，共112页。认识DVT的危险(wēixiǎn)因素遗传性的高凝状态抗凝血酶III因子(yīnzǐ)缺乏C蛋白缺乏S蛋白缺乏C蛋白活性抵抗V因子(yīnzǐ)R506Q条带突变高半胱氨酸血症凝血素基因突变（2021A）纤维蛋白溶酶原不足血纤维蛋白原异常获得性高凝状态(zhuàngtài)吸烟肥胖妊娠口服避孕药激素替代治疗肝素相关性血小板减少症抗磷脂综合征恶性肿瘤抗肿瘤药物骨髓增殖性综合征肾上腺皮质机能亢进病炎性肠病第七十一页，共112页。血栓(xuèshuān)栓塞危险性分组危险水平DVT，％PE，％腓肠肌近端临床致死性低度危险

<40岁、无危险因素的小手术患者20.40.2<0.01中度危险有其它危险因素的小手术患者年龄40~60岁、无危险因素的手术患者10~202~41~20.1~0.4高度危险

>60岁，或40~60岁但合并危险因素（VTE病史、肿瘤、凝血因子高凝状态）的外科手术患者20~404~82~40.4~1.0极度高危险有多重危险因素的外科手术患者（>40岁、肿瘤、VTE病史）髋或膝关节置换术，髋部骨折，严重创伤，脊柱损伤40~8010~204~100.2~5第七十二页，共112页。患者群：内科：无活动障碍，住院时间短外科：手术时间<30min，可以活动无其他(qítā)危险因素推荐的预防措施：无特殊预防治疗活动低危患者第七十三页，共112页。患者群：内科：卧床/病重 外科：大型普外手术、泌尿及妇科手术证据证明：LDUH~LMWH可供选择的抗凝方法：LDUH LMWH IPC（高出血危险性）治疗(zhìliáo)开始：越快越好治疗(zhìliáo)时间：出院（而不是“可以活动”）中危患者第七十四页，共112页。患者群：接受大型骨科手术的患者可供选择的抗凝药物：LMWH fondaparinux（未上市） OVKA（INR2-3）治疗(zhìliáo)开始：术后（若HFS延迟进行，术前即开始预防）抗凝时间：>10天（2~4周）高危患者第七十五页，共112页。危险性50~70%的症状性VTE和80~90%的肺栓塞发在非外科病人普通内科病人如不作预防，DVT的发生率约15%；但有症状的病人并不常见，故难于确定具体预防对象大多数内科病人有多个危险因素预防建议：给以UFH/LMWH可使有或无症状的VTE的发病风险(fēngxiǎn)减少50%内科病人预防性治疗的最佳时期尚未明确内科患者的血栓(xuèshuān)预防第七十六页，共112页。哪些内科患者(huànzhě)需要预防？第七十七页，共112页。内科重症患者血栓(xuèshuān)预防治疗的推荐方案第一步:系统评估所有住院病人因内科急症住院的病人/需制动3天或以上的病人第二步:对因下列原因住院/有下列危险因素的病人考虑进行血栓预防治疗住院原因危险因素充血性心力衰竭NYHAIII/IV年龄>60岁/肿瘤患者急性肺疾病既往(jìwǎnɡ)有VTE病史/肥胖/静脉曲张急性感染性疾病慢性心脏病/慢性肺疾病内科炎症性疾病接受激素治疗/血栓栓塞体质第三步:无禁忌症者给予血栓预防治疗2周UFH/LMWH对抗凝治疗有禁忌症者给予渐进式加压袜/间歇加压泵治疗对非常高危者应联合使用LMWH/UFH和机械装置第七十八页，共112页。建议接受外科手术的癌症患者，采取与其当前危险状态相匹配的预防性抗栓治疗（1A，参照相关外科手术部分的建议)由于急性疾病而卧床的癌症住院患者，建议采取与其当前的危险状态相适宜的预防性抗栓治疗（1A，参照相关内科患者处理的相关建议）对于长期置入中心静脉导管（CVCs）的癌症患者，建议无需常规预防血栓形成（2B）。特别建议不使用LMWH（2B），并反对(fǎnduì)使用固定计量的华法林（1B)癌症患者的血栓(xuèshuān)预防第七十九页，共112页。癌症患者的血栓(xuèshuān)预防肿瘤病人发生VTE的风险比普通内科病人高6倍，占所有新发VTE的20%；肿瘤病人行外科手术时发生DVT和致命性PE的风险比非肿瘤病人分别高2倍和3倍肿瘤病人如发生VTE，其死亡率比不伴VTE的肿瘤病人高3.5倍肿瘤病人的VTE预防比非肿瘤病人更为重要：发生率高，死亡率高，诊断更困难，治疗效果更差，更容易发生出血并发症卧床或能活动的肿瘤病人建议给以LMWH/LDUH预防VTE(1A)对于肿瘤病人给以LMWH（4周~1年）作预防性治疗，可明显改善病人的存活率对于长期置入中心静脉导管（CVCs）的癌症患者，建议无需常规预防血栓(xuèshuān)形成（2B）。特别建议不使用LMWH（2B），并反对使用固定计量的华法林（1B)第八十页，共112页。长途旅行的血栓栓塞预防建议旅行超过时间6小时，无论有无VTE的危险，应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物，避免脱水，并且经常进行腓肠肌曲伸活动（1.C）有VTE危险者应该考虑松紧合适、低于膝盖的逐级加压袜以对踝部提供15-30mmHg的压力，或行程前应用一剂LMWH或fondaparinux（2.B）不建议应用阿司匹林(āsīpǐlín)作为旅行相关VTE的预防。Newrecommendations

