第八章群体遗传学

第八

章人类群体遗传学群体：指一个物种生活在某一地区内的、能够相互随机交配并能生成有繁殖能力后代的个体群，也称为孟德尔式群体(Mendelianpopulation)。第一节群体中的遗传平衡一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库（genepool）。群体遗传学

是研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率与基因型频率的变化规律的科学。人类群体遗传学

研究人类性状或致病基因在群体中的分布、变化规律的科学，也称遗传流行病学。一、基因频率和基因型频率基因频率(genefrequency)：指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。基因型频率(genotypefrequency)：指群体中某一基因型个体占群体总体基因型数的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于1。任何群体各个基因型频率的总和等于1。基因频率（genefrequency）:群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。

A%=-------=pp+q=?基因型频率（genotypefrequency）:群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。

AA%=------------对于共显性和不完全显性表型调查→基因型频率→基因频率AA+a

AAAA+Aa+aa1二、基因频率和基因型频率的计算对于共显性和不完全显性性状(以1对等位基因为例)有一对等位基因A

和ap＋q＝1

基因A

的频率为p

基因a

的频率为qD

＋H＋R＝1

基因型AA

的频率为D基因型Aa

的频率为H

基因型aa

的频率为Rp＝D＋1/2Hq＝R＋1/2H

MN血型在747人的人群中，

MM有233人，MN有385人，NN有129人基因型频率MM=233/747=0.312MM,MN,NN0.3120.5150.173

基因频率

p=M=MM+MN/2=0.312+0.515/2=0.57q=N=NN+MN/2=0.173+0.515/2=0.43☆

以MN血型（共显性）为例:

基因型频率→基因频率

MN血型定位于4q28-q31（1）基因型频率→基因频率设M的基因频率为p，N的基因频率为q，则

p=MM+1/2MNq=NN+1/2MNp+q=1（2）基因频率→基因型频率设M的基因频率为p，N的基因频率为q，则

MM=p2NN=q2MN=2pqp+q=1→（p+q）2=1→p2+2pq+q2=1↓↓↓MMMNNN三、Hardy-Weinberg定律遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)1908年，英国数学家Hardy和德国内科医生Weinberg分别同时提出遗传平衡定律。DH.HardyW.Weinberg（一）、Hardy-Weinberg定律的内容遗传平衡定律(lawofgeneticequilibrium)一定条件下：1.群体很大2.随机婚配3.没有突变4.没有选择5.没有大规模迁移

群体中的基因频率和基因型频率在世代繁殖传代中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。（二）、Hardy-Weinberg定律的内涵据数学原理：(p

＋q)2=(p

＋q)(p

＋q)假设有一对等位基因A

和ap＋q＝1

基因A

的频率为p

基因a

的频率为qD＋H＋R＝1

基因型AA

的频率为D基因型Aa

的频率为H

基因型aa

的频率为R＝p2

＋2pq

＋q2

＝1

即AA：Aa：aa=p2

：2pq

：q2

-----为遗传平衡群体（三）、Hardy-Weinberg定律的应用判断一个群体是否为平衡群体

一个群体100人，AA60人，Aa20人，aa20人。这是一个遗传平衡群体吗？

假定A→P，a→q，p＋q=l（p＋q）2＝1二项式展开，

P2＋2pq＋q2=l．

P2→AA，q2→aa，2pq→Aa

（三）、Hardy-Weinberg定律的应用基因型数量频率

AA600.60

Aa200.20

aa200.20

总计1001.0先计算基因型频率：AA→0.6Aa→0.2aa→0.2判断一个群体是否为平衡群体再计算基因频率:A→p=0.60＋0.20/2=0.70a→q=0.20+0.20/2=0.30

如果是遗传平衡的群体，它应当符合：p2+2pq+q2=1，

p2=0.492pq=0.42q2=0.09

即0.49+0.42+0.09=1上述群体基因型频率p2:0.6、2pq:0.2、q2:0.2

故群体是一个遗传不平衡的群体

F1代基因型AA：Aa：aa的比例变化

精子A（0.70）a(0.30)

卵子A(0.70）AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)即AA（p1）2=0.49，Aa(2p1q1)=0.42，aa(q1)2=0.09

