医药化学品与人类健康

2023/1/11第一章医药化学品与人类健康1

医药化学品与人类健康

3学时2023/1/11第一章医药化学品与人类健康2主要内容1人类与医药的关系2中药的概念3中药的分类4化学药物概述5化学药物的分类6药物的发现7合理用药8耐药性问题的研究9新药的分类和开发过程

2023/1/11第一章医药化学品与人类健康31人类与医药的关系人类从自身诞生之日起，就担负着与各种疾病斗争的使命，同时也就走上了寻找治病药物和医病方法的漫漫之路在我国民间关于神农（《神农本草经》）、皇帝（《皇帝内经》）和药王孙思邈（《千金要方》、《千金攫方》）的传说，以及李时珍闻名世界的中药学巨著《本草纲目》，传颂我们的祖先从事医药研究的可贵精神和业绩。世界上凡是古代文明发达的国家如希腊、埃及、罗马、波斯、印度等的医药发展史，也流传着不少神话和传说。中外的医药发展经历了很相似的历程，都是经过人类本身的生活经验和反复的尝试验证不断积累起来的。2023/1/11第一章医药化学品与人类健康42中药的概念对各种药物的产地、采集、炮制方法、药性（性、味、归经、升降浮沉、有毒、无毒等）进行系统的归纳和总结，形成独具特色的药物评价体系，并在中医理论（阴阳、脏腑、经络、辨证论治）指导下用于防病治病的药物则统称为“中药”，研究这一体系的学问便称为“中药学”。四气：中药把药性分为寒、热、温、凉（也称为四气），它是从药物作用于人体所发生的反应总结出来的。五味：指辛、甘、酸、苦、咸五种味道。实际上不止五味，现常见分为辛、甘、酸、涩、苦、咸、淡七种味道。2023/1/11第一章医药化学品与人类健康5解表药：辛温解表3中药的分类中药按各种药物性能并结合中医辨证论治理论分为20大类分类清热药：清热泻火；清热燥湿；清热解毒；清虚热药泻下药：攻下药；润下药；峻下逐水药祛风湿药芳香化湿药利水渗湿药湿里药、理气药、消食药、驱虫药、止血药、化痰止咳平喘药、安神药、平肝息风药、开窍药、补虚药、收湿药、涌吐药、外用药及其他2023/1/11第一章医药化学品与人类健康62023/1/11第一章医药化学品与人类健康74化学药物概述具有治疗、缓解、预防和诊断疾病，以及具有调节肌体功能的化合物称为化学药物，俗称“西药”。化学药物的发现始于200年前，1799年，戴维（H.Davy）首先发现笑气（氧化亚氮，N2O）具有麻醉镇痛作用，及后人们相继发现乙醚、氯仿、环丙烷等一系列的麻醉药物。化学药物的起源和发展首先应归功于天然药物。进入19世纪以后，掀起从天然药物中分离有效成分的热潮，1805年，从鸦片中分离到纯的吗啡；1818年，从番木鳖中分离得到番木鳖碱和马钱子碱，从金鸡纳树皮中分离得到治疟疾药物奎宁；1821年，从咖啡豆中得到咖啡因；1833年从颠茄得到阿托品等大批称为生物碱的药物。1899年，第一个人工合成的化学药物阿司匹林作为解热镇痛药上市，标志着人类已可用化学合成的方法改造天然化合物的化学结构，研制出更理想的药物，由此也宣告“药物化学”的诞生。20世纪以后，激素类药物，维生素，磺胺药类，抗生素类药物被相继发现和临床使用；50年代以后，治疗心血管病及抗肿瘤药物的研究和开发进入了高潮。2023/1/11第一章医药化学品与人类健康8麻醉药：局部麻醉药；全身麻醉药5化学药物的分类以用途为主，化学结构为辅分类镇静催眠药：巴比妥类；苯二氮卓类抗癫痫药：内酰氯类；苯并二氮卓类抗精神病药：吩噻嗪类；噻吨类；苯二氮卓类；丁酰苯类抗焦虑、忧郁药：苯二氮卓类；三环类；单胺氧化酶抑制剂类中枢兴奋药：生物碱类；酰胺类；苯乙胺类解热镇痛药、解痉药、肌肉松弛药、拟肾上腺素药、抗过敏药、消化系统药物、心血管系统药、抗生素、抗真菌抗病毒药、抗寄生虫病、抗肿瘤药、激素类药物、维生素类药镇痛药：吗啡类；哌啶类；吗喃类；其他类2023/1/11第一章医药化学品与人类健康9中药与西药的比较中药是上千年的经验结晶,有相当的中医理论基础中药的物质基础大多不完全清楚中药大多缺乏严谨的临床实验结果中药原材料有相当的变易西药有确定的物质基础西药有确定的临床前药理药代基础西药有确定的临床实验基础许多西药来源于天然药物一般而言,中西药均由小分子化合物组成2023/1/11第一章医药化学品与人类健康106药物的发现第一种麻醉药——笑气的发现：1772年，制造出N2O近代其他麻醉药的发现：19世纪中期，乙醚、氯仿；1908年，乙烯；1930年，乙烯基乙醚；二战后，氟烷类局部麻醉药的发现：19世纪后期，柯勒发现了可卡因，之后发现可卡因的替代品阿米洛卡因、普鲁卡因。