山东省中医骨干培训文稿血脂异常中西医治疗策略

山东省中医骨干培训文稿血脂异常中西医治疗策略2008年中国成人血脂异常防治指南指出：心血管病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因。我国的队列研究表明，血清总胆固醇(totalcholesterol，TC)或低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproten-cholesterol，LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。重视血脂异常在心血管疾病中的作用，并加以积极干预，已经深入人心，成为心血管医生的共识。血脂异常亟待解决的问题是：如何防止血脂异常者发展为冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病?如何对已有冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的患者进行调脂治疗?近年来有许多循证医学结论问世，为临床提供了良好的治疗方法，但是也给大家带来了许多反思与困惑。中医对于高脂血症及调脂的认识源远流长，具有丰富的治疗经验。古代中医虽然没有高脂血症的病名，但有关高脂血症的症状、病因、病机、治法、方药等方面的论述在许多古医籍中均有记载。近代医家认为“高血脂为血中之痰浊”，国家中医药管理局“十一五”重点专科协作组为规范中医病名，将高脂血症命名为“血浊”。随着对调脂中药研究的不断深入，发现并证实调脂中药具有多途径、多靶点干预、广谱降脂、毒性低、疗效确切等优势；它不仅能有效地改善临床症状、降低LDL-C、TC和TG，升高HDL-C，而且还能带来更多的调脂以外的益处，包括抗血小板聚集、改善血液流变学异常、保护血管内皮功能等。可见，这对于多种危险因素并存的冠心病、老年高血压病、糖尿病等合并血脂异常的患者，可得益于中药的多重功效和综合作用。为此，具有重要的研究与应用价值。调脂中药具有良好的应用前景。尽管目前调脂中药的研究主要集中在降低LDL-C、TC、TG水平层面，但针对血脂与HDL等各代谢环节的靶向性研究与临床治疗的各项工作已经开始了。下面从六个方面展开讨论：1.血脂的代谢与病生理2.心血管病综合危险的评价3.循证医学调脂的证据4.循证医学调脂的反思与困惑5.中医的认识6.中医辨证论治1.血脂的代谢与病生理1血脂的代谢正常人一般每日从食物中消化60.50克的脂类，甘油三脂占到90%以上，还有少量的磷脂、胆固醇及其酯和一些游离脂肪酸(freefattyacids)。食物中的脂类在成人口腔和胃中不能被消化，胃中虽有少量脂肪酶，但此酶只有在中性PH值时才有活性。脂类的消化及吸收主要在小肠中进行，首先在小肠上段，通过小肠蠕动，由胆汁中的胆汁酸盐使食物脂类乳化，使不溶于水的脂类分散成水包油状的小胶体颗粒，提高溶解度增加了酶与脂类的接触面积，有利于脂类的消化及吸收。食物中的脂类经胰液中酶类消化后，生成甘油一酯、脂肪酸、胆固醇及溶血磷脂等，这些产物极性明显增强，与胆汁乳化成混合微团(mixedmicelles)。这种微团体积很小(直径20nm)，极性较强，可被肠粘膜细胞吸收。脂类的吸收主要在十二指肠下段和盲肠。甘油及中短链脂肪酸(＜=10C)无需混合微团协助，直接吸收入小肠粘膜细胞后，进而通过门静脉进入血液。长链脂肪酸及其它脂类消化产物随微团吸收入小肠粘膜细胞。通过脂类的一系列酶促反应，即将食物中动、植物的脂类转变为人体的脂类。

在小肠粘膜细胞中，生成的甘油三酯、磷脂、胆固醇酯及少量胆固醇，与细胞内合成的载脂蛋白(apolipprotein)构成乳糜微粒(chylomicrons)，通过淋巴最终进入血液，被其它细胞所利用。可见，食物中的脂类的吸收与糖的吸收不同，大部分脂类通过淋巴直接进入体循环，而不通过肝脏。因此食物中脂类主要被肝外组织利用，肝脏利用外源的脂类是很少的甘油三酯代谢要点甘油三酯是人体内含量最多的脂类，大部分组织均可以利用甘油三酯分解产物供给能量；同时肝脏、脂肪等组织还可以进行甘油三酯的合成，在脂肪组织中贮存。不同的组织细胞中甘油三酯的合成各有特点。肝脏

肝细胞含脂类物质约4-7%，其中甘油三酯约占1/2，甘油三酯含量过高会引起脂肪肝。正常情况下，肝脏合成的甘油三酯和磷脂、胆固醇、载脂蛋白一起形成极低密度脂蛋白，分泌入血。若磷脂合成障碍或载脂蛋白合成障碍就会影响甘油三酯转运出肝，引起脂肪肝。另外，若进入肝脏的脂肪酸过多，合成甘油三酯的量超过了合成载脂蛋白的能力，也可引起脂肪肝。脂肪组织、小肠粘膜上皮细胞

脂肪组织不能利用甘油，只能利用糖分解提供的α-磷酸甘油；能大量储存甘油三酯。进餐后，食物中的甘油三酯水解生成游离脂肪酸和甘油一酯，小肠粘膜上皮细胞吸收后经甘油一酯途径合成甘油三酯。这些甘油三酯参与乳糜微粒的组成，这一途径是小肠粘膜甘油三酯合成的主要特点。另外在饥饿情况下，小肠粘膜也能利用糖、甘油和脂肪酸作原料，经磷脂酸途径合成甘油三酯，这一部分甘油三酯参与极低密度脂蛋白组成。

小肠粘膜上皮细胞主要合成途径

进餐后空腹肝脏脂肪组织

甘油-酯途径磷脂酸途径磷脂酸途径磷脂酸途径a-磷酸甘油的来源糖否可可可

甘油否可可否主要中间产物

甘油二酯磷脂酸磷脂酸磷脂酸甘油三酯可否贮存

否否否可动员或分泌形式

乳糜微粒极低密度脂度蛋白极低密度脂蛋白FFA+甘油生理功能

合成外源性TC合成内源性TC合成内源性TC贮存甘油三酯胆固醇代谢要点人体固醇的来源靠体内合成及从食物摄取，正常人每天膳食中约含胆固醇300-500mg，主要来自动物内脏、蛋黄、奶油及肉类。植物性食品不含胆固醇，而含植物固醇如β谷固醇、麦角固醇等，它们不易为人体吸收，摄入过多还可抑制胆固醇的吸收。合成原料乙酰CoA是胆固醇合成的直接原料，它来自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代谢产物。另外，还需要ATP供能和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)供氢。合成1分子胆固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH3羟-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)的生成：在肝细胞的胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合成酶催化生成HMGCoA。胆固醇合成的过程中3羟-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)还原酶为限速酶，因此各种因素通过对该酶的影响可以达到调节胆固醇合成的作用。胆固醇浓度的调节

胆固醇可反馈抑制3羟-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)HMGCoA还原酶的活性，并减少该酶的合成，从而达到降低胆固醇合成的作用。细胞内胆固醇来自体内生物合成或胞外摄取。血中胆固醇主要由低密底脂蛋白(LDL)携带运输，借助细胞膜上的LDL受体介导，内吞作用进入细胞。当胞内胆固醇过高，可抑制LDL受体的补充，从而减少由血中摄取胆固醇。

