人类疾病的生化和分子遗传学剖析

人类疾病的生化和分子遗传学剖析本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症21908年，A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷〞的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症戊糖尿症胱氨酸尿症白化病对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷〞概念提出3尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘退行性关节炎——褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀〔内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致〕4临床病症新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病〔〕，如果累及关节的话那么进展为褐黄病性关节炎〔〕。5推测病因代谢转化正常人：苯丙、色→尿黑酸→另一代谢产物→不蓄积尿黑酸患者：苯丙、色↓尿黑酸↑—→另一代谢产物↓大量贮积，尿中排出6实验分析尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白饮食〔含苯丙、色〕→内源性尿黑酸↑受试者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白饮食〔含苯、色〕→无尿黑酸检出7证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙↓苯丙羟化酶酪↓酪氨基转移酶羟基苯丙酮酸↓羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸8尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以的工作预言了“一个基因一种酶〞的假说。9二、先天代谢缺陷产生机制1、酶活性异常的遗传根底1〕构造基因突变——酶构造改变，稳定性降低，酶动力学改变。2〕调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3〕翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。10代谢异常机理

S(底物〕A↑B↑C↑D↓

EF代谢旁路开放11二、先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病：白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症12苯丙酮尿症发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶全长90，13个外显子，12个内含子。目前已发现近200种错义突变☆13临床病症：本病经典型以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅神经递质生成受影响，患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以防止神经系统损伤，减少智力损害生化手段可作新生儿筛查14苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢15白化病发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因1定位：11q1421

☆16临床病症：皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物模糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌17白化病18半乳糖血症〔〕

#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出#遗传方式：#临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力低下等病症19半乳糖血症〔〕半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶20半乳糖血症分类分型缺陷酶基因定位临床表现Ⅰ型（经典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。Ⅱ型半乳糖激酶17q2122主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶1p3635可无临床症状或类似经典型21

1.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。

2.一周后，肝脏损害病症：黄疸、肝肿大、腹水。

3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。22糖原贮积症Ⅰ〔病〕缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：基因定位：17q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶23临床表现：⑴肝糖原合成过多，引起患儿肝肿大⑵6缺乏，葡萄糖供给缺乏，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小⑶动用脂肪供能可以出现酮血症。⑷6无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。2425嘌呤代谢病自毁容貌综合征(,)缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶()遗传方式：X连锁隐性遗传。基因定位：2627。主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在水平上作产前诊断。26代谢途径27发病机理催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸()上的磷酸核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，使之成为鸟苷酸和次黄苷酸，而它们又可反响抑制嘌呤前体5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，那么鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代谢紊乱而致病。28临床表现：

1、高尿酸血症和高

尿酸尿症

2、痛风性关节炎

3、智力迟钝，大

脑瘫痪

4、舞蹈样动作，

自残行为29家族性高胆固醇血症〔〕遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高〔300~600，正常人230〕，低密度脂蛋白〔〕胆固醇增高〔＞200〕。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积〔黄色瘤〕发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷301、胆固醇调节正常人——受体与颗粒结合→内在化→颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：1〕复原酶↓↓，胆固醇合成↓2〕胆固醇酯化和储存增加3〕受体合成减少，对外源胆固醇摄取减少31患者：受体合成减少引起细胞对外源性胆固醇的摄取减少322、受体◎基因定位：19上，长约45，18个外显子，◎对基因的分析说明：配体结合区，由5个编码〔2~6个外显子〕前体同源区，由8个编码。糖基化局部，由1个编码。跨膜区，由第16个和17的局部编码。胞浆内的尾部，由17剩于的局部和E18的一部分编码。◎受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时糖基化，分子量为160，是插入C膜的整合膜蛋白。

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受体构造343、受体的突变在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150种不同的突变，并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。多数突变为受体基因不同等位基因杂合子既复合杂合子。35受体基因突变可分为5个功能类型：1、突变发生在启动子区，不产生和蛋白；2、突变阻断新生的受体蛋白从转运到；3、突变编码的受体可以到达C的外表，但不能与正常地结合配体；4、突变编码的受体可以到达C的外表，也能与正常地结合，但不能集中在网络蛋白包被小窝。5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可以结合并内在化。但不能释放内含体中的受体，和回到C的外表。基于上述的研究，从水平对进展筛查和产前诊断已成为可能。36376朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约10%的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵〔地中海血统〕也发生严重的溶血性贫血。后来发现这种药物诱发贫血的根底是G6的遗传性缺陷。从此建立了药物遗传学这里，我们主要探讨G6的遗传性缺陷38G6基因：定位于X染色体，全长19，含13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白。药物H2O2

G6

6-磷酸葡萄糖酸6-磷酸葡萄糖39突变类型外显子突变位置突变类型位置替代5376A→G126天冬酰氨天冬氨酸4202G→A68缬氨酸蛋氨酸6563C→T188丝氨酸苯丙氨酸突变导致电泳迁移率改变〔E5〕和酶活性降低〔E4和E6〕。40●G6的突变型是因为在淀粉凝胶中的电泳迁移率不同而被发现。突变型的G6活性下降。G6：野生型，G6：突变型，G6：二次突变。●酶活性G6＞G6＞G6。后者酶活性是前二者的15%。●电泳迁移率：G6＞G6＞G6。

41水平：报道