随着现代科技的发展，人们又发现了酰胺类、芳香酮类、醚类等多种局部麻药。。6.1麻醉药物的发现2023/1/11第一章医药化学品与人类健康116.2磺胺类抗菌消炎药的发现致病微生物如原虫、细菌等，由于其能量极大，繁殖速度快，会引起很严重的疾病。14世纪中叶欧洲流行的黑死病（鼠疫）就是由老鼠身上的细菌传播的。在那场灾难中，仅4个月时间就有2500万人死亡，占当时全欧人口的1/4。因此，人们在寻找抗菌消炎药方面进行了坚持不懈的努力。磺胺类抗菌消炎药物的发现是具有划时代意义的抗菌素药。早期抗菌消炎药的研制是和染料化学发展密切相关的。1927年德国杜马克在拉克尔和米席的协助下，发现带有磺酰胺基的偶氮类化合物“百浪多息”有显著的杀菌作用。20世纪30年代后期，法国巴斯德研究所的特利弗耶合成和验证了4-氨基苯磺酰氨和“百浪多息”有相同的抗菌作用。2023/1/11第一章医药化学品与人类健康12现代的抗生素类药物占据了药物学上极其重要的位置。抗生素是霉菌等微生物产生的一类能抑制或杀灭其他微生物的物质。早期的抗生素研究：美国人瓦克斯曼及其助手法国土壤细菌学家杜柏斯于1931年从土壤中找到一种杆状菌，对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌以及其他革兰氏阳性细菌有杀灭作用。青霉素的发现和使用：1928年弗莱明研究溶菌酶时发现头孢菌素的发现和使用：1945年，意大利的布洛祖教授从海边污泥中分离得到头孢菌素C。链霉素的发现：瓦克斯曼1944年从土壤中发现的抗结核类药物6.3抗生素类药物的发现2023/1/11第一章医药化学品与人类健康137合理用药不同的疾病可能出现相同的临床症状，换句话说，相同的症状可能由不同的病因造成。例如，细菌感染造成的腹泻用抗生素治疗是有效的，也是必要的。而由于消化不良、肠功能紊乱、内分泌障碍、肝、胆、胰功能低下等造成的腹泻用抗生素治疗就无效，应改用调整有关脏腑功能的相关药物。因此，对症下药是治疗疾病的首要问题。对症下药的“症”不但包括了症状，而且还包含了消除病因。消除疾病的症状是“治标”，消除病根是“治本”。有时单纯消除症状是危险的。症状是机体受损害的反映，对分析病因具有积极的意义；症状也是人体对疾病的保护性反应。对于原因不明的症状，单纯地镇痛、提神、退热、镇咳、止吐、止泻等做法可能会造成延误诊断、加重病情的后果。当症状严重至危害生命时，治标显得比治本更迫切了。急则治其标，缓则治其本。条件允许时最好采用标本兼顾的措施。7.1对症下药2023/1/11第一章医药化学品与人类健康14同一种药物在不同剂量下可能有不同的效果。例如，砒霜是著名的毒药，很少的剂量可使人中毒，甚至死亡。但如果控制更少的用量，则可用来治病，近年研究发现，一定剂量下的砒霜可治疗白血病和其他一些癌症。物质浓度的不同也可能有不同的效果。例如，酒精具有杀菌作用。浓度为75％左右的酒精杀菌效果最好，而纯的酒精不但无杀菌作用，反而对细菌还有保护作用。在用药过程中，要考虑药品浓度的影响，尤其是在消毒、注射和输液等方面。体重可以影响药物的效果。7.2用药剂量的学问2023/1/11第一章医药化学品与人类健康15目前可供选择的药物种类繁多，并且有不同的剂型，使用时必须充分了解各种药物的适应症、不良反应和用药禁忌，根据病人实际情况，挑选安全、有效、经济的药物。药物的针对性越强，治疗效果越好，用量可以降低，副作用也减少。选择药物时应该把毒副作用降到最小。要优先考虑副作用小的药物。药物的合理联用可以提高治疗效果，减少不良反应的发生。7.3合理选药2023/1/11第一章医药化学品与人类健康16阿司匹林是第一个人工合成的化学药品。经100年的临床应用证实，阿司匹林至今还是非常有效的解热镇痛药，仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、风湿及类风湿痛的多种疾患，目前在世界药物市场上年需要量超过10万吨。