房颤抗凝治疗药物再认识

房颤抗凝治疗药物再认识江门市五邑中医院心内科杨海玉1编辑ppt房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录2编辑ppt房颤是卒中强烈的独立危险因素P＜0.001卒中发生率（％）3编辑ppt1/6的卒中归因于房颤1.5%23.5%Framingham心脏病研究(N=5,070)4编辑ppt房颤并发脑卒中的机制5编辑ppt

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录6编辑ppt抗心律失常药室率控制抗凝治疗基础疾病的治疗——“上游治疗”消融转复阵发无症状持续长期持续永久AF抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略抗凝治疗ESCAFGuidelinesEHJ20107编辑ppt全球不同地区高危房颤患者接受抗凝治疗情况

引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布既往有房颤病史，CHADS2≥2分者给予OAC的比例*P≤0.005vs.北美*****8编辑ppt全球不同地区warfarin使用达标率

引自2011年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况(%)P≤0.005vs.北美******20%0%9编辑ppt存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0INR10编辑ppt

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析

卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录11编辑pptCHADS2评分(2012房颤抗凝治疗中国专家共识)简单实用适合发现真正的高危患者心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012VanWalravenC,etal.ArchInternMed2003;163:936.NieuwlaatR,etal.EurHeartJ.2006Dec;27(24):3018-26.CHADS2评分的优点CHADS2评分适合发现真正的高危患者12编辑pptESC2012房颤指南推荐使用CHA2DS2-VASc评分评估卒中风险卒中、TIA或系统性栓塞，以及年龄超过75岁被认为是主要危险因素，其余则为与临床相关的非主要危险因素CammAJetal.EurHeartJ201213编辑pptLessthan15%ofpatientsareCHA2DS2VASc0-114编辑pptCHA2DS2-VASc评分系统可用于优化CHADS2得分为0－1分患者的卒中危险分层无卒中/血栓栓塞的患者比例自出院起的天数在CHADS2=0的患者中，c统计量为0.537(0.539－0.608)；当包含CHA2DS2-VASc时，该统计量增加至0.641(0.610－0.671)。OlesenetalThrombHaemost.2012Jun;107(6):1172-915编辑pptCHA2DS2-VASc评分系统

发现卒中风险“真正低危”患者“真正低危”

◆年龄＜65岁的孤立性AF患者

◆CHA2DS2-VACs=0分对象

NVAF患者CHADS2

评分0分意义

“真正卒中低危”患者不需抗凝治疗16编辑pptCHA2DS2-VASc评分系统

发现卒中风险“高危”患者“高危”

◆

CHA2DS2-VACs≥2分对象

NVAF患者CHADS2

评分0-1分意义NVAF患者CHA2DS2-VACs≥2分推荐积极抗凝治疗17编辑ppt18编辑ppt

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抗凝治疗现状分析

卒中风险评估

出血风险评估抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录19编辑pptHAS-BLED出血评分H高血压（1分）A肝功能和肾功能异常（各1分）S卒中史（1分）B出血史或者出血倾向（1分）LINR值波动大（1分）E老年（年龄>65岁）（1分）D药物和酗酒（各1分）

评分为0~2分者属于出血低风险患者评分≥3分时提示患者出血风险增高。ESCAFGuidelinesEHJ201020编辑pptESC2012房颤指南对出血风险的推荐意见CammAJetal.EurHeartJ201221编辑ppt

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析

卒中风险评估

出血风险评估

抗栓药物选择与评价特殊患者的抗凝治疗目录22编辑ppt抗凝药物发展简史VKAs时代NOACs时代23编辑ppt单个抗血小板药物（阿斯匹林）复合抗血小板药（阿斯匹林＋氯吡格雷）单个抗血小板药物＋华发林VKAs时代24编辑ppt相对危险度下降[95%CI]房颤卒中预防—华法林优于阿司匹林25编辑ppt26编辑pptASA+Warfarin不良事件增加27编辑ppt2012中国心房颤动抗凝治疗共识

在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷28编辑pptESC2012房颤指南CammAJetal.EurHeartJ201229编辑pptAHA/ACC2014房颤指南30编辑ppt

抗血小板药物在预防房颤卒中方面支持证据有限，作用明显弱于VKAs抗血小板药物与口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者。目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板药物在房颤抗凝意见CammAJetal.EurHeartJ201231编辑pptNOAC时代(DRAW)

达比加群（Dabigatran）利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）华法林(warfarin)

32编辑pptNutescuEA,ShapiroNL,ChevalierA,etal.Apharmacologicoverviewofcurrentandemerginganticoagulants.CleveClinJMed.2005;72Suppl1:S2-S6.NOAC作用凝血瀑布靶点33编辑ppt达比加群酯（Dabigatran）商品名:泰毕全(Pradaxa®)机制:强效、可逆性、直接抗凝血酶抑制剂(DTI)前体药物需在体内转化为活性达比加群起效快(3小时内达峰),半衰期为12-17小时生物利用率低(6%)，经肾脏排泄率为80%用法:

110/150mg口服每日两次固定剂量,无需调整无需常规凝血功能监测INR34编辑ppt利伐沙班（Rivaroxaban）商品名：拜瑞妥（Xarelto®)

