三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)

三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)概要三阴性乳腺癌(TNBC)的概况三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗

TNBC的新辅助化疗

晚期TNBC的治疗：健择联合方案晚期TNBC的治疗：靶向药物三阴性乳腺癌(TNBC)的未来总结三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)概要三阴性乳腺癌(TNBC)的概况三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗

TNBC的新辅助化疗

晚期TNBC的治疗：健择联合方案晚期TNBC的治疗：靶向药物三阴性乳腺癌(TNBC)的未来总结三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)乳腺癌的分子分型（2000）CharelesM.Perouetal.Nature2000;406:747-752HER-2Basal-likeLuminalALuminalB“Normal”通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型（LuminalA）导管B型（LuminalB）Her-2过表达型（Her-2overexpression）基底样型（Basal-like，BLBC）正常型（Normal-like）三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)aKi67的截点“可能变化”b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(OncotypeDX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminalAb是否低LuminalB(HER2-)b是否高LuminalB(HER2+)是是任何HER2否是任何基底样/TNBC否否任何GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.乳腺癌的分子分型（2011）St.Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)

Triplenegativeand

basal-likeBasal

butnottriplenegative15-40%是ER+,PR+或

HER2+Triplenegative

butnotbasalClinical

assay

(IHC)GenearraysER-/PgR-/HER2-三阴性乳腺癌(TNBC)的概念ER/PR阴性：IHC检测<1%的肿瘤ER/PR阳性表达HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+LeslieK.etal.Adv.Anat.Pathol.2007;14:419-430三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)HER2-enriched:包含HER2＋及TN型无表达的可能存在激酶突变Basal-like:TN中的~75%基底细胞样：CK5/6/17>50%P53突变高增殖：Ki-67↑RB和P53缺失BRCA1突变Claudin-low:均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC含多种分子亚型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin3Claudin4Claudin7E-CadherinNormalBreast-likePerouC,TheOncologist2011;16(suppl1):61–70.三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67

对铂类药物敏感BL1BL2IMMMSLLARTNBC的6种亚型富含EMT和生长因子途径基因，

对mTOR和abl/src抑制剂敏感高表达AR，对bicalutamide敏感高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因

大量与侵袭有关的免疫细胞浸润BL1,basal-like1;BL2,basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,mesenchymalstem–like;LAR,luminalandrogenreceptorJClinInvest-2011-121N7-2750-67三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)占所有乳腺癌病理类型的10%~17%30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌多发生于绝经前年轻女性(＜50岁)TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁尤其是非洲裔美国妇女50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚达39%白种人则仅为16%TNBC流行病学

AndersCK,CareyLA.ClinBreastCancer.2009;9(s2):S73-S81;RodyA,etal.Breast2007;16:235-240.

DentR,etal.ClinCancerRes,2007;13:4429–4434;CareyLA,etal.Race,JAMA.2006;295(21):2492-2502.三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)TNBC临床特征：复发风险

首次复发后生存:TNBC9mo,非TNBC22moTNBC在前5年中远处复发风险较非TNBC显著增高FoulkesW.D.etal.NEnglJMed2010;363:1938-48.三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)TNBC临床特征:转移部位FoulkesW.D.etal.NEnglJMed2010;363:1938-48;Smidetal.CCR2008LuminalBLuminalAHer2“Normal”Basal-likeTNBC更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)概要三阴性乳腺癌(TNBC)的概况三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗

TNBC的新辅助化疗

晚期TNBC的治疗：健择联合方案晚期TNBC的治疗：靶向药物三阴性乳腺癌(TNBC)的未来总结三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)TNBC新辅助化疗三阴性非三阴性P值No.(%)255(23)863(77)pCR(%)22110.0343YPFS(%)6376<0.00013YOS(%)7489<0.0001LiedtkeC.etal.JClinOncol.2008:26(8):1275-81.对新辅助化疗敏感，虽然pCR高，但总体预后差1118例患者接受T-FAC方案三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)TNBC新辅助化疗LiedtkeC.etal.JClinOncol.2008:26(8):1275-81.新辅助化疗后未达到pCR，则预后较其它类型差三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)PrECOG0105：

研究设计初诊断I-IIIA期(MRIT≥1cm)三阴性(ER/PR≤5%，HER2阴性)