对阿司匹林的药理作用机理及拓展疗效研究工作至今仍是化学药物的一个研究热点。早期的拓展研究工作主要是着眼于降低阿司匹林的不良副作用和提高疗效上，如以水杨酸作先导化合物或根据前药原理，对其化学结构进行改造或衍生化。为了减少阿司匹林在大剂量服用时对胃粘膜的刺激作用，而将其制成盐、或酰胺类化合物。近年来研究发现，阿司匹林是花生四烯酸环氧酶的不可逆抑制剂。还能抑制血小板的合成，具有强效的抗血小板中血栓素TXA2凝聚作用，可用于预防和治疗心血管系统的疾病；对结肠癌也有预防作用。7.4化学药物中的常青树——阿司匹林2023/1/11第一章医药化学品与人类健康171956年，联邦德国格仑南苏药厂开始出售一种名为“反应停”（酞胺哌啶酮）的药物，用于治疗妊娠呕吐反应，并有镇静、安眠作用。并在欧洲各国、澳大利亚、加拿大、日本、拉美和非洲等共17个国家采用近100多个商品名相继投放市场。但在该药上市的1956年到1961年，世界各地发现许多新生婴儿发生畸形。畸形儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，外形就像一只海豹，因而称为海豹肢畸形。同时他们的心脏和胃肠道也可能畸形。这些婴儿大多夭折，存活下来的则智力正常，但无生活自理能力。1962年开始，各国陆续下令禁售“反应停”。在禁售“反应停”9个月后，海豹肢畸胎的流行病才停止下来。至此，全世界已诞生了15000多例海豹肢畸胎，仅联邦德国就占了一半以上。人们从惨痛教训中真正认识到对药物全面的安全性评价工作的重要性后来的研究表明，当时出售的“反应停”是一对旋光异构体的混合物。其中（R)-异构体具有镇静、止吐的作用，而（S）-异构体却有很强的致畸作用。7.5医学史上的悲剧——“反应停”事件2023/1/11第一章医药化学品与人类健康181998年最轰动世界的上市药物恐怕非“伟哥”莫属了。“伟哥”实为美国辉瑞公司开发生产的用于治疗男性勃起功能障碍（ED）的药物枸橼酸西地那非（或称柠檬酸西地那非，柠檬酸昔多芬），“Viagra”是它的商品名，香港媒体给它起了一个传神的译音“伟哥”。“伟哥”在治疗勃起功能障碍（ED，俗称阳痿）方面是一个重大突破。它是第一个治疗ED的口服药，适用于多种原因引起的ED，约有60～70％患者有效。“伟哥”对正常人无增强作用，若使用不当，反而会造成长时间勃起而伤害身体。并不是任何人都可以服用“伟哥”，尤其是心脑血管病人和年纪较大的人。据FDA报道，美国1998年3～11月期间，与服用“伟哥”有关的人共计有130名男性患者死亡，而此期间医生共开出了6百万张处方5000万片“伟哥”。在这130名死亡者中，死于心脑血管意外的占了大多数，且年龄多超过60岁，其中一些与服药量过大有关。7.6“伟哥”的功与效2023/1/11第一章医药化学品与人类健康192000年10月19日美国FDA的一个顾问委员会发出紧急建议，要求把苯丙醇胺PPA列为不安全类药物，11月6日又发布了停用含有PPA成分的感冒药的通知，我也于11月16日发出紧急通知，要求立即停止服用所有含有PPA感冒药。苯丙醇胺PPA，又名去甲麻黄素，是一种人工合成的物质，为拟交感神经药，即a-肾上腺素受体激动剂，用于缓解鼻充血（鼻塞），打喷嚏，咳嗽症状。

凡是药就有毒性。虽然PPA有使用禁忌和偶有副作用，但是正确使用是不会产生不良问题的。于是PPA成为了广泛使用的一种感冒药成分，它还是美国批准的惟一的非处方类减肥药。但是，各国对药品的不良反应的监测结果显示，PPA还可能有更严重的副作用。根据我国国家药品不良反应监测中心提供的统计资料显示，服用含苯丙醇胺的药品制剂，易发生心律失常、高血压、过敏、急性肾衰、失眠等不良反应症状。而美国耶鲁大学医学研究院的研究还发现PPA有增加出血性中风危险的副作用。据美国FDA估计，让含PPA的药品撤出市场，每年将能防止200～500名18～49岁的人士中风。7.7世纪之交的感冒药风波2023/1/11第一章医药化学品与人类健康208耐药性问题的研究长期使用某种抗生素治疗细菌感染疾病时，抗生素的用量随使用该药物的时间而不断增加，才有相同的治疗效果。