新建议(jiànyì)第八十一页，共112页。内科患者血栓预防(yùfáng)治疗方法内科患者血栓(xuèshuān)预防低分子(fēnzǐ)肝素（推荐）普通肝素（推荐）华法林（不推荐）机械方法（支持数据不足）预防血栓推荐（1A级）

-低剂量普通肝素

-高剂量低分子肝素第八十二页，共112页。机械性预防包括：周期性充气加压泵(intermittentpneumaticcompression)和分级加压弹性长袜(graduatedcompressionstockings)等，均可增加下肢静脉回流，减少(jiǎnshǎo)静脉淤血和DVT,但不降低死亡率和PE发生率机械性预防主要用于高出血危险的患者（证据级别：1C＋）抗凝为基础的预防治疗的辅助（证据级别：2A）为保证正确的使用和最佳的依从性，应采取谨慎的态度（证据级别：1C+）静脉(jìngmài)血栓栓塞的预防一般建议第八十三页，共112页。肝素(ɡānsù)和华法林的作用部位ClotIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayTMTFCa2+XaTFPIPCaPCPSXIIIXXIXIIXIIaFibrinFibrinogenXaVaPLCa2+IIaVIIInhibition

byheparinsInhibitionbyVitaminKantigonistsCoagulationmechanismsXaEndogenousanticoagulantATIIIATIIIXIaVIIaVIIIaCa2+PLIXaRosenbergRD,AirdWC.NEnglJMed.1999;340:1555–1564HirshJ,etal.