如：遗传性家族高胆固醇血症患者体内严重缺乏LDL受体，因此LDL携带的胆固醇不能被摄取，来自膳食的胆固醇不能从血液中被迅速清除。故血中胆固醇浓度过高，当体内总胆固醇过高，超过合成生物膜、胆汁酸及类固醇激素等的需要时，胆固醇及其酯则沉积在动脉内皮下的巨噬细胞中。若同时伴有动脉壁损伤或胆固醇转运障碍，则易在动脉内膜形成脂斑，继续发展可使动脉管腔变狭窄。可见动脉粥样硬化与血中高水平的胆固醇有关，特别与存在于LDL中的胆固醇水平有关。胆固醇的肝肠循环胆固醇在肝脏氧化生成的胆汁酸，随胆汁排出，每日排出量约占胆固醇合成量的40%。在小肠下段，大部分胆汁酸又通过肝循环重吸收入肝构成胆汁的肝肠循环；小部分胆汁酸经肠道细菌作用后排出体外。如消胆胺可与胆汁酸结合，阻断胆汁酸的肠肝循环，增加胆汁酸的排泄，间接促进肝内胆固醇向胆汁酸的转变。肝脏也能将胆固醇直接排入肠内，或者通过肠粘膜脱落而排入肠腔；胆固醇还可被肠道细菌还原为粪固醇后排出体外。载脂蛋白(apoprotein,apo)

脂蛋白中与脂类结合的蛋白质称为载脂蛋白，载脂蛋白在肝脏和小肠粘膜细胞中合成。目前已发现了十几种载脂蛋白，结构与功能研究比较清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD与apoE五类。每一类脂蛋白又可分为不同的亚类，如apoB分为B100和B48；apoC分为CⅠ、CⅡ、CⅢ等。

载脂蛋白的主要功能是稳定血浆脂蛋白结构，作为脂类的运输载体。除此以外有些脂蛋白还可作为酶的激活剂：如apoAI激活卵磷脂胆固醇脂酰转移酶lecithincholesteroltransferase.LCAT),apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase,LPL)。有些脂蛋白也可作为细胞膜受体的配体：如apoB－48，apoE参与肝细胞对CM的识别；apoB-100可被各种组织细胞表面LDL受体所识别等。脂蛋白中脂类的组成特点：各类脂蛋白均含有甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯。但组成比例有很大差异，甘油三酯在乳糜微粒中含量为最高，达其化学组成的90%左右。磷脂含量以HDL为最高，达40%以上。胆固醇及其酯以LDL中最多，几乎占其含量50%。VLDL中以甘油三酯含量为最多，达60%。1.2.血脂的病生理

1.2.1血脂与脂蛋白血液中的脂蛋白不是单一的分子形式，其脂类和蛋白质的组成有很大的差异，因此血液中的脂蛋白存在多种形式。根据它们各自的特性采用不同的分类方法，可将它们进行多种分类：一般采用电泳法和超速离心法进行血浆脂蛋白的分类。(一)电泳分类法根据不同脂蛋白所带表面电荷不同，在一定外加电场作用下，电泳迁移率不同，可将血浆脂蛋白分为四类。以硝酸纤维素薄膜为支持物，电泳结果是：α－脂蛋白泳动最快，相当于α1－球蛋白的位置；前β脂蛋白次之，相当于α2－球蛋白位置；β－脂蛋白泳动在前－β之后，相当于β－球蛋白的位置；乳糜微粒停留在点样的位置上。(二)超速离心法依据不同脂蛋白中蛋白质脂类成分所占比例不同，因而分子密度不同(甘油三酯含量多者密度低，蛋白质含量多的分子密度高)，在一定离心力作用下，分子沉降速度或漂浮率不同，将脂蛋白分为四类：乳糜微粒(chylomicrons)极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein，VLDL)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)分别相当于电泳分离中的乳糜微粒、前β脂蛋白、β脂蛋白和α脂蛋白。还有一种中间密度脂蛋白(intermediatedensitylipoprotein，IDL)其密度位于VLDL与LDL之间，这是VLDL代谢的中间产物。HDL在代谢过程中，分子中蛋白与脂类成分有变化，可将HDL再分为HDL1、HDL2与HDL3HDL1是在高胆固醇膳食时出现；HDL2为成熟的HDL；HDL3为新生的HDL，其分子中蛋白成分多；血浆中游离中短链脂肪酸，可与血浆白蛋白结合被运输，称之为脂酸白蛋白。分类水合密度(g/ml)颗粒大小（nm）主要脂质主要载脂蛋白来源功能CM

<0.95080－500

TGapoB48、apoAI、apoAII小肠合成

将食物中的TG和胆固醇从小肠转运至其他组织VLDL<1.00630－80TGapoB100、apoE、apoCs肝脏合成转运TG至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸IDL1.006－1.01927－30

TG、胆固醇apoB100、apoEVLDL中TG经脂酶水解后形成属LDL前体，部分经肝脏摄取LDL

l.019一1.063

20－27

胆固醇

apoB100

VLDL和IDL中TG经脂酶水解形成

胆固醇的主要载体，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关HDL

l.063-1.210

5－17

磷脂、胆固醇

apoAI、apoAII、apoCs

肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，HDL-C与冠心病负相关Lp（a）1.050-1.12026胆固醇

apoB100、Lp（a）

肝脏合成后与LDL形成复合物可能与冠心病相关脂蛋白的组成分类密度颗粒直径S1电泳蛋白质总脂占总脂的%合成功能

(mm)

位置

甘油

胆固

游离部位

%%

磷脂

胆固醇

三酯

醇酯

脂肪酸

CM＜0.9590-＞400原点1-298-9988831

小肠粘转运外源性

1000

膜细胞甘油三酯VLDL0.95-30-20-α2球7-1090-9356201581肝细胞转运内源性前β脂蛋白1.00690400蛋白

甘油三酯LDL1.006-20-252-20β球2179132848101血浆转运内源性β脂蛋白1.063

蛋白

胆固醇HDL1.063-12-20沉降α1球3367164361104肝肠转运外源α脂蛋白1.125

蛋白

血浆性胆固醇HDL21.1257.5-10沉降α1球574313462966肝肠转运内源性HDL31.120

蛋白

血浆胆固醇1.2.血脂检测及临床意义

1.2.1．TC：TC是指血液申各脂蛋白所含胆固醇之总和。影响TC水平的主要因素有:(1)年龄与性别:TC水平常随年龄而上升，但到70岁后不再上升甚或有所下降，中青年期女性低于男性，女性绝经后TC水平较同年龄男性高。(2)饮食习惯：长期高胆固醇、高饱和脂肪酸摄入可造成TC升高。(3)遗传因素：与脂蛋白代谢相关酶或受体基因发生突变，是引起TC显著升高的主要原因。1.2.2．TG：临床上所测定的TG是血浆中各脂蛋白所含TG的总和。TG水平也受遗传和环境因素的双重影响。与TC不同，同一个体的TG水平受饮食和不同时间等因素的影响较大，所以同一个体在多次测定时，TG值可能有较大差异。人群中血清TG水平呈明显的正偏态分布。

1.