这并不是药物质量下降造成的，而是细菌或寄生虫对该药的敏感性降低了，需要更高浓度的抗生素才能有效地杀灭或抑制它的生长与繁殖。这些细菌就称为耐药性菌株。20世纪50年代，人们发现了对青霉素有耐受性的金黄色葡萄球菌以后，世界各地发现的耐药菌株逐年增加。以金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌等病原菌的耐药性尤为突出。现在结核杆菌的耐药性令许多国家结核病又出现上升趋势，已成为世界头号传染病杀手。同样，肺炎链球菌或肺炎葡萄球菌的抗药性使到肺炎变得越来越难治疗。肺炎链球菌能引起肺炎、中耳炎、败血症、胸膜炎、脑膜炎等多种疾病。8.1严峻的耐药性问题2023/1/11第一章医药化学品与人类健康21细菌对抗生素产生耐药性的方式有两种，一是以适应方式，二是以基因突变的方式，后者是关键的。当某种抗生素攻击一群细菌时，如果药量不足，对该药高度敏感的细菌就会先死掉，剩下来的是稍具抗药性的细菌（抗药性的差异可以来自变异）。这些幸存者，产生了结构、生理、生化的改变，抗药性会有所增强，这是生物体的适应性反应，以对抗抗生素的影响。当它们繁殖了下一代后，由于变异，子代的抗药性会有不同，有些抗药性增强，有些减弱，更多的是不变。在抗生素浓度不足的情况下，发生同样的结果：抗药性差的被杀死而抗药性最强的个体幸存。通过一代代的繁殖与死亡，幸存者的抗药性将越来越大。最后，在抗生素的“调教”下，细菌通过死的代价，闯出了一条生路来，定向进化出了具有极强抗药性的菌株。8.2耐药性的产生2023/1/11第一章医药化学品与人类健康22刺探抗药性的秘密：目前发现细菌有以下五种耐药机制——药物作用靶位的改变；细菌产生破坏抗菌药物结构的酶；影响抗生素渗入细菌；细菌主动泵出抗生素，减少细菌内药物的浓度；细菌对抗生素的杀菌效应产生耐受性。制服耐药性：目前已经有不少措施在应用，有些在研究当中，如遵循用药原则、重新评估老药和以前被筛选淘汰的化合物，寻找新的作用靶位和新颖化学结构的药物和基因治疗等。具体措施：酶抑制剂；你变我也变；堵漏术；基因战法。8.3制服耐药性2023/1/11第一章医药化学品与人类健康239新药的分类和开发过程原始创新药物及制剂：这是属于新发现的药物，在现行药证管理上称为一类新药。仿制药及制剂：指在国外已批准上市销售，而国内尚未开发使用的药物。在国家原药证管理条例中，对国外批准上市但尚未被任何国家收进药典者列为二类新药。已被某一国家收进药典者列为四类新药。复方制剂：由超过一种以上的药物制成的混合制剂药物列为三类新药。增加治疗适应症药物及制剂：对已上市使用的药物，因发现该种药物具有新的治疗用途（指该药物申报时及说明书中未提及的治疗适应症），拓展开发应用的药物，列为五类新药。9.1化学新药的分类2023/1/11第一章医药化学品与人类健康24在化学药物的开发研究过程中，对经药理筛选具有药物功能且确证化学结构的化合物（可由天然产物分离提取或用化学合成方法制备），在按药物生产的卫生条件精制纯化后，作为临床前药学和药理研究的药物样品，这种未经深加工剂型化的药物称为原料药。原料药在经过一系列的临床前动物试验，确认其治疗效果之后，需要药制专业研制单位经过药制学研究，制造成为不同的剂型。经药剂学加工后制成的这些药剂称为制剂。9.2原料药和制剂2023/1/11第一章医药化学品与人类健康259.3新药的开发研究过程2023/1/11第一章医药化学品与人类健康26新药研究的内容，包括工艺路线（合成、提取分离、制剂加工）、质量标准、临床前药理及临床研究等。新药研究单位在研制新药工艺的同时，必须对该种药物的物理、化学性能，纯度及检验方法，药理、毒理、动物药代动力学，临床药理，处方，剂量、剂型、生物利用、稳定性等进行系统的研究，并提出药品质量标准草案和临床研究方案经主管部门审评批准后，便可进入临床研究。临床研究分临床试验和临床验证两个阶段。临床试验一般分三期进行，临床验证可不分期。经临床研究确证疗效的药物，需由国家药证主管部门发给“新药证书”及批准文号后才可生产上市。