机制:直接抑制Xa因子快速起效（2-4h达峰值）；半衰期7-11小时生物利用度高(60-80%)双通道排泄（1/3肾脏排泄；2/3肝脏代谢)用法:

10/20mg餐后口服每日一次;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX200435编辑ppt阿哌沙班（Apixaban）商品名：艾乐通（

Eliquis）

机制:直接抑制Xa因子快速起效（3h达峰值）；半衰期9-14小时生物利用度高(50%)双通道排泄（25%肾脏排泄；75%肠道排泄)用法:

2.5/5mg口服每日两次;不受食物影响,无需凝血功能监测INRRoehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX200436编辑pptNOACs临床使用优点37编辑pptPPI降低肠道吸收空腹药物活性下降NOACs临床使用注意点38编辑pptNOAC

vswarfarin三大研究

39编辑ppt40RE-LY®:非劣效性研究EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51主要目的:证实达比加群非劣效于华法林随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年AF同时伴有

1项高危因素无禁忌症*R达比加群110mgBIDn=6000华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6000达比加群150mgBIDn=6000*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率<30mL/min，活动性肝病，妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率40编辑ppt主要疗效终点:中风或全身栓塞0.500.751.001.251.50Dabigatran110vs.华法林Dabigatran150vs.华法林非劣效性p-值<0.001<0.001优效性p-值

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)warfarinbetterDabigatranbetterConnollyetal.,NEJM,200941编辑ppt达比加群150mg显著降低血管性死亡风险血管性死亡(100患者-年)n:289/6015274/6076317/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林00.51.01.52.02.43%2.28%2.69%RR0.90(95%CI:0.77–1.06)P=0.21(Sup)RR0.85(95%CI:0.72–0.99)P=0.04(Sup)15%2.53.0ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.42编辑ppt43主要安全终点：总体出血事件14.7416.5618.37事件/数量:1754/60151993/60762166/6022达比加群

110mgBID达比加群

150mgBID华法林01025总体出血事件(%/年)20155RR0.78(95%CI:0.73–0.83)P<0.001(Sup)RR0.91(95%CI:0.85–0.96)P=0.002(Sup)RRR22%RRR9%ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性43编辑ppt150mgBIDMODERNERA:RE-LY

StuartConnollyMD,MichaelD.EzekowitzMD,SalimYusuf MD,…..Wallentin.DabigatranversusWafarininPatientswith AtrialFibrillation.NEJM2009,361.c&NEJM2010,36344编辑pptRE-LY结论与传统的华法林相比，达比加群两种剂量在预防卒中方面显示出优势达比加群150mg更有效，而达比加群110mg有更好的安全性45编辑ppt46编辑ppt47编辑ppt主要安全终点：总体出血事件48编辑pptROCKETAF

结论Rivaroxaban在预防卒中及非中枢栓塞方面优于华发林出血和不良事件发生率与华发林相当，减少颅内出血发生率在具有中至重度卒中风险非瓣膜病房颤患者中，Rivaroxaban优于华发林49编辑pptARISTOTLE研究设计

50编辑pptARISTOTLE研究结果

21%RRR31%RRR51编辑pptMODERNERA:ARISTOTLEGranger,Alexander,MacMurray….Wallentin.,NEJM201152编辑ppt研究提示阿哌沙班较华法林预防中风或非中枢性栓塞的效果更好出血并发症发生率更低，死亡率降低53编辑pptNOACs研究特征比较54编辑pptNOACs研究结果对比55编辑pptNOACs研究结果对比56编辑pptCammAJetal.EurHeartJ201257编辑pptCammAJetal.EurHeartJ2012ESC2012房颤指南：抗凝药物的选择<65岁和孤立性房颤患者，包括女性卒中风险评估(CHA2DS2-VASc评分)01≥2评估出血风险(HAS-BLED评分);

考虑患者评价/偏好新型抗凝药;

利伐沙班,达比加群阿哌沙班维生素K拮抗剂不进行抗栓治疗口服抗凝药是非瓣膜性房颤瓣膜性房颤58编辑ppt2012ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。59编辑pptCammAJetal.EurHeartJ20122014AHA/ACC/HRSAtrialFibrillationGuideline.Circulation.2014;129:000–00060编辑ppt华法林优点INR评价抗凝强度VitK可以拮抗漏服一、二剂通常不会产生临床问题多年使用经历了时间的考验维持目标INR的能力仍可提高价格便宜61编辑ppt临床试验中TTR的情况C.MichaelGibson,M.S.,M.D.PatelMRetal,NEJM2011;ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-1151;GrangerCetal,NEngJMed;2011PercentofVisitsinRange(TraditionalMethod)PercentofVisitsinRangeonGivenDate(CrossSectionMethod)PercentofDaysinRange(RosendaalMethod)62编辑pptSPORTIFIII和V华法林组与对照组患者结果事件差异

TTR<60%

TTR60-75%

TTR>75%ArchInternMed.

2007.WhiteHD,GruberM,FeyziJ,KaatzS,TseH,HustedS,AlbersG63编辑pptConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011NewantithrombotictherapiescomparedtowarfarinGastrointestinalbleeding

Dabigatran150mgb.i.d. Dabigatran110mgb.i.d. Rivaroxaban20mgo.d. Abixaban5mgb.i.d.0.51264编辑ppt

房颤与卒中的关系及发生机制

抗凝治疗现状分析

卒中风险