2.3.HDL-C：基础研究证实，HDL能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，提示HDL具有抗动脉粥样硬化作用。由于HDL所含成分较多，临床上目前尚无方法全面地检测HDL的量和功能，故通过检测其所含胆固醇的量，间接了解血浆中HDL的多少。1.2.4．LDL-C：LDL代谢相对较简单，且胆固醇占LDL重量的50%左右，故目前认为，LDL-C浓度基本能反映血液LDL总量。LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素。一般情况下，LDL-C与TC相平行，但TC水平也受HDL-C水平的影响，故最好采用LDL-C取代TC作为对冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的危险性评估。上述影响TC的因素均可同样影响LDL-C水平。1.2.5．ApoAI：正常人群血清apoAI水平多在1.2～1.6g/L范围内，女性略高于男性。HDL颗粒的蛋白质成分(载脂蛋白)约占50%，蛋白质中apoAI约占65%～75%，其他脂蛋白极少，所以血清apoAI可以反映HDL水平，与HDL-C呈明显正相关。但是，HDL是一系列颗粒大小与组成不均一的脂蛋白，病理状态下HDL亚组分及其组成成分常会发生变化，故apoAI的升、降也可能与HDL-C变化不完全一致。1.2.6．apoB：正常人群中血清apoB多在0.8～1.lg/L范围内。正常情况下，每一个LDL、IDL、VLDL和Lp(a)颗粒中均含有一分子apoB，因LDL颗粒占绝大多数，大约90%的apoB分布在LDL中。ApoB有apoB48，和apoB100两种，前者主要存于CM中，后者主要存在LDL中。临床常规测定的apoB通常指的是apoB100。血清apoB主要反映LDL水平，它与血清LDL-C水平呈明显正相关，apoB水平高低的临床意义也与LDL-C相似。在少数情况下，可出现高apoB血症而LDL-C浓度正常的情况，提示血液中存在较多小而致密的sLDL(smalllowdensitylipoprotein,sLDL)。1.2.7．Lp(a)：血清Lp(a)浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重、适度体育锻炼和大多数降胆固醇药物的影响。正常人群中Lp(a)水平呈明显偏态分布，虽然个别人可高达1OOOmg/L以上，但80%的正常人在2OOmg/L以下，文献中的平均数多在120～180mg/L，中位数则低于此值。通常以300mg/L为重要分界，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高。临床上用于Lp(a)检测的方法尚未标准化。1.2.8．SDLDL：小而密的载脂蛋白，是LDL的亚型，与动脉硬化更为密切，近年来备受关注。LDL又经密度梯度超速离心法和密度梯度凝胶电泳法，进一步被分解。LDL大致分为四个部分：Ⅰ密度为1.025-1.035g/mlⅡ密度为1.035-1.040g/mlⅢ密度为1.040-1.050g/mlⅣ密度为1.050-1.060g/ml其中密度≥1.040g/ml直径≤25.8nm的部分称为SDLDL，包括Ⅲ,Ⅳ以SDLDL颗粒为主的LDL称B亚类，而密度≤1.039g/ml,直径≥26.4nm者为大而轻的LDL包括Ⅰ类以其为主者为A亚类。血浆中LDL的颗粒大小不均，每一个体都有大、中、小颗粒LDL。己证明血浆TG水平与LDL颗粒结构有关。当TG＜1.7Ommol/L(l5Omg/dl)时，大而轻的LDL较多，血浆电泳时LDL谱呈“A”型；当TG＞1.7Ommol/L时，sLDL水平升高，LDL谱呈“B”型；并伴随血浆apoB水平升高，HDL-C及apoAI水平降低。目前认为sLDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。但是，临床上尚无简便可靠的实用方法检测sLDL。上述8项血脂检测项目中，前4项即TC、TG、HDL-C和LDL-C是基本的临床实用检测项目。对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行此4项血脂检测。有研究结果提示，TC/HDL-C比值可能比单项血脂检测更具临床意义，但相关的临床研究结果报道并不多，尚需进行更多的研究，尤其是需要直接比较TC/HDL-C比值与LDL-C或HDL-C单项检测的临床预测价值。Ox-LDL与HsCRPLDL是致动脉粥样硬化的基本因素。LDL通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL(Ox-LDL)，巨噬细胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心。大量研究提示，在动脉粥样硬化形成过程中，持续发生一系列的慢性炎症反应,HsCRP可升高。所以，有研究认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病。而LDL可能就是这种慢性炎症的始动和维持的基本要素。HDL被视为是人体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白。因为HDL可将泡沫细胞中的胆固醇带出来，逆转运给肝脏进行分解代谢。也有研究提示，HDL还可能通过抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能而发挥其抗动脉粥样硬化作用。大量的流行病资料表明，血清HDL-C水平与冠心病发病成负相关。流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.40mmol/L(l5mg/dl)，则冠心病危险性降低2%～3%。若HDL-C＞l.55mmol/L(60mg/dl)被认为是冠心病的保护性因素。TG轻至中度升高常反映CM和VLDL残粒增多，这些残粒脂蛋白由于颗粒变小，可能具有直接致动脉粥样硬化作用。多数研究提示，TG升高很可能是通过影响LDL或HDL的结构，而具致动脉粥样硬化作用。调查资料表明，血清TG水平轻至中度升高者患冠心病的危险性增加。当TG重度升高时，常可伴发急性胰腺炎。当高甘油三脂血症时(VLDL高)，sLDL(B型LDL)也增高，与大而轻LDL(A型LDL)相比，则apoB含量较多而胆固醇较少，故可出现LDL-C虽然不高，但血清apoB增高的所谓“高apoB脂蛋白血症”，它反映B型LDL增多。所以apoB与LDL_C同时测定有利于临床判断。ApoB反映血液中LDL的数量。有研究结果提示，血清apoB浓度升高与冠心病发生危险性呈明显正相关。apoAI反映血液中HDL的数量。ApoAI浓度与冠心病发生危险性呈负相关。家族性高甘油三酯血症患者HDL－C往往偏低，但apoAI不一定低，不增加冠心病危险；而家族性混合型高脂血症患者apoAI与HDL-C都会下降，冠心病危险性高。有调查资料显示，Lp(a)升高者发生冠心病危险性增加，提示Lp(a)可能具有致动脉粥样硬化作用，但尚缺乏临床研究的证据。此外，Lp(a)增高还可见于各种急性时相反应、肾病综合征、糖尿病肾病、妊娠和服用生长激素等。由于目前尚无公认的血清Lp(a)测定的参考方法，其临床价值难以确定。近年来非高密度脂蛋白胆固醇(non-highdensitylipoprotein－cholesterol，非HDL-C)受到临床重视。非HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。非HDL-C的公式计算非HDL-C的公式如下：非HDL-C＝TC-HDL-C。非HDL-C可作为冠心病及其高危人群防治时降脂治疗的第二目标，适用于TG水平在2.27～5.64mmol/L时，特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已达治疗目标的个体。总之导致动脉粥样硬化脂蛋白谱是指一组血脂异常，包括TG升高、HDL-C低和sLDL颗粒增多。以上3种血脂异常共同存在，也常是糖尿病和代谢综合征所伴随的血脂异常的特征。由于这3种血脂异常同时存在时，发生冠心病的危险性明显增加，因而在临床上倍受重视。mmol/L换算系数TC、HDL-C、LDL-C的换算系数为mg/dl×O.0259＝mmol/L：各血脂项目测定数值法定计量单位为mmol/L，国际上有些国家用mg/dl。TG的换算系数为mg/dl×O.0113＝mmol/L。2.心血管病综合危险的评价

2.1．冠心病等危症：此类患者在未来10年内均具有极高的发生缺血性心血管病事件的综合危险，需要积极降脂治疗。

冠心病包括:急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死)、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗(PCI)及冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者。