达到了遗传平衡状态

再次随机交配

F2基因型AA：Aa：aa的比例变化

F2精子A（0.70）a(0.30)卵子A(0.70）AA(0.49)Aa(0.21)a(0.30)Aa(0.21)aa(0.09)即AA（p2）2=0.49，Aa(2p2q2)=0.42，aa(q2)2=0.09因此，一个遗传不平衡的群体，只要是进行随机交配一代,以后即可达到遗传平衡。

Hardy-Weinberg定律数学表达式的内涵据数学原理：(p

＋q)2=(p

＋q)(p

＋q)＝p2

＋2pq

＋q2

＝1

即AA：Aa：aa=p2

：2pq

：q2

-----为遗传平衡群体遗传平衡群体的判定

平衡时：基因频率p+q=1

基因型频率实际值与理论值相符

AA：Aa：aa=p2：2pq：q2不平衡时：比例不相符

例如：下列那个群体符合遗传平衡群体？请说明理由

1.AA0Aa60%aa40%2.AA60%Aa0aa40%3.AA36%Aa48%aa16%4.AA64%Aa20%aa16%基因频率的计算隐性表型频率(发病率)＝隐性致病基因型频率

a

基因频率q

＝

q2

＝隐性表型频率＝发病率

A

基因频率p

＝

1－

q

Aa=2pq=2q(1–q)=2q–2q2

≈2q1、常染色体隐性遗传病(AR)2pqq2≈2qq2＝2q（三）、Hardy-Weinberg定律的应用Aaaa=（三）、Hardy-Weinberg定律的应用

AR:一个群体中白化病的发病率为1/40000，求致病基因频率；携带者频率？按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/40000a=q=√1/40000=1/200A=p=1-q=1-0.005=0.995≈1Aa=2pq=2×1×1/200≈1/100

在这个群体中：致病基因a的频率为1/200，携带者的频率约为1/100。提示:致病基因频率q越低，致病基因在群体中主要以杂合携带者形式存在.（三）、Hardy-Weinberg定律的应用基因2、常染色体显性遗传病(AD)

a基因频率q

＝

q2

A基因频率p

＝

1－q

＝正常人的频率D＋H

＝p2

＋2pq

H＝2pq

=2p（1-p）=2p-p2≈2p

p＝1/2HAD病基因频率群体发病率=AA+Aa=p2+2pq，p+q=1实际计算时，致病基因频率p很低，AA纯合个体少，p2可以忽略，因此：

p2≈0，q≈1，发病率=p2+2pq≈2pq≈2p

所以对于AD遗传病：

p=½发病率例如：丹麦某地软骨不全发病率1/10000

致病基因A频率p=½*1/10000=0.00005

正常基因a频率q=１－p=0.99995

3、X连锁基因性别女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型频率p22pqq2pq1.

男性表型频率＝男性相应的基因型频率＝男性群体基因频率2.

女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方3.XD中，男女发病比例为p/(p2＋2pq)＝1/24.XR中，男女发病比例为q/q2＝1/q（三）、Hardy-Weinberg定律的应用XR：等位基因位于X染色体上，男性只有一条X染色体

男性的发病率=致病基因频率

女性的发病率=(致病基因频率)2

红绿色盲在男性中占7%致病基因频率q=0.07,女性红绿色盲发病率预期应为q2=(0.07)2=0.0049，这与实际观察到的数值0.5%是很相近的，

女性携带者频率2pq=2(1-q)q=2q-2q2=2q=2×0.07=0.14（三）、Hardy-Weinberg定律的应用X连锁基因的频率男性表型频率=相应基因型频率=群体基因频率我国某地区男性红绿色盲发病率７％

女性纯合体频率＝男性相应表型频率的平方女性发病率＝q2=0.072≈0.5%☆

对于一种罕见的XR遗传病致病基因频率q很低，男性患者=致病基因频率=q

女性患者=致病基因频率的平方=q2

男性患者q1

女性患者q2q提示：疾病越罕见，q越低，女性患者越罕见。==☆

对于一种罕见的XD遗传病致病基因频率p很低，正常基因频率q≈1

男性患者=致病基因频率=p

女性患者=p2+2pq≈2p

男性患者女性患者=1/2第二节影响群体遗传平衡的因素条件影响因素（1）在一个很大的群体小群体（2）随机婚配而非选择性婚配近亲婚配（3）没有自然选择选择（4）没有突变发生突变（5）没有大规模迁移迁移和基因流一、突变（一）定义：突变率(mutationrate)