Chest.1995;108(suppl):258–275SSamamaCMetal.ThrombHaemost.July2001.ISTHAbstractOC2343HirshJ,FusterV.Circulation.1994;89:1469–1480HirshJ,FusterV.Circulation.1994;89:1449–1468Legend第八十四页，共112页。Boneuetal.SangThromboseVaisseaux.1998;10:291-313.XaIIVIIa组织(zǔzhī)因子Ca2+XIa内源性途径(tújìng)外源性途径(tújìng)XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性

纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+VII凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血平衡过程:

凝血瀑布中-因子Xa的核心作用Xa因子：核心因子连接两个凝血途径Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导水平和放大水平1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子第八十五页，共112页。维生素K拮抗剂凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化,华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四种凝血因子的合成。用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原时间延长(yáncháng)1.3-1.5-2.0倍为维持量1mg/d,连续5天后逐渐加量，使凝血酶原时间延长(yáncháng)1.3-1.5-2.0倍为维持量。不良反应：出血、皮肤坏死长期应用于心房颤动的病人第八十六页，共112页。凝血酶间接(jiànjiē)抑制剂肝素Heparin改变抗凝血酶III的构造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性用法(yònɡfǎ)：500u或70u/kg，使APTT维持在正常值1.5-2.0倍第八十七页，共112页。低分子量肝素(ɡānsù)LowMolecularWeightHeparin普通肝素经各种解聚分组法制备的一种短链制剂MW4000-6000，含4-40个糖基LMWHs每条链都含戊糖序列，但因制备损伤(sǔnshāng)， 与ATIII亲和力减弱LMWHs链短，抑制FXa作用强，抑制FIIa作用弱，对APTT影响小第八十八页，共112页。低分子(fēnzǐ)肝素（LMWH克赛)

（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成(shēnɡchénɡ)抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少不必检测APTT第八十九页，共112页。肝素诱导(yòudǎo)的血小板减少症

Heparin-inducedthrombocytopenia

Mythorreality?

第九十页，共112页。UFH或LMWH的HIT的发生率UFH的HIT发生率为1–3%,因不同人群而不同(CVS和矫形外科手术高于内科患者)LMWH出现HIT抗体阳性和肝素诱导的血小板减少/血栓(xuèshuān)的发生率低于UFH临床诊断困难Paymoreattention!第九十一页，共112页。低分子肝素互不相同 依诺肝素平均分子量最低依诺肝素抗Xa/IIa活性比值最高依诺肝素皮下注射(píxiàzhùshè)达峰时间最短依诺肝素抗Xa活性血浆半衰期最长依诺肝素多重作用机制：抗Xa,抗IIa,TFPI,VanWillebrand因子….第九十二页，共112页。凝血酶直接(zhíjiē)抑制剂水蛭素凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合(jiéhé)形成复和物，使凝血酶失活。用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时0.1mg/kg第九十三页，共112页。DVT的预防(yùfáng)（总原则）一、出血倾向，静脉血栓高危病人－机械性预防，如弹力袜15~30mmHg二、无需阿司匹林预防静脉血栓三、LMWH，fondaparinux和直接凝血酶抑制剂（诺保思泰）等经过肾脏清除，在应用时应考虑肾受损程度，必要时UFH替代四、神经阻滞麻醉(mázuì)或使用镇痛药时，预防性抗凝治疗需谨慎（1C+）第九十四页，共112页。静脉血栓栓塞的预防

抗凝药物(yàowù)选择UFH临床上常用，APTT－R1.5，APTT45~60秒时有保护性，大于80秒不增加疗效。UFH与LMWH比较：LMWH出血危险性小，但在肾功能不全时,应根据CrClLMWH减量或改用UFH华法令是目前最佳口服抗凝药（直接凝血酶，ximelagatran是活性前体药，与华法令和LMWH相比优势在于无需监测，但因对肝功有损害，尚未获批，目前暂不推荐使用）阿司匹林在预防静脉血栓中无效，但尚未引起人们足够重视。不建议单独使用阿司匹林用于任何患群体VTE的预防（证据级别：1A）第九十五页，共112页。预防性抗凝治疗(zhìliáo)—LDUH皮下注射低剂量的普通肝素适合中、高危的患者根据患者的危险级别不同，推荐两种剂量，无需监测APTT。中危剂量：5000U每天两次，皮下注射。高危剂量：5000U每天三次，皮下注射。治疗开始的时间：内科：没有抗凝禁忌证即可开始用药。外科：大多数预防(yùfáng)研究：术前1－2小时给LDUH5000U皮下注射，术后开始用药的时间：术后12-24小时，给予5000UBid或Tid皮下注射。第九十六页，共112页。预防性抗凝治疗(zhìliáo)—LMWH药物中危剂量高危剂量