冠心病等危症是指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险＞15%，以下情况属于冠心病等危症：

1)有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化：包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病(如短暂性脑缺血)等。2)糖尿病：过去将糖尿病列为心血管病的危险因素。3)有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于己确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险＞20%。2.2．危险评估包括的其他心血管病主要危险因素：(1)高血压[血压≥140/9OmmHg(lmmHg＝0.133kPa)或接受降压药物治疗者。(2)吸烟。(3)低HDL-C血症[(1.04mmol/L(40mg/dl)]。(4)肥胖[体重指数(BMI)≥28kg/m2]。(5)早发缺血性心血管病家族史(一级男性亲属发病时＜55岁，一级女性亲属发病时＜65岁)。(6)年龄(男性≥45岁，女性≥55岁)。

2.3．代谢综合征(metabolicsyndnome)：

是一组代谢起源的相互关联的危险因素的集合。这些因素直接促成动脉粥样硬化性疾病，也增加发生2型糖尿病的危险。公认的代谢危险因素为致粥样硬化血脂异常(高TG和apoB、低HDL-C和sLDL增多)和血糖升高。患者常有促栓状态和促炎状态。2004年中华医学会糖尿病学分会建议中国人代谢综合征的判断标准如下(简称2004年CDS建议)。具备以下的三项或更多者判定为代谢综合征：(1)BMI≥25kg/m2。(2)血TG≥1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。(3)血HDL-C男＜0.9lmmol/L(35mg/dl)，女＜1.Olmmol/L(39mg/dl)。(4)血压≥140/9OmmHg。(5)空腹血糖≥6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖负荷后2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。3.降脂治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据

饮食治疗试验3.1．洛杉矶退伍军人研究(LosAngelesveteransstudy，LAVS)：846例高血脂症患者，均为男性，平均年龄为65.5岁。干预组424例，均限制脂肪供应，饮食胆固醇摄入量只为对照组的一半，且2/3的动物脂肪均为不饱和脂肪酸构成。随访8.5年。

结果表明，干预组血TC平均下降13%，动脉粥样硬化发生率降低31.3%(P＜0.05)。死于动脉粥样硬化疾病的危险性降低31.4%(P＜0.05)。结论为调整饮食结构能降低血清胆固醇水平，并有助于预防冠心病。使非致命性心肌梗死发生率减少。3.2．奥斯陆一级预防试验(Osloprimarypreventiontrial)：1232例男性高胆固醇血症患者，年龄为40～49岁，具有冠心病的其他高危因素，但无冠心病的临床证据。其血TC达7.5～9.8mmol/L(290～380mg/dl)，平均8.5mmol/L(329mg/dl)。通过减少食物中的饱和脂肪酸与胆固醇摄取，增加多不饱和脂肪酸摄入，604例属饮食干预组，另628例为不干预组。追踪观察5年。结果表明，5年后平均血TC较对照组下降13%，TG下降20%～25%，HDL-C平均上升15%。干预组总的心血管事件发作次数(冠心病事件与卒中)较对照组降低43.6%(P＜0.05)，心血管死亡率降低46.7%，总死亡例数亦减少33.3%。结论：饮食治疗能降低血浆胆固醇，并可明显降低心血管病的死亡率。

3.3．多危险因素干预试验(multipleriskfactorinterventiontrial,MRFIT)：12866例35～57岁的美国男性高血脂患者，有高胆固醇血症、高血压与吸烟等3项危险因素。干预组主要限制食物中饱和脂肪酸含量，增加多不饱和脂肪酸摄取，劝其改变生活方式。观察期平均7年。结果表明，第6年血TC平均下降12.1mg/dl，舒张压下降10.5mmHg，吸烟减少50%。结合吸烟与高胆固醇血症两项危险因素的变化，冠心病死亡危险降低40%。结论为通过生活方式的改善，可明显降低冠心病死亡率。

3.4．WHO欧洲协作研究(WHOEuropeancollaborativetrial)：受试者为60881例比利时、意大利、波兰与美国的40～59岁的男性。干预组减少吸烟，采用低胆固醇饮食，减肥，并进行有规律的体育锻炼。追踪观察6年。结果显示，干预组的冠心病发生率较对照组减少10.2%，致命的心肌梗死减少6.9%，而非致命性的心肌梗死则减少14.8%。总死亡率下降5.3%。通过生活方式的改善可使非致命性心肌梗死发生率减少。

药物降脂临床试验

3.1．血脂研究临床中心与冠心病一级预防试验(lipidresearchclinicscoronaryprimary

preventiontrial，LRC-CPPT)：3806例35～59岁的男性原发性高胆固醇血症患者，血TC≥6.97mmol/L(269mg/dl)和LDL-C≥4.95mmol/L(l9lmg/dl)。治疗组开始服用考来烯胺24g/d，平均随访7.4年。

治疗组的冠心病死亡危险性减少24%(P＜0.001)，非致死性急性心肌梗死危险性下降19%(P＜0.001)。治疗组心绞痛与CABG以及运动试验阳性者较对照组分别减低20%、21%与25%(P＜0.001)。长期使用考来烯胺治疗高胆固醇血症患者可明显降低冠心病发生的危险性。研究证实血TC水平下降10%，冠心病发生的危险性降低20%，从而确定了降低血TC后可使冠心病危险性相应降低的“1:2规律”。3.2．赫尔辛基心脏研究(Helsinkiheartstudy,HHS)：4081例40～55岁男性，无冠心病临床症状或心电图ST-T异常改变，连续2次血脂检查证实血浆非HDL-C大于或等于5.18mmol/L。随机给吉非贝齐胶囊60Omg或安慰剂2次/d；5年后治疗组血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高，总心血管事件发生率降低34.0%，致命性心肌梗死降低25.6%，非致命性心肌梗死降低37.0%，但不影响总死亡率。

3.3.西苏格兰冠心病预防研究(WestofScotlandcoronarypreventionstudy,WOSCOPS)：6595例高胆醇血症男性患者，年龄45～64岁；无心肌梗死或其他严重疾病史，无严重心电图异常。该组患者的平均血TC为7.04mmol/L(272mg/dl),LDL-C为4.97mmol/L(192mg/dl)。治疗组接受普伐他汀4Omg，每晚1次。平均随访4.9年。治疗组冠心病事件(非致死性心肌梗死或冠心病死亡)的危险度相对减低31%，其中明确的冠心病死亡降低28%，所有冠心病死亡率降低32%(P＝0.033)，并且治疗组非冠状动脉疾病事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低22%。在中度高胆固醇血症而无心肌梗死病史的男性中，普伐他汀治疗能显著降低心肌梗死和冠心病死亡的危险性。

3.4．空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(AirForce/Texascoronaryatherosclerosispreventionstudy，AFCAPS/TexCAPS)：5608例45～73岁男性和997例55～73岁女性，血浆TC4.71～6.8lmmol/L(182～262mg/dl)，LDL-C3.4～4.9mmol/L(132～19Omg/dl),TG＜4.5Ommol/L(399mg/dl)。随机给予安慰剂或洛伐他汀20mg/d，若LDL-C＞2.8Ommol/L，增加剂量至40mg/d。追踪观察平均5.2年。洛伐他汀治疗使一级终点(心肌梗死、不稳定性心绞痛和心脏猝死)相对危险性下降37%；心肌梗死的相对危险性下降40%；不稳定性心绞痛的相对危险性下降32%；使需接受冠状动脉再通术的相对危险性下降63%。两组间总死亡率与肿瘤发生率无差别。因药物不良反应而停药者在治疗组为13.6%，安慰剂组为13.8%。结论：对于血浆LDL-C和TG水平正常或轻度升高的无冠心病患者，洛伐他汀治疗5.2年可降低急性冠状动脉事件发生的危险性。3.5．日本成人高胆固醇处理一级预防研究(ManagementofElevatedcholesterolinthePrimary