：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每一百万个基因中发生基因发生突变的次数来表示。即n×10－6/基因/代设一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，A突变为a的突变率为u，a突变为A的突变率为v。因此：每代中由A突变为a的数量=pu=（1－q）u，由a突变为A的数量=qv

当pu=qvA和a的基因频率保持不变，群体处于遗传平衡pu>qva的基因频率增加

pu<qvA的基因频率增加二、选择（一）定义：选择(selection)：指由于基因型的差别而导致个体生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。适合度(fitness)：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用ｆ表示。一般用相对生育率(relativefertility)来衡量。选择系数：选择的作用常用选择系数(selectioncoefficient，S)来表示。S

代表在选择作用下，降低的适合度，S＝1－f例如，根据在丹麦的一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。如以正常人的生育率为1，侏儒患者的相对生育率（f）则为：

f=27/108÷582/457=0.20

例如，软骨发育不全性侏儒的选择系数

S=1-f=1-0.20=0.80（二）、选择与突变间的平衡选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。选择压力(selectionpressure)：淘汰有害基因突变压力(mutationpressure)：补充有害基因（三）、选择压力的变化对遗传平衡的影响1、选择压力的增强由于选择压力加强，患者的f＝0，S＝1。群体中致病基因的频率在一代中即可降低为0，下一代的致病基因频率靠新的基因突变来维持，致病基因(A)的频率迅速降低。AD：由于选择压力加强，患者的f＝0，S＝1。由于群体中的致病基因大多存在于杂合子中，可持续向后代传递，隐性致病基因频率降低的速度可按下列公式计算：n＝1/qn

－1/qAR：白化病，其致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)

n=200-100=100代。如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半。

因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。（三）、选择压力的变化对遗传平衡的影响2、选择压力的放松由于选择压力放松，患者的f＝1，S＝0。群体中致病基因的频率在一代后就增加一倍，致病基因频率每个世代都按基因突变率的数值增加。AD：由于选择压力加强，患者的f＝1，S＝0。隐性致病基因频率的上升按下列公式计算：

n＝(qn

－q)/uAR：放松选择压力f=1;s=0

若A是致死的，其发病率完全由突变v来维持若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，即f=1;s=0

，经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加。当然，该病病例也将逐渐增加，人们从遗传型视网膜母细胞瘤就已看到这种变化趋势。

在f=1;s=0情况下，致病基因频率缓慢上升。致病基因频率增加的数量=n×u例如，苯酮尿症的发病率约为1／10000，经多少代致病基因频率将会增高为１／５０？

q=1/100，u=50×10-6／代，

ｎ＝

（1/５0－1/100）/50×10-6／代

=200代致病基因频率要经达200代才能增加1倍，这时的发病率比原来增高4倍，这种变化要经200代即5000年后才能达到，所以上升是很缓慢的。AR病:3、选择与群体中的平衡多态

平衡多态性（balancedpolymorphism）

:在一个群体中，只要等位基因存在，就会有两种或更多的基因型，其中最低的基因频率也比突变所维持的高，各基因型达到了遗传平衡，这种情况称为平衡多态性。最低的基因频率≥0.01

人类许多基因座位都存在着多态性，最稳定的多态性是突变基因由于有选择优势而形成。例如：镰形细胞贫血症:在非洲黑人中Hbs(q)→0.1

Hbs(q)→0.2;HbA(p)→0.8

HbsHbs→可高达4％一般死亡

HbAHbs→可高达32%，这是因为杂合子的血蛋白结构的有抗疟性，其适合度=1.26。

HbAHbA→疟疾死亡在恶性疟疾流行时，杂合子具有选择优势。杂合子的这种选择优势补偿了纯合患者死亡所失去的隐性基因（HbsHbs），因而维持了群体中的平衡多态性。

三、随机遗传漂变随机遗传漂变(randomgeneticdrift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。AA×AAAA×AaAA×AaAA×aaAa×AaAa×AAaa×AAAa×AAAa×AaAa×AaAa×AaAa×aaaa×Aaaa×AaAa×aaaa×aa孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5AAAaAaaaAAAaAaaa随机遗传漂变AA×AAaa×aa01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世代数25人基因A的频率2500人250人随机遗传漂变

