影响药物吸收的物理化学因素

一、解离度和脂溶性(一)解离度

-构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。

-pH－分配假说(pH-partitionhypothesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。

-Hendreson-Hasselbalch方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数，

弱酸性药物：pKa–pH=lg(Cu/Ci)

弱碱性药物：pKa–pH=lg(Ci/Cu)

式中Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。

-通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有：①小肠吸收表面微环境比肠内pH低；②小肠吸收表面积大。影响药物吸收的物理化学因素a：药物的胃吸收b：药物的小肠吸收药物pKa值与大鼠胃肠道吸收的关系(二)脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数(Ko/w,P)。针对单纯扩散的药物巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收巴比妥酸衍生物pKa分子量Ko/w(氯仿/水)吸收率(％)巴比妥7.9184.190.726.2苯巴比妥7.41232.234.4412.6戊巴比妥8.11226.2724.117.6异戊巴比妥7.49226.2733.817.7环己巴比妥8.34236.2612924.1硫喷妥7.45240.3432137.8药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物溶出原理示意图

二、溶出速率定义：溶出速率(dissolutionrate)是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。

Noyes-Whitney溶出方程：(一)药物溶出理论在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态(sinkstate)。与Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不计，则式(2-7)进一步简化为：

影响溶出速度的因素：1.粒径大小2.溶解度

3.粘度和温度(二)影响溶出的药物理化性质1.药物的溶解度弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系密切，胃肠道不同部位的溶出速率不同。弱酸的总溶解度为：

(2-9)[HA]是未解离的酸性药物的固有溶解度(用C0表示)，[A-]是阴离子浓度。阴离子浓度可用解离常数Ka与C0的乘积表示，则有：

(2-10)

同理，弱碱性化合物的溶解度为：

(2-11)

将上述两式分别代入NoyesWhitney方程，则得弱酸性药物的溶出速率方程：

同理，弱碱性药物的溶出速率方程：

2.粒子大小

-从NoyesWhitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。

-粒径和表面积的关系为：S=(6/d)×(W/D)

粒子直径(μm)1克粒子的总表面积(cm2)100060100600106000160000临界粒径(criticalparticlesize，CPS)：是指不影响药物吸收的最大粒径。

(二)影响溶出的药物理化性质3．多晶型

-化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型(polymorphism)。有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。

-稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢。

-亚稳定型：熵值较小、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定

-不稳定型：溶解度大，易于转化为稳定型。

-无定型：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型亚稳定型药物通常有较大的溶解度和溶出速度，所以一般选用亚稳定型，但晶型可以转化，应注意以下操作条件：

(1)熔融和加热(2)粉碎与研磨。(二)影响溶出的药物理化性质4．溶剂化物

-药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。

-溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。

-溶出速度大小一般顺序：水合物＜无水物＜有机溶剂化物

口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度

(二)影响溶出的药物理化性质

三、药物在胃肠道的稳定性1.受胃肠道的pH的影响

-硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低2.受胃肠道酶(上皮细胞内的酶系、肠内菌丛)降解作用

-阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。防止药物在胃肠道不稳定的方法：

-制成药物的衍生物和