PreventionGroupofAdultJapaneseGroup,MEGA)：8214名40～70岁男性(占32%)和绝经期至70岁女性(占68%)，血TC5.70～6.9mmol/L(220～270mg/dl)、LDL-C平均4.07mmol/L(157mg/dl)、TG平均1.42mmol/L(127mg/dl)、HDL-C平均1.5Ommol/L(58mg/dl)的无冠心病者，随机单次给予美国国家胆固醇教育计划(NCEP)第一期饮食(对照组)或NCEP第一期饮食加普伐他汀10～20mg(他汀组)，平均随访5.3年。他汀组TC降低11.5%，对照组降低2.1%；他汀组LDL-C降低18.0%，对照组降低3.2%；他汀组TG降低8.1%，对照组降低2.5%；他汀组HDL-C升高5.8%，对照组升高3.2%。他汀组与对照组比，冠心病事件减少33%，总心血管事件减少26.0%(P＝0.01)。两组不良反应相似。结论：轻中度血TC增高人群用小剂量普伐他汀能安全有效降低冠心病危险。降脂治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据

对稳定性冠心病的试验3.1．北欧辛伐他汀生存研究(Scandinaviansimvastatinsurvivalstudy,4S)：4444例35～70岁的冠心病患者，随机给予辛伐他汀20～40mg/d或安慰剂，平均随访5.4年(4.9～6.3年)。结果为辛伐他汀治疗使TC、LDL-C与TG分别平均下降25%、35%与10%，HDL-C上升8%，冠心病死亡相对危险减少42%，总死亡相对危险减少30%。结论：对冠心病患者，应用辛伐他汀治疗，能有效降低TC和LDL-C，并显著减少冠心病的死亡率和致残率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险。3.2．胆固醇和冠心病复发事件试验(cholesterolandrecurrentevents,CARE)：4159例(男3583例，女576例)有心肌梗死史的冠心病患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比，普伐他汀组LDL-C水平降低28%，TC降低20%，HDL-C升高5%，TG降低14%，致死性冠心病与再发生心肌梗死降低24%，脑血管意外事件减少31%，而非心血管病事件、总死亡率两组差异无统计学意义。结论：对TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)的心肌梗死患者进行降脂治疗可显著减少冠心病事件的发生率和死亡率。

3.3．普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(long-terminterventionwithpravastatinin

ischaemicdisease，LTPID)：9014例(男7458例，女1556例)原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访6.1年。结果显示与安慰剂组相比，普伐他汀组LDL-C水平降低25%，TC降低18%，HDL-C升高5%，TG降低11%，冠心病死亡率降低24%，各种原因死亡的危险性降低22%，脑血管意外事件减少19%，两组间总死亡率有显著性差异而非心血管病事件无显著性差异。结论:在胆固醇水平很大不同的心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，降胆固醇治疗可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少。3.4．心脏保护研究(heartprotectionstudy，HPS)：20536例发生心血管事件的高危成年人，血TC≥3.50mmol/L(135mg/dl)。随机给予40mg/d辛伐他汀或安慰剂。平均随访5年。结果显示与安慰剂组比较，辛伐他汀组全因死亡相对危险降低13%，重大血管事件减少24%，冠心病死亡率降低18%，非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少27%，脑卒中减少25%，血运重建术需求减少24%，肌病、癌症发病率或因其他非心血管病住院均无明显增多。结论：对心血管高危险人群，TC＞3.5Ommol/L(135mg/dl)者长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。

3.5．美国退伍军人管理局HDL-C干预试验(VeteransAdministrationHDL-cholesterolinterventiontrial,VA-HIT)：2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的平均年龄64岁男性冠心病患者，随机给予吉非贝齐(12OOmg/d)或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比较，吉非贝齐使TG降低31%,HDL-C升高6%,LDL-C无明显变化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生的相对危险下降22%，卒中发生的危险性也下降，死亡的危险性下降；自杀、癌症死亡的危险性末增加。

3.6．阿托伐他汀与血管重建术比较研究(atovastatinversusrevascularizationtreatmentinvestigator，AVERT)：314例平均年龄58岁，无症状或轻至中度心绞痛，血浆LDL-C≥2.98mmol/L(ll5mg/dl)，经冠状动脉造影证实存在至少一支主要冠状动脉狭窄适合进行PCI的冠心病患者。随机接受PCI或给阿托伐他汀80mg/d降脂治疗，随访18个月后。结果介入治疗组37例(21%)患者发生缺血性事件，药物组仅22例(13%)，两组相比药物治疗组心肌缺血事件发生危险性降低36%(P＝0.048)。还观察到药物治疗组发生第一次缺血性事件的时间较介入治疗组晚。

结论：对稳定性心绞痛患者预防心脏缺血性事件发生，积极的降脂治疗至少与介入治疗同样有效。3.7．治疗达新目标试验(treattonewtargetTNT)：10001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C＜2.59mmol/L(1OOmg/dl)。随机分入阿托伐他汀lOmg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。与一般剂量组比，大剂量组主要心血管事件(包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中)的相对危险降低22%(P＜O.O001)，非致命性及致命性脑卒中相对危险降低25%(P＝0.02).但肝脏血清酶增高、药物相关不良事件发生率和撤药率均增高，而肌病或横纹肌溶解发生率未显著增加。研究结果提示：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。3.8．积极降脂减少终点事件(theincrementaldecreaseinendpointsthroughaggressivelipidloweringtrial，IDEAL)：8888例心肌梗死患者随机分入强化组(给予阿托伐他汀80mg/d)标准组(给予辛伐他汀20～40mg/d)平均随访4.8年。治疗后LDL-C水平强化组为2.1Ommol/L(81mg/dl)，标准组为2.69mmol/L(104mg/dl)。

主要冠状动脉事件强化组发生率9.3%，标准组为10.4%，强化组较标准组有下降趋势，但无统计学意义(P＜0.07)；

次要终点如非致死性心肌梗死，强化组发生6.0%，标准组为7.2%，差异有统计学意义(P＝0.02)；主要心血管事件强化组有533例，标准组有608例(P＝0.02)；任何冠状动脉事件强化组有898例，标准组有1058例(P＜0.001)。肝脏血清酶升高≥正常上限3倍和因不良反应撤药率，强化组高于标准组(0.97%比0.11%和1.0%比0.1%)。结论提示：强化降脂有益，但应注意安全性。3.9．中国冠心病二级预防研究(Chinacoronarysecondarypreventionstudy，CCSPS)：4870例(男性3986例，女性884例)有急性心肌梗死史的中国患者，年龄18-75岁，血清TC水平4.40～6.48mmol/L(l70～2lOmg/dl),平均5.37mmol/L。随机服用血脂康0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。结果表明：与安慰剂组比较，血脂康组冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率降低45%，各种原因的总死亡降低33%，肿瘤死亡降低55%，PCI和(或)CABG的需求减少33%，不良事件未见增加。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著。对急性冠状动脉综合征降脂治疗的临床证据

3.