或

BRCA1/2突变健择：1000mg/m2，D1、8卡铂：AUC2，D1、8Iniparib：5.6mg/kg，D1、4、8、11每21天为一周期，共6周期手术评估病理完全缓解首要终点：病理学完全缓解（pCR）[在乳腺和腋窝均不存在浸润性癌]次要终点：MRI显示的放射影像学反应率保乳情况安全性基因表达和基因拷贝数与疗效的相关性N=80NCT00813956TelliML,

etal.2013ASCOAbstract1003.TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)病理学缓解评估方法残余肿瘤负荷（RCB）指数设计RCB指数以根据pCR/未pCR进行分层变量包括：瘤床面积（mm×mm）总体细胞数量%原位癌比例阳性淋巴结数量最大腋窝转移直径（mm）RCB0：pCRRCBI：微小残余病灶RCBII：中等残余病灶RCBIII：广泛残余病灶SymmansF,etal.JCO2007,25:4414-4422；TelliML,

etal.2013ASCOAbstract1003.有缓解无缓解PropotionFreeofDistantRelapseTNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)分子亚型分布TelliML,

etal.2013ASCOAbstract1003.TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)PrECOG0105研究：pCR（ITT人群）病理学缓解(n=80)所有患者N=80BRCA1/2野生型N=61BRCA1/2突变型N=19三阴性&BRCA1/2突变型N=16pCR[RCB0]；n（%）29（36%）20（33%）9*（47%）9*（56%）90%CI27-4623-4427-6833-77RCB0/1；n（%）45（56%）31（51%）14（74%）12（75%）90%CI46-6640-6252-8952-91*1例BRCA1突变患者为双侧三阴性乳癌且双侧乳腺均达到pCRTelliML,

etal.2013ASCOAbstract1003.TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)三阴性乳腺癌亚组的病理缓解率有缓解无缓解TelliML,

etal.2013ASCOAbstract1003.TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合Iniparib三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)研究达到首要终点，ITT人群的pCR率36%因本研究未进行随机设计，无法评估Iniparib治疗的相对疗效三阴及BRCA1/2突变乳腺癌患者pCR率56%不同三阴性亚型的缓解率不同11/14（79%）免疫调节（IM）亚型的患者有缓解雄激素受体（LAR）亚型患者均无缓解间充质样干细胞（MSL）亚型患者完全缓解TelliML,

etal.2013ASCOAbstract1003.TNBC新辅助化疗：健择卡铂联合IniparibPrECOG0105研究：研究结论三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)概要三阴性乳腺癌(TNBC)的概况三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗

TNBC的新辅助化疗

晚期TNBC的治疗：健择联合方案晚期TNBC的治疗：靶向药物三阴性乳腺癌(TNBC)的未来总结三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)晚期TNBC的治疗：蒽环类与紫杉类因对ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC的一线治疗，但发现对TNBC的疗效欠佳蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期(n=111)KassamF,etal.ClinBreastCancer2009;9:29-33.André1F.etal.,AnnOncol23:vi46–vi51,2012平均化疗有效持续时间(周)一线治疗12二线治疗9三线治疗4疗效欠佳的原因这两类药物通常用于辅助或更早阶段，缺乏晚期应用数据大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应原发或继发耐药三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)单中心、开放性、II期临床研究健择/卡铂治疗蒽环、紫杉类耐药的转移性TNBCMaisanoR.etal.,JChemother.

2011

Feb;23(1):40-3.N=31健择1000mg/m2IVd1,d8卡铂AUC=5IVd1q21d,(Max)6周期>18岁女性患者组织学/病理学确诊转移性乳腺ER、PR(<1%)、HER2阴性RECIST标准有临床或影像学可测量病灶既往接受蒽环、紫杉类新辅、辅助或晚期化疗1个可测量的病灶ECOGPS<=2器官功能良好主要终点：缓解率次要终点：TTPOS治疗相关毒性反应晚期TNBC的治疗：健择/卡铂三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)疗效N=31完全缓解13%部分缓解929%疾病稳定>12周516%疾病进展1652%客观缓解率ORR1032%(CI95%±15%)中位TTP315.5月中位OS3111月中位随访34个月(12-60个月)MaisanoR.etal.,JChemother.