9.4新药的研究内容2023/1/11第一章医药化学品与人类健康27在新药开发中，困难的问题是发掘有价值的先导化合物——即含有药理作用的结构，经一定的化学改造或修饰之后具有药学应用价值的化合物。在多种寻求先导化合物的途径中，随机筛选各种来源的化学实体，或“一药多筛”的方法，曾是获得先导化合物的最大来源。它的优点是可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物，缺点是带有一定的盲目性。对于随机筛选，最重要的环节是生物系统或模型的选择。药理模型选择得当可避免漏选，也不致出现假阳性结果。9.5随机筛选法2023/1/11第一章医药化学品与人类健康28从动植物和微生物体内，分离鉴定出具有生物活性的物质，仍然是发现先导物的重要手段。我国拥有十分丰富的中草药资源和中医药遗产，是发现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也是由天然物质获取先导物的来源。动物、微生物和人体内源性物质，如神经递质、激素、前列腺素、多肽等微量活性成分的化学和生物学作用的研究，也提供了许多研制新药的先导化合物。微生物资源的合理开发，也是获得新药和先导化合物的主要来源。9.6从动植物和微生物资源中发现有价值的先导药2023/1/11第一章医药化学品与人类健康29对已知药物进行结构改造是研究和开发新药的重要途径。经过结构优化，从而得到生理活性高、毒副作用小、容易服用，化学稳定和方便易得的化合物。进行结构改造的方法一般有三种：剖裂和拼合；局部修饰；电子等排。9.7对已知药物进行结构改造2023/1/11第一章医药化学品与人类健康30近年来，随着组合化学，计算机技术辅助药物设计等新型技术的发展，意外发现药效良好的化合物，是获得新药的最大来源，即使是现在，各种学科迅猛发展，新药设计变得更有目的性，意外发现具有很好治疗作用的化合物，也是一个不可或缺的来源。抗精神病药吩噻嗪类药物的发现。1883年就已经合成了吩噻嗪，当时是用做驱虫药，但发现其衍生物中有些具有很强的抗组胺作用，在研究其抗过敏试验中，发现异丙嗪有镇静作用，并能延长巴比妥类的催眠作用时间，经过改造之后得到了氯丙嗪，具有很强的抗精神失常作用，为精神病的治疗开辟了新领域。治疗阳痿的新药“伟哥”的发现。1985年，“伟哥”原是美国辉瑞药厂研究用来治疗心血管疾病的药物，但效果并不理想，却意外发现它对增强阴茎勃起有突出的作用。于是研究人员改变研究方向，终于在1989年开发出一种疗效显著的壮阳新药。9.8意外发现2023/1/11第一章医药化学品与人类健康31组合化学是将一些称为“构造砖块”的基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子，通过化学或生物合成的程序，将这些“构造砖块”系统地装配成不同的组合，由此得到大量的具有不同化学结构的化合物分子，这些化合物分别具有不同的结构特征，从而建立化学分子库。组合化学的特点是可以快速、准确而经济地产生具有多样性化学物质的工程技术。它的目标是要像搭积木块一样，用相对比较简便的合成方法，同时合成大量的多种多样的化合物，以满足现代药物设计和大规模筛选要求。据统计，应用传统方法，一个化学家一星期找到4个先导化合物，发现一个先导化合物的费用大约是7500美元。然而，运用组合化学合成方法，一个化学家一星期里大约合成3300个化合物，每个化合物的花费仅约为12美元。据统计，20世纪90年代后用组合化学技术获得的各类化合物数目，已超过人类有史以来所发现全部化合物的总和。9.9通过组合化学技术发现新药2023/1/11第一章医药化学品与人类健康32随着计算机数据处理能力的不断增强，分子图形学和结构测定技术的发展，各种性能优良的应用软件和大型结构数据库的商品化，以及Internet的开通，计算机在药物合成中也有着越来越广泛的应用药物合成专家逐步告别了以前只是以盲目地合成化合物寻找新药的境况。他们可以利用药物设计软件，进行计算机辅助药物设计，以增加药物合成的目的性。计算机在新药研究中的应用包括两个阶段：一是寻找先导化合物，二是结合药理和临床测试，对先导化合物或已有的药