1.积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(myocardialischemiareductionwithaggressive

cholesterollOwering，MIRACL)：3086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96h内随机分为阿托伐他汀(80mg/d)治疗组和安慰剂组。平均观察16周。结果为主要联合终点(死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率)发生的危险性，阿托伐他汀组(14.8%)比对照组(17.4%)降低16%(P＝0.048)。研究表明急性冠状动脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。3.2.普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染一心肌梗死溶栓22(pravastatinoratorvaststinevaluationandinfection一thrombolysisinmyocardialinfarction22，PROVE-IT22)：4162例急性冠状动脉综合征患者。随机分入常规降脂组(普伐他汀40mg/d)或强化降脂治疗组(阿托伐他汀80mg/d)，平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点(各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建和脑卒中)降低16%(P＜O.005)。强化组的LDL-C降低至1.86mmol/L(72mg/dl)。结论：对急性冠状动脉综合征患者，强化降脂治疗在减少重大心血管事件优于常规治疗。3.3．A到Z试验(AtoZstudy)：该试验的Z阶段为降脂治疗试验，目的为比较他汀早期积极治疗与延迟一般治疗对急性冠状动脉综合征的结果。4497例急性冠状动脉综合征患者，血TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)，随机双盲分入：(1)积极组(2265例)，给辛伐他汀40mg/d，1个月后增至80mg/d；(2)一般组(2232例)，先给予安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg/d，随访2年。治疗中,LDL-C水平在一般组服安慰剂时为3.16mmol/L(122mg/dl)，服辛伐他汀20mg/d后为1.99mmol/L(77mg/dl)；而在积极组中服辛伐他汀40mg/d后为1.76mmol/L(68mg/dl)，8Omg/d后为1.63mmol/L(63mg/dl)。积极组与一般组相比，复合终点事件(心血管死亡、非致死心梗、急性冠状动脉综合征、卒中)的发生率为14.4%比16.7%(P＝0.14)，心血管死亡率为4.1%比5.4%(P＝0.05)；治疗的前4个月两组无差异，治疗4个月后积极组优于一般组(P＝0.02)。肌病的发生：辛伐他汀80mg/d时9例，其中3例有横纹肌溶解；20～40mg/d时0例，安慰剂时1例。结论：早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但未达到预期终点目标。大剂量辛伐他汀治疗，肌病的发生有所增多。特殊人群的降脂临床试验

3.1．老年人群的降脂试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospectivestudyofpravastatinintheelderlyatrisk,PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34%，复合临床终点事件降低15%，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低19%，卒中或全因死亡无差异。结论：对心血管高危的老年患者也应进行降脂治疗。

3.2．PCI后的降脂治疗:氟伐他汀干预预防研究(lescolinterventionpreventionstudy,LlPS)：1677例已接受PCI治疗的冠心病者。随机给予氟伐他汀80mg/d或安慰剂，随访3年。结果氟伐他汀组平均LDL-C降至2.5gmmol/L(l00mg/dl)，而对照组为.39mmol/L(13Omg/dl)。与安慰剂组比，氟伐他汀组主要心脏不良事件(心脏死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI)发生的危险性降低22%。结论：对于已接受PCI的患者，积极服用他汀类进行降脂治疗，可明显降低心血管事件发生的危险。

3.3．糖尿病降脂试验：协作阿托伐他汀糖尿病研究(collaborativeatorvastatindiabetesstudy,CARDS)：2838例40～75岁2型糖尿病患者，至少还有高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟之一危险因素，LDL-C＜4.14mmol/L(140mg/dl),TG＜6.78mmol/L(6OOmg/dl)，随机双盲给阿托伐他汀lOmg/d或安慰剂，随访4年。结果治疗组TC和LDL-C水平各下降26%和40%，重要心血管事件减少37%，卒中减少48%，差异均有统计学意义，总死亡率减少27%。耐受良好。结论：阿托伐他汀治疗糖尿病有益。糖尿病粥样硬化干预试验(diabetesatherosclerosisinterventionstudy,DAIS)：418例糖尿病患者轻度血脂升高[平均TG2.42mmol/L(214mg/dl)，LDL-C3.44mmol/L(133mg/dl)]，冠状动脉造影至少一支病变，随机给予非诺贝特2OOmg/d或安慰剂，随访3年。造影复查，治疗组冠状动脉病变发展比对照组少42%，管腔缩小程度少40%；TG下降39%，LDL-C下降15%，HDL-C上升6.9%。结论：非诺贝特对2型糖尿病有降脂、减轻动脉粥样硬化的作用。3.4．高血压病患者的降脂试验：盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验(Anglo–Scandinavancardiacoutcomestrial,ASCOT)：19342例40～79岁的高血压并有三种以上危险因素的患者随机给予两种降压药治疗，其中10305例随机给予阿托伐他汀每天lOmg或安慰剂，其血TC＜6.48mmol/L(25Omg/dl)，LDL-C平均3.45mmol/L。计划治疗5年，但在3.3年发现两组终点事件已有显著差别，提前终止。与安慰剂组比较，他汀组卒中减少27%(P＝0.024)；总冠状动脉事件减少36%(P＝0.0005)。结论：他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。4.循证医学结论的反思与困惑

以上近20年的大量流行病学研究及循证医学证据显示,调脂治疗对心血管疾病有益。系列研究表明,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每降低1%,冠脉事件约减少1%;在大剂量他汀强化降脂治疗的基础上,LDL-C降低30%~50%,冠脉事件随之减少约30%~50%;持续降低LDL-C1mmol/L约5年,可降低心肌梗死发生率和冠心病死亡率25%。

以他汀为代表的抑制胆固醇合成的药物取得了世人瞩目的成效，随着他汀类药物的不断更新，人体血清低密度脂蛋白（LDL-C）水平已能降到自然状态的低极限（<70mg/dl，即1.8mmol/L）。即使这样，他汀类药物也只能减少25％～40％的心血管病事件，仍然有60％～75％事件不能单纯靠降低LDL-C预防，这提示我们需要寻找新的治疗目标。大量的流行病学和循证医学证据表明，血清高密度脂蛋白（HDL）具有抗AS的作用，HDL水平与冠心病发病率呈明显负相关，低HDL-C是冠心病的独立危险因素，HDL是迄今唯一具有抗AS作用的心脏保护性因子。因此，升高HDL-C水平是抗AS的治疗靶点之一。但日前尚无好的方法，传统的升高HDL的措施相当有限，目前仅有的几种药物的疗效和安全性亦不能令人满意，为此，针对HDL代谢环节的靶向治疗药物是目前研究的热点。另外随访30年的Framingham研究结果表明,50岁以上人群的死亡率并不因胆固醇水平升高而增加,低胆固醇反而与死亡率增加有关;总胆固醇(TC)水平每年降低1mg/dl,死亡率增加14%。J-LIT研究对47294名日本人服用辛伐他汀(5~10mg/d)6年的随访结果表明,TC和LDL-C与死亡率呈J型关系,当TC<180mg/dl或≥260mg/dl,LDL-C<80mg/dl或≥200mg/dl时,患者死亡的相对风险增加。有证据表明,进展性心衰患者TC降低与死亡率增加有关。目前,尚无80岁以上高龄老年人使用他汀的随机大规模临床试验结果,也缺乏老年人群他汀类降脂治疗的冠心病一级预防的临床试验证据。此外,有关他汀对老年人认知功能、心功能、免疫功能的影响亦缺乏大规模随机、对照临床研究