2011

Feb;23(1):40-3.晚期TNBC的治疗：健择/卡铂三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)多中心随机化Ⅲ期研究

健择1000

mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8

Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组N=261GC+Iniparib(GCI)q3wN=258健择+卡铂(GC

)q3wIV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层

一线

二/三线

共同主要终点：OS,PFS（到达其中任何一个终点都视为研究结果阳性）次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学疾病进展后允许交叉至GCI组O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007健择/卡铂联合Iniparib治疗晚期TNBC晚期TNBC的治疗：健择/卡铂三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007晚期TNBC的治疗：健择/卡铂三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)2013NCCN指南更新：新增健择联合卡铂作为复发或转移性乳腺癌一线治疗方案2013NCCN.V2.BINV-O三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)KoshyN,etal.TheBreast2010;19:246-248.05101520253035100806040200OS(%)时间(月)非三阴性(n=19)

4.3月三阴性(n=17)

10.8月P=0.109012345678910111213时间(月)100806040200PFS(%)非三阴性(n=19)

1.7月三阴性(n=17)

5.3月P=0.058药物剂量/途径给药时间健择1000mg/m2iv.d1,d8/q3w或d1,d8,d15/q4w顺铂25mg/m2iv.主要终点：PFS次要终点：OS入组患者：至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者单中心回顾性研究：GP方案三、四线治疗晚期TNBC患者晚期TNBC的治疗：健择/顺铂GP一线治疗TNBC患者：中国II期研究18-75岁女性患者组织学确诊为三阴性转移性乳腺癌既往未接受一线治疗1个可测量的病灶ECOGPS<=1肝肾等器官功能良好健择1000mg/m2d1,8q21d顺铂25mg/m2

d1-3q21d主要终点：PFS次要终点：ORROS不良事件发生率与严重程度2010n=452011n=67中位PFS(月)6.27.7中位OS(月)-19.1CR(%)-15.6PR(%)-46.9SD(%)31.126.6ORR(%)62.262.5研究结论：

健择/顺铂一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者具有显著的活性，耐受性良好，在中国值得作为进一步开展III期研究的基础WangZH,etal.ASCO2010Abstr.#1100；WangZH,etal.SABCS2011.#P5-19-06.晚期TNBC的治疗：健择/顺铂三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)2014年ESMO报道Ⅲ期试验CBCSG006：GPvs.GTClinicalT:NCT01287624.

每周期21天

18-70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗;紫杉醇新辅/辅助治疗>6个月1个可测量的病灶(RECIST)ECOGPS≤1足够骨髓、肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心、肺、肝、肾疾病治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价

GT组紫杉醇175mg/m2(3hr)D1健择

1250mg/m2)D1,8GP组健择

1250mg/m2D1顺铂75mg/m2(3hr)D1主要终点：PFS次要终点：ORR，OS,安全性晚期TNBC的治疗：健择/顺铂三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)StatisticalAssumptionSamplesizecaculation:211;Finalpatientsnumber:232(dropoutrate=10%)A1:1randomizationscheme.β=0.20;α=0.05,power=80%6.2monthmPFSforGParm,5.2monthmPFSforGTarm;λ=0.83Anon-inferioritymarginof1.20Recruitmenttime:24month,follow-uptime:12month.三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)Gemcitabinewithcisplatinorpaclitaxelasfirst-linetreatmentformTNBCHuXetal.360PD.ClinicalT:NCT01287624.ORRs:67.9%(76/112)vs.50.4%(58/115),P=0.008mPFS,232vs.194days,P=0.009;HR0.692,95%CI0.523-0.915mOS,672vs.556days,P=0.611三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)Safety*and#indicatePvalueoflessthan0.05and0.01,respectively.HuXetal.360PD.ClinicalT:NCT01287624.

EventsGemcitabine-paclitaxel(n=118)AnygradeGradeIII/IVNo.(%)Gemcitabine-cisplatin(n=118)AnygradeGradeIII/IVNo.(%)Leukopenia108(91.5)55(46.6)107(90.7)57(48.3)Neutropenia103(87.3)69(58.5)107(90.7)67(56.8)Febrileneutropenia3(2.5)3(2.5)3(2.5)3(2.5)Anemia78(66.1)#6(5.1)#104(88.1)39(33.1)Thrombocytopenia39(33.1)#3(2.5)#74(62.7)38(32.2)Alopecia42(35.6)#NA12(10.2)NANausea57(48.3)#1(0.8)*92(78.0)8(6.8)Vomiting40(33.9)#1(0.8)#86(72.9)13(11.0)Anorexia10(8.5)#1(0.8)33(28.0)2(1.7)Constipation10(8.5)#026(22.0)0Peripheralneuropathy59(50.0)#2(1.7)26(22.0)0IncreasedALT20(17.0)§1(0.8)10(8.5)0Hypomagnesemia5(4.2)#027(22.9)1(0.8)Hypokalemia2(1.7)*010(8.5)3(2.5)HematologicalNon-hematological三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)ConclusionGPregimenisbetterthanGTregimenintermsofobjectiveresponseandPFS,whichmetourprimaryendpoint.Thetoxicityprothetworegimenswasdifferentwithoutanyunexpectedfindings.三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)概要三阴性乳腺癌(TNBC)的概况三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗

TNBC的新辅助化疗

晚期TNBC的治疗：健择联合方案晚期TNBC的治疗：靶向药物三阴性乳腺癌(TNBC)的未来总结三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)TNBC的相关信号通路和靶点CrownJ.etal.,AnnofOncol23(supplement6):vi56-vi65.

三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)RIBBON-2研究：贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效紫杉醇90mg/m2d1,8,15q4w；175mg/m2d1,8,q3w；多西他赛75-100mg/m2d1,8q3w健择1250mg/m2d1,8q3w卡培他滨1000mg/m2bidd1-14q3w长春瑞滨30mg/m2d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15mg/kgq3w或10mg/kgq2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌接受过一次化疗未接受过抗-VEGF治疗N=684

研究者决定化疗方案紫杉类或健择或卡培他滨或长春瑞滨2:1分层因素：化疗方案从诊断到第1次进展时间ER/PR状态BrufskyA.,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)RIBBON-2亚组分析：159例(23%)TNBC患者，两组基线平衡BrufskyA,etal.BreastCancerResTreat2012Mar14.BEV+CTN=112PLA+CTN=47pPFS(月)6.02.7HR=0.494（0.33-0.74）0.0006OS(月)17.912.6HR=0.624(0.39-1.007)0.0534ORR(%)41(31–51)18(8–34)0.0078晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)n=30，其中TNBC13例(44.8%)给药方式主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性药物剂量途径给药时间健择1500mg/m2静脉d1,d15;q4wnab紫杉醇150mg/m2静脉d1,d15;q4w贝伐单抗10mg/kg静脉d1,d15;q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析单中心、开放标签的II期研究健择/nab紫杉醇联合贝伐单抗一线治疗LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)

a根据RECIST，病灶缩小<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)疾病稳定

(SD)a5(17.2%)2(13.4%)疾病进展2(6.9%)2(13.4%)临床获益率(CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18个月PFS率95%CI18.86.6-35.810.6%0.6-36.818个月OS率95%CI77.2%51.1-90.5%82.5%46.1-95.3%LoboC,etal.BreastCancerResTreat2010;123:427-435.晚期TNBC的靶向治疗：贝伐单抗三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)TBCRC001研究：卡铂联合西妥昔单抗治疗TNBC多中心、随机II期临床研究CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.患者(N=102)转移性TNBC病灶可测量既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑制剂疾病进展迅速mPFS:2.0个月单用西妥昔单抗组，PD后加用卡铂(AUC=2,3)四周西妥昔单抗(400mg/m2

首剂，之后250mg/m2qw)

+卡铂(AUC=2,3)西妥昔单抗(400mg/m2

首剂，之后250mg/m2qw)晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)西妥昔单抗联合卡铂使患者疗效轻度提高一线治疗二线治疗三线治疗PR14%31%17%PR在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n)(n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)

(n=71)客观缓解率(RR)-18%(13)部分缓解(PR)6%-疾病稳定(SD)4%9%(6)临床获益率(PR+SD>6个月)10%27%(19)

肿瘤缓解情况CareyLA,etal.2008ASCOAbstract1009.

西妥昔单抗获益人群可能为：αB-晶状体蛋白(CRYAB基因)低表达、PTEN高表达、KRAS表达缺失的BL乳腺癌晚期TNBC的靶向治疗：西妥昔单抗三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)晚期TNBC的靶向治疗：PARP-IsPlummerRBCR2011vol.13(4)pp.218药品名称公司给药途径临床试验RucaparibClovisIV/口服BRCA+,post-neoadjuvantTNBC+顺铂OlaparibAstraZeneca口服BRCA+VeliparibAbbott口服BRCA+,TNBC+紫杉醇/卡铂IniparibBSI-201BiPar/Sanofi-AventisIVTNBC,健择/卡铂LT673(2011)Biomarin口服－INO-1001InotekIV－MK4827Merck口服－CEP-9722Cephalon口服－E7016Eisai口服－三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)概要三阴性乳腺癌(TNBC)的概况三阴性乳腺癌