用法依诺肝素20mg40mg每天一次，皮下注射那屈肝素2850IU(0.3ml)38IU/kg每天一次，皮下注射达肝素2500IU5000IU每天一次，皮下注射不同LMWH的疗效没有明显差别,但临床(línchuánɡ)证据有不同不同制剂需要参照产品说明书中的推荐。中危剂量：LMWH≤3400U，每天一次高危剂量：LMWH>3400U，每天一次第九十七页，共112页。抗凝药物剂量(jìliàng)指南－肝素与LMWH肝素：60~70U/kg静脉(jìngmài)冲击量12~15U/kg•h（最大量达1000U）静脉(jìngmài)点滴使APTT达到50~70s结束时以“断乳”法逐渐停用，避免反跳性血栓及缺血事件发生LMWH：LMWH对凝血酶抑制物的作用较UFH小，因此对APTT影响小可监测ACT和APTT，协同(xiétóng)评价第九十八页，共112页。抗凝药物(yàowù)剂量指南－华法令ACCP方案实施方案第1~2天，华法令剂量5~10mg与UFH或LMWH重叠3~5天，或首剂加倍4.5~6mg下列病人需减量：高龄，营养不良瘦弱，心衰，肝肾功能不佳者需减量（<5mg）一般患者为2.5~3mg，有高危因素可在4.5~6mg，有出血风险患者在1.25~1.5mg第九十九页，共112页。住院治疗病人预防静脉(jìngmài)栓塞在住院治疗病人中预防静脉栓塞,依诺肝素的有效性在四个临床试验被研究(yánjiū)及证实1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-8002.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl):15523.Kleberetal.UnpublishedData4.Hillbometal.ThrombHaemost1999;(suppl):177VTE,venousthromboembolicevents;DVT,deepveinthrombosis;PE,pulmonaryembolism;普通(pǔtōng)肝素,unfractionatedheparinTheMEDENOXstudy1

确定两种剂量克赛用于有VTE风险急症患者

DVT和PE预防的有效性和安全性ThePRINCEstudy2

研究克赛在严重心肺疾病患者中预防VTE(DVT或PE)

的有效性和安和普通肝素相当ThePRINCE-IIstudy3

评价NYHAIII/IV级心力衰竭患者发生DVT或PE的风险，并研究克赛用于这些患者预防是否和普通肝素同样有效和安全

ThePK555study4 研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞(深静脉栓塞/

肺梗)克赛是否至少和标准肝素一样有效和安全第一百页，共112页。内科治疗(zhìliáo)病人预防静脉血栓形成依诺肝素是唯一一种LMWH证明其可有效预防内科治疗患者的静脉血栓(xuèshuān)形成MEDENOXn=11021PRINCEn=4512PRINCEIIn=2063PK555n=21240246810121416VTE;days1-14(%)P<0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE(%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依诺肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰剂qd肝素钙5000IUs.c.tidVTE,venousthromboemboliceventsLMWH,low-molecular-weightheparin1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl)1552.3.Kleberetal.UnpublishedData4.A.Equivalencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第一百零一页，共112页。预防性抗凝治疗(zhìliáo)持续时间最佳(zuìjiā)疗程没有明确。中危和高危患者用药直至患者恢复活动或出院。极高危患者需要出院后继续应用2-4周，根据情况可能需要更长的时间。延长抗凝治疗：肿瘤、THR或HFS、急性脊髓损伤康复期内科患者血栓预防的理想时限尚不清楚，有证据的给药时间一般为2周(MEDENOX/PREVENT)。第一百零二页，共11