PROSPER研究纳入5804例70~82岁有冠脉疾病或危险因素的老年人,经过平均3.2年普伐他汀40mg/d的治疗,因冠心病所致死亡和心肌梗死的绝对风险降低,但未能降低总死亡率;新发癌症总数增加,癌症所致死亡亦有增加趋势。尽管既往的研究证实他汀不增加癌症的发生率,但患者年龄多在70岁以下,因此现有临床试验尚不能满意回答他汀对老年人癌症及所致死亡的影响,在未得到更多临床证据之前不应常规对肿瘤高危人群或肿瘤患者进行强化降脂治疗。TNT研究显示,分别随机给予高胆固醇稳定性冠心病患者(35~75岁)阿托伐他汀10mg/d、80mg/d治疗平均4.9年,大剂量较小剂量组LDL-C进一步下降34mg/dl,主要终点心血管事件减少22%,但肝酶异常、相关不良反应及停药率显著增加。

既往的系列临床试验结果表明,他汀类药物的剂量每增加1倍仅使LDL-C进一步下降5%~6%的六规则,而相应的肝毒性和肌肉毒性却与剂量呈正相关。由于我国的肝炎发病率远高于西方发达国家,因此在使用他汀类药物时应充分掌握适应证,并密切观察肝功能变化,胆汁淤积和活动性肝病患者不应使用他汀类药物。

在使用他汀类药物治疗时,应高度重视药物间的相互作用。某些药物间的相互作用与细胞色素P450酶代谢系统尤其是3A4同工酶有关,如果合理谨慎地联合用药,临床上发生严重肌病和其他不良反应的可能性将大大减少。应避免与他汀类同时服用的药物有:红霉素类、克拉霉素、环孢素、奈法唑酮、华法林、伊曲康唑、硝苯地平、维拉帕米、西咪替丁、吉非贝齐、胺碘酮、HIV蛋白酶抑制剂等。此外,大量饮用西柚汁、酗酒等也增加肌病发生危险。

由于他汀类药物使能HDL-C升高6％～10％左右，贝特类药物除能明显地降低甘油三酯外，还能使HDL-C升高5％～20％。其升高幅度在一定程度上依赖于基线甘油三酯水平。烟酸是目前升高HDL最为有效的药物，其升高幅度在15％~35％。然而这些药物的主要作用，都是以降低非HDL-C（包括LDL-C和极低密度脂蛋白-胆固醇）和甘油三酯为主的。与它们降低非HDL-C的幅度相比，升高HDL-C的性能并不突出。为此，国外一直在积极开发各种升高HDL-C，包括：核肝X受体（LXR）激动剂；过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）激动的替代药物剂；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；HDL类似物等，正在进行广泛深入的研究，但其临床应用的意义有待于大规模的临床试验验证。

CETP抑制剂Torcetrpib是一种新型的有效升高HDL-C的药物，它是一种与HDL颗粒有关的糖蛋白，抑制CETP，阻断胆固醇酯向含ApoB的脂蛋白，如LDL等的转运，从而升高HDL水平，增大HDL颗粒，同时也介导胆固醇酯转运至巨噬细胞形成泡沫细胞。研究证实：Torcetrapib能显著抑制CETP活性，并剂量依赖性升高HDL-C水平：10mg/d可升高HDL-C约16％，120mg/d则可升高HDL-C达91％，同时apoAI的水平也有升高。然而，迄今为止，有关CETP抑制剂Torcetrpib的最大规模的临床试验（ILLUMINATE试验）研究结果显示：阿托伐他汀联合Torcetrapib治疗组死亡率高于单用阿托伐他汀组，以致该研究被提前终止。目前认识：HDL-C：“质”比“量”更重要HDL-C影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关单纯血浆HDL水平不能代表其功能，HDL-C的功能具有两面性HDL与心血管疾病的关系还有待探索……提示与反思研究将我们的视线从对HDL浓度的关注转移至HDL的质量．提示我们：仅仅升高HDL-C水平并不一定是开发HDL治疗新措施的最佳目标，在升高HDL-C水平的同时，应该更加重视HDL的功能，HDL除了影响胆固醇逆转运之外,还有抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞等改善动脉粥样硬化的特性。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗AS特性，提高其保护作用。所以，提高和改善HDL功能的药物的研发是今后发展的重要方向。肝脏粪醇胆汁酸

FC/PLapoA-1apoA-1LDL受体肝细胞胆固醇池胆固醇池动脉壁巨噬细胞缺乏脂质的apoA-1初生HDLTorcetrapib抑制CETP可见现代医学对于血脂的研究仅仅是开始；如何把握脂质代谢的病生理全过程；如何全面的解读参与血脂代谢的逐项物质；如何用中医的理念研究和拓宽调脂的蹊径；是我们当前面临的任务！5.中医对高脂血症的认识《素问，经脉别论》言“饮入于胃，游溢精气，上属于脾，脾气散精，上输于肺，下输膀胱，水精四布，五经并行”饮食水谷经过胃的收纳、脾气的散精、肺的宣发与肃降，通过调节水道，下输膀胱，方能水精四布，五经并行，以荣养五脏六腑四肢百骸。生理脾为后天之本，病理脾为生痰之源。脾胃失常与血脂异常脾胃失健，与血脂异常发病有密切的关系。脾主运化,津液输布之枢纽,膏脂的生成与转化有赖于脾的健运。脾升胃降相为表里，相扶相成。若脾胃不和升降失常，清气不升浊气不降，饮食不归正化,水谷精微失于输布,积滞内蕴，痰浊内生。肝失疏泄与血脂异常肝喜条达，恶抑郁。肝主疏泄，促进脾胃运化。肝气为上下气机通达出入之枢纽，调畅全身气机，肺之宣降、心之主血、脾之运化、肾之气化，无不有赖于肝气之枢转，如《读医随笔》言：“故凡脏腑十二经之气化，皆必藉肝胆之气以鼓舞之，始能调畅而不病。”《素问·举痛论》曰：“百病生于气也”。肝之气滞、气逆、气郁皆可横克脾土，气机斡旋失职，逆乱生痰。肾虚与血脂异常肾为先天之本,元气之根,内寓真阴真阳。“阳化气,阴成形”，肾阳旺有利于膏脂的布化,肾阴足有利于膏脂的贮藏。如肾之阴阳亏虚，肾气不足，水液失化，聚津生痰，可致血脂异常。年四十阴气自半,肾气渐衰,则清从浊化。中年之后,发病逐年增加。痰瘀与血脂异常痰是津液异化而成的病理产物。“痰生百病”之说。痰浊胶滞，日久浸淫脉道，血行瘀阻，痹阻血络，可见痰瘀常与血脂异常并存。高脂血症病因病机

1.饮食不节，脾失健运饮食自倍肠胃乃伤，外因多由过食肥甘膏梁厚味，酿湿成痰，痰浊随气升降，注入血脉则血行凝滞，久而成瘀成痰。嗜食膏粱厚味、肥甘之品，味甘则缓之，缓则脾气滞，不能化浊，而痰湿内生。脾运化失职，水谷精微代谢失常，不能正常化生、转化，清气不升，浊气不降，是造成脂质代谢失调的主要因素。2.情志内伤，肝失疏泄；肝主疏泄，调节气血，气血行而津液布，可使脾肾升降有序，运化有度。肝失疏泄，气机不畅，三焦气化失常，气血津液运行不畅，血行阻滞；木不疏土，痰湿困脾，变生痰浊。均致痰浊血瘀形成本病。3.年老体弱，肾气虚衰；年四十而阴气自半，肾气渐衰，肾衰则命门火微，不能温煦脾脏，脾运化失常，湿聚为痰发为本病。年老肾精亏虚，水谷精微难以化为“清血”，以致浊物内滞，最终形成痰瘀阻滞，血脉不畅发为本病。6.辨证治疗