这种遗传漂变导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。

四、隔离由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。建立者效应(foundereffect)：在一些隔离群体中，基因频率是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果。例如，太平洋的东卡罗林群岛中的Pingelap岛18世纪末，台风，30人→1600人，其中5%的人全色盲（bb）遗传平衡定律估计，该群体中:

bb=q2=0.05

ｂ=qｎ=0.22

Bb=2pq=0.34然而，在这30个建立者中，最初可能只有一个人是Bb原始小群体中，q1=1/60=0.014经过若干代的隔离繁育

q1=0.014→qn=0.22

小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变可能起了重要的作用。五、迁移迁移(migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称迁移压力(migrationpressure)。基因流：迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流(geneflow)。

PTC欧洲和西亚白人:tt→36%t→0.6宁夏回族：tt→20%t→0.45中国汉人：tt→9%t→0.3

六、近亲婚配一、近婚系数亲缘系数：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性。近婚系数（inbreedingcoefficient）：是指近亲婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数。亲缘系数指两个有亲缘关系的个体之间带有相同的基因的可能性，相对总体或某一个基因来讲。如父子、母子、同胞之间r=1/2，祖孙之间、叔侄之间r=1/4，表兄妹之间r=1/8等等。这个相同基因更侧重于功能上的相同。假如一对有显、隐区别的等位基因A、a,有亲缘关系的两个个体都含有一个隐性基因a，这个致病基因可能来自于一个共同祖先的其中一方，或来自于共同祖先的双方。§依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别亲属级别亲缘系数一级亲属1/2二级亲属1/4三级亲属1/8A1A1A2A2A3A3A4A4P12B12A1A2A3A4S同胞兄妹A1A1A1从P1B1S(1/2)2A1从P1B2S(1/2)2A1从P1B1B2S(1/2)4同理A2A2(1/2)4A3A3A3从P2B1S(1/2)2A3从P2B2S(1/2)2A3从P2B1B2S(1/2)4同理A4A4(1/2)4F=4(1/2)4=1/44:表示基因数目

4：表示路经数1234兄妹婚配(一级亲属)SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4一级亲属的近婚系数：

F＝4(1/2)4=1/4舅甥女婚配(二级亲属)A1A1A2A2A3A3A4A4SA1A2A3A4二级亲属的近婚系数：

F＝4(1/2)５=1/8S半同胞婚配A1A2A3A4A1A1A2A2A5A6半同胞的近婚系数：

F＝２(1/2)4=1/8对于常染色体遗传：一级亲属间的近婚系数为1/4二级亲属间的近婚系数为1/8三级亲属间的近婚系数为1/16F常n=12n+1近亲婚配X连锁的基因女性有两条X染色体，可形成纯合子；男性只有一条X染色体，是个半合子。所以，只需计算女性的近婚系数F。由于交叉遗传：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1男性的X连锁基因不会传给儿子，传递概率为0女性的X连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为1/2姨表兄妹婚配(三级亲属)X1YX2X3X1X1X2X2X3X3S姨表兄妹的近婚系数：F＝(1/2)３＋２(1/2)５=3/16舅表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3X2X2X3X3舅表兄妹的近婚系数：

F＝２(1/2)４＝

1/8姑表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3姑表兄妹的近婚系数F为0堂表兄妹婚配(三级亲属)SX1YX2X3堂表兄妹的近婚系数F为0总结对于常染色体基因来说，三级亲属F=1/16对于X连锁基因来说：姨表兄妹3/16舅表兄妹2/16姑表兄妹和堂兄妹0所以对于X连锁疾病，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大，姨表兄妹近亲婚配危害最大。近亲婚配发病风险增高某种AR，致病基因频率为1/100～1/1000

携带者频率为1/50～1/500（2pq）随机婚配1/50X1/50X1/4=1/10000近亲婚配1/50X1/8X1/4=1/16001/500X1/500X1/4=1/10000001/500X1/8X1/4=1/16000

发病率致病基因频率携带者频率

1/36001/601/30

为什么近亲婚配时子女发病风险明显增高？设某种AR遗传病的发病率为1/10000近亲婚配时：

1/3×1/3×1/4随机婚配时：

1/3×1/50×1/4

12123451231ⅠⅡⅢⅣⅣ1的发病风险为：2/3×1/4×1/4第四节遗传负荷遗传负荷：指在一个群体中，由于致死基因(lethalgene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。遗传负荷遗传负荷是指在一个群体中，由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。