1、痰浊气滞证：治宜理气化浊利湿，方用温胆汤加山楂、泽泻、茵陈、荷叶、决明子、胆南星、郁金、苏梗、虎杖，痰湿化热者用蒿芩清胆汤加减。脾虚痰湿者，药用白术、陈皮、茯苓、枳壳、山楂、半夏、僵蚕、白豆蔻、甘草。痰浊风痰者药选清半夏、陈皮、郁金、泽泻、茯苓、全蝎等积滞内蕴者用保和丸加减主之。2、气虚血瘀证：治宜益气活血，气虚夹瘀型以益气活血为治，药选黄芪、灵芝、党参、水蛭、三七、黄精、地龙、桃仁、赤芍、当归、丹参、川穹等。痰瘀互结者，药用丹参、地龙、瓜蒌、桃仁、姜黄、陈皮、川芎、郁金、女贞子、菊花等药物。3、气滞血瘀证：治宜理气活血。方用活血降脂汤，丹参赤芍等药物。气血血瘀型：药用黄芪、黄精、地龙、桃仁、赤芍、当归、丹参、川穹、水蛭。4、肝肾阴虚型：治宜滋补肝肾，兼活血降脂，方用六味地黄汤加减。药用何首乌、枸杞子、淫羊藿、黄精、草决明、桑寄生、灵芝、槐米等。肝肾阴虚型。药用何首乌、熟地、桑寄生、泽泻、枸杞子、女贞子、姜黄、山萸肉、菊花等。5、肝胆郁热证以疏肝解郁，通腑清热为治，要用柴胡、大黄、栀子、山楂、丹参、决明子等。肝胆湿热者，药用茵陈、虎杖、草决明、车前子、柴胡、栀子、大黄、枳实、甘草。抑制外源性脂质的吸收这类中药主要是减少和阻碍胆固醇和甘油三酯的吸收。例如：何首乌、草决明、虎杖、大黄等含有蒽醌类化合物及其衍生物，能促进肠蠕动，减少脂类在肠道停留时间，减少甘油三酯和胆固醇在肠道的吸收；荷叶能使肠道形成一层膜，阻止脂类进入小肠黏膜细胞，减少吸收；植物固醇可与胆固醇竞争酯化酶，使胆固醇不能酯化，从而减少胆固醇的吸收，如大豆、绿豆等豆类含有的豆固醇，海藻类、蒲黄等所含有的谷固醇，能抑制胆固醇的吸收。抑制内源性脂质的合成血浆脂蛋白中的胆固醇大部分是体内合成而不是直接从食物中吸收的。中药通过抑制胆固醇生物合成途径中一个或几个环节而减少胆固醇的合成。如泽泻中的三萜化合物可影响脂肪酸分解，减少乙酰辅酶A的合成，从而影响胆固醇的合成。决明子可通过抑制细胞内胆固醇的合成而发挥降脂作用，大黄、丹参具有抑制胆固醇内源合成作用，姜黄可抑制脂肪酸的合成，绞股蓝可减少游离脂肪酸的生成量等。改善脂质的分布与转运研究发现：许多中药及复方的调脂机制与其上调低密度脂蛋白受体(LDLR)基因mRNA表达。还可提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)、肝脂酶(HL)、脂蛋白脂酶(LPL)等的活性，从而促进脂质的运转、代谢与排泄。例如：姜黄素通过SRE－1调控途径上调LDL受体活性起到降胆固醇的作用；山楂叶总黄酮通过PPARγ－PPRE调控系统增加了脂蛋白脂酶表达，达到降甘油三酯作用；丹参酮和川芎嗪抑制SR－A1清道夫受体过量表达，抑制了巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的过量摄取，避免过多转化为泡沫细胞。大黄、姜黄能促进胆汁的分泌，可使粪便中排泄的胆酸和胆固醇增加等。抗脂质过氧化银杏叶能显著改善高脂所诱导的血管内皮依赖性舒张功能障碍,降低血浆非对称性二甲基精氨酸(ADMA)、和丙二醛(MDA)含量以及增加一氧化氮（NO）水平,具有降低血脂和保护血管内皮功能作用,其作用与抑制脂质过氧化；刺五加促进脂类的氧化供能而增强脂质的氧化代谢，使肝微粒体的hmg辅酶a还原酶明显受抑制从而减弱胆固醇在肝内的合成，同时激活7－α－羟化酶活性而加强胆固醇转化为胆汁酸，进而增加胆固醇随胆汁排泄，具有明显降低血清胆固醇和甘油三酯水平的作用。黄芪煎剂给豚鼠灌胃，使其肝细胞微粒体和小肠粘膜匀浆中胆固醇生物合成的限速酶hmg辅酶a还原酶的活性明显下降，从而降低胆固醇的生物合成，抑制血小板聚集，改善血液流变学国内研究表明，高脂血症与患者血液粘稠度及中医的“瘀血证”、“痰浊证”呈正相关关系。因此，通过活血化瘀、利湿化痰，可使痰瘀现象减轻，从而起到降血脂作用。前列腺素2（PGI2）有扩张血管和抑制血小板凝集作用，同时有增强胆固醇脂酶活性、减少动脉壁胆固醇的蓄积和增加纤溶活性等作用。中药蒲黄、薤白、赤芍等，以及小柴胡汤等复方能升高高脂血症患者和动物的血浆PGI2水平，同时可降低其对应物血栓素A2（TXA2）水平，使PGI2及TXA2的平衡恢复正常，从而发挥降脂、抗AS作用。降胆固醇为主的中药有：蒲黄、泽泻、人参、灵芝、当归、川芎、杜仲、银杏叶、荷叶、薤白、陈皮、半夏、怀牛膝等。降甘油三酯为主的中药有：金银花、柴胡、大黄、黄连、黄芩、刺五加叶等。共有降胆固醇和甘油三酯的中药有：泽泻、绞股蓝、姜黄、虎杖、决明子、何首乌、山楂、大黄、蒲黄、银杏叶、女贞子、三七、枸杞、桑寄生、葛根、水蛭、茶叶、大蒜、茵陈、黄精、熊胆、月见草等高脂血症辨证方药病机多归于痰浊内阻、脾虚湿盛、肝肾亏虚、气滞血瘀等。治疗时常采用化痰降浊、健脾祛湿、补益肝肾、滋阴养血、活血化瘀、清利湿热、利水清痰、疏肝利胆、消食导滞、清热通便等方法。具有降脂作用方：二陈汤、大柴胡汤、小柴胡汤、参苓白术散、温胆汤、防风通圣散、六味地黄丸、桂枝茯苓丸、桃仁承气汤、大黄蟄虫丸、血府逐瘀汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、茵陈蒿汤、三黄泻心汤、失笑散、二至丸等。芝麻素调脂作用芝麻素是芝麻油的特殊成分（约含0.25%）。可从芝麻油中提取。药理作用：芝麻素对流感病毒、仙台病毒和结核杆菌有抑制作用。农业上用作除虫菊酯的增效剂。临床观察对气管炎有一定疗效。用于抗病毒、杀菌剂、抗氧化剂、杀虫增效剂、治疗气管炎。

芝麻素对高脂血症大鼠脂代谢紊乱的作用.方法选择SD大鼠,喂饲高脂饲料,建立高脂血症大鼠模型.然后对高脂模型大鼠进行芝麻素干预7周后,检测各组大鼠的血脂、抗氧化酶和过氧化产物水平,观察肝脏组织的形态学变化.结果芝麻素可以降低高脂血症大鼠血清总胆固醇(totalcholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotei