炎症性肠病诊治现状

炎症性肠病诊治现状

北京大学第一医院

刘新光

2006.3.2北京

炎症性肠病

（inflammatoryboweldisease，IBD）非特异性肠道炎性疾病慢性过程反复发作病因未明包括：溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）

克罗恩病（Crohn，sdisease，CD）

溃疡性结肠炎与克罗恩病不同之处ㆍ病理学改变ㆍ临床表现相似之处ㆍ病因（免疫功能异常、遗传因素）ㆍ临床过程（慢性、复发性）ㆍ肠外表现ㆍ药物治疗IBD发病状况西方国家常见我国相对少见，但患病有增加趋势性别：男女之比为1.9：1以中青年居多••••••••1978年杭州会议1986年成都会议1993年太原会议2000年成都会议CDUC1000200030004000500060007000例337

212

51811210362530657173北大医院收治IBD情况（1978-2002年）吴曦，刘新光，北大医院，2004住院及内镜筛选IBD

（1990-2003年）UCCD中国IBD协作组，2005

IBD患者年龄分布■■■■■■■■■51015202530百分数％1020304050607080岁0.53.714.522.624.616.812.34.50.5平均年龄：44.00010203040506070岁■■■■■■■■50100150病例数1167107136101453810N=515N=3100溃疡性结肠炎克罗恩病中国IBD协作组，2005IBD患者性别分布男女男：女UC(n=3100)177513251.34:1CD(n=515)3221931.67:1中国IBD协作组，2005OR95%CIP饮茶0.7900.679-0.9190.002吸烟0.7880.683-0.9080.001母乳喂养0.8520.759-0.9570.007

IBD家族史7.6952.882-20.5470.000感染性肠病史2.6051.720-3.9450.000UC危险因素多元回归分析中国IBD协作组，2005溃疡性结肠炎的影响因素

危险因素IBD家族史感染性肠病早期断奶保护因素饮茶吸烟母乳喂养中国IBD协作组，2005IBD发病机制肠道菌群宿主免疫应答肠道炎症遗传易感性关于IBD发病机制IBS具有一定的遗传倾向，存在IBD易感基因，特定的染色体与疾病的发生有关对环境中感染病因的研究倍受重视，细菌及其产物起抗原扳机的作用，作为一种启动因子导致肠道发生慢性炎症目前已十分重视肠道菌群改变的发病学意义，补充肠道细菌可收到治疗和预防疾病复发的效果强调黏膜通透性增加，屏障机能下降等在发病学上的意义对T细胞中细胞因子的作用、促炎与抗炎细胞因子的进一步界定，推动了对免疫发病机制的理解和相应治疗的进展环境因素对IBD发病的影响近50年IBD发病率持续增高，但非诊断方法改善所致特殊的地理分布北美北欧南欧西欧日本南美其他地区饮食结构：肉食、奶制品吸烟：吸烟可减少UC发病、加重CD其他尚不明确的因素环境越来越清洁EkbomA，Basel：Karger，1999FolkertsG，etal，Immunol，2000微生物因素对IBD发病的影响以往对病原体（包括副结核分枝杆菌、麻疹病毒）的研究均缺乏具有说服力的结果，但仍不排除发病与感染有关IBD的发生与自身肠道菌丛异常有关ㆍ动物实验证实，在肠道无菌状况下不发生结肠炎症ㆍIBD患者对细菌抗原的细胞及体液免疫反应增强ㆍ细菌滞溜有助于IBD的发生ㆍ粪便转运有利于防止CD复发ㆍ抗生素及微生态制剂对IBD患者的治疗有益ㆍIBD发病与机体对肠道菌丛免疫耐受能力缺失有关VankruningenHJ，InflammtaoryBowelDis，1999Ter

Mrenulenv，Gut，1998遗传因素对IBD发病的影响IBD在一级亲属中更为常见ㆍ所有家庭成员均暴露于相同IBD环境因素ㆍ家庭成员具有对IBD易感的相同遗传背景阳性家族史为对照的10-30倍同卵双生患CD同病率为44%,异卵双生同病率为4%遗传背景强烈影响IBD的易感性及严重性个体基因组合决定疾病的类型、部位、临床活动性及预后

BA，etal．Gastroenterology，1986VanHeelDA，etal.CanJGastroenterol2000免疫调节功能紊乱IBD免疫调节环节具有质与量的异常黏膜免疫系统处于IBD侵袭性和保护性反应的中心CD为TH1型反应UC为TH2型反应IBD临床表现

溃疡性结肠炎

腹泻腹痛全身表现

克罗恩病

腹痛腹泻全身表现IBD病理学改变

溃疡性结肠炎病变自结肠远端向近端发展病变呈弥漫性分布表浅性黏膜溃疡黏膜病变杯状细胞减少，隐窝脓肿形成

克罗恩病病变自回肠末端向结肠远端发展病变呈跳跃式分布裂隙状黏膜溃疡全肠壁病变非干酪样肉芽肿IBD实验室生物学标志物检查ESRCRPWBC

BPC血清溶菌酶IgG

IgAANCA（+）北大医院

IBD患者的肠外表现国外报道发生率6.2%-48%既往国内报道发生率低北大医院资料（1978-2002年)：20.9%

UC：21.43%CD：15.79%吴曦，刘新光，北大医院，2004北大医院

IBD患者的肠外并发症由于慢性肠道疾患继发引起的疾病合并症有明确病因北大医院资料（1978-2002年)：7.96%

■UC：8.24%

■CD：5.26%吴曦，刘新光，北大医院，2004轻症35.4%重症21.7%中度42.9%IBD严重程度重症33.4%中度50.5%轻症16.1%溃疡性结肠炎克罗恩病中国IBD协作组，2005UC(n=2726)左半结肠：66.2%区域性：1.7%全结肠：25.8%弥漫性：6.3%CD(n=515)病变好发部位中国IBD协作组，2005病程UC(%)〈1月8.21月-1年34.01-5年36.65-10年11.5〉10年9.8UC患者病程中国IBD协作组，2005UC患者临床类型n=3100中国IBD协作组，2005

CD患者的症状和体征症状和体征例数百分比％腹痛42983.30腹部压痛25349.13腹泻23846.21消瘦23445.44发热19137.09血便13426.02贫血13125.44腹胀12424.08便秘7113.79腹部包块8215.92瘘管377.18肛门病变295.63

中国IBD协作组，2005CD患者的结肠镜检查

348/515（67.57%）

肠镜表现例数百分比（％）灶性

78

22.41节段性

171

49.14溃疡143

41.09肠腔狭窄

92

26.44结节状增生91

26.15或假性息肉鹅卵石样变38

10.92肠管短缩

16

4.60中国IBD协作组，2005CD患者的病理检查

340/515（66.02%）

病理发现例数百分比(%)淋巴细胞积聚

118

34.71非干酪样肉芽肿105

30.88裂隙溃疡

63

18.53全壁炎

44

12.94跳跃式改变

14

4.12中国IBD协作组，2005CD患者的钡剂X线检查

221/515（42.91%）钡剂表现例数百分比(%)狭窄

93

42.08袋囊变浅或消失37

16.74跳跃征

34

15.38肠梗阻

30

13.57鹅卵石样变

25

11.31肠管短缩

18

8.14内瘘

14

6.33中国IBD协作组，2005IBD患者肠外表现

UC(%)CD(%)

n=3100n=515

关节病221(7.1)47(9.1)

皮肤 60 (1.9)16(3.1)

口腔溃疡 59 (1.9)25(4.9)眼部病变 52 (1.7)12(2.3)肝胆15(2.9)合计392(12.6)115(19.3)中国IBD协作组，2005IBD患者并发症UCCD病例数290/3100343/515%9.466.6中国IBD协作组，2005IBD患者并发症的种类

UC(%)CD(%)n=3100n=515

消化道出血237(7.6)134(26.0)肠穿孔 26(0.8)32(6.2)肠梗阻 11(0.4)92(17.6)结肠癌 11(0.4)－中毒性巨结肠 4(0.1)－肠套叠1(0.03)－瘘管－58(11.2)脓肿－24(4.6)炎性包块－3(0.6)中国IBD协作组，2005IBD的诊断IBD缺乏特异性病理改变及典型的临床表现不能依据某一症状或某项检查明确诊断综合分析、追综随访ㆍ详细询问病史，观察临床表现ㆍ肠外表现ㆍ影像学及内镜检查ㆍ试验性治疗UC患者误诊疾病误诊疾病

例数％细菌性痢疾37312.0慢性结肠炎1896.1痔疮762.5

结肠阿米巴260.8克罗恩病60.2其他411.3合计71122.9中国IBD协作组，2005CD患者的入院诊断确诊率：39.80％疑诊率：3.50％待诊率：36.67％误诊率：20.03％◆肠道肿瘤：40/182(21.98%)◆肠结核：30/182(16.48%)◆阑尾炎：27/182(14.84%)◆溃疡性结肠炎：20/182(10.99%)

◆淋巴瘤：15/182(8.24%)◆其他：50/182(27.47%)中国IBD协作组，2005慢性腹泻的鉴别诊断感染性腹泻非感染性腹泻

•IBD•

肿瘤

•

缺血性肠病

•

IBS•

抗生素相关性腹泻关于IBD鉴别诊断的几点看法注意UC与感染性结肠炎的鉴别初次就诊时诊断的UC，约1/3最终诊断为感染性结肠炎UC与CD的鉴别CD与肠结核的鉴别（寻找结核病原学诊断敏感指标）重症IBD与肠恶性淋巴瘤的鉴别轻症IBD与IBS的鉴别IBD的治疗

治疗目的控制症状诱导缓解维持缓解预防复发防止合并症

治疗方法一般治疗药物治疗营养支持手术治疗IBD的治疗目标症状改善症状缓解撤除激素维持缓解维持组织愈合痊愈？IBD常规药物治疗水杨酸类制剂糖皮质激素免疫抑制剂抗生素其他水杨酸类新药美沙拉嗪制剂(mesalazine)

•缓释颗粒剂（艾迪沙）

•缓释片剂（颇得斯安、莎尔福）由偶氮键与载体连接的偶氮键前药

•奥沙拉嗪（奥柳氮，5-ASA二聚体）

•巴柳氮（氨苯基丙氨酸载体）巴柳氮钠治疗UC的临床研究20406080有效率％78.272.8临床症状27.823.827.126.574.868.6组织学结肠镜医生评价巴柳氮钠组n=120柳氮磺吡啶n=118王化虹，刘新光等.北京大学第一医院，2003巴柳氮钠治疗UC的临床研究20406080有效率％53.2158.56临床症状71.1574.75结肠镜巴柳氮钠组n=104柳氮磺吡啶n=99袁耀宗，等.2004(疗程8周）ITT分析

水杨酸类制剂

对轻中型UC患者的治疗

美沙拉嗪2-4g/d或巴柳氮6.75g/d是有效的一线药物奥沙拉嗪1.5-3g/d治疗全结肠炎易发生腹泻，对左半结肠UC及不耐受其他5-ASA患者的疗效好SASP较新型5-ASA副作用多，但对反应性关节炎患者有效英国IBD治疗指南UC患者的循证治疗6篇盲法随机对照试验研究显示

•5-ASA灌肠疗效明显优于口服SASP及SASP灌肠

•5-ASA1g加生理盐水100ml为最适宜剂量

•口服5-ASA治疗活动期UC疗效较SASP好5-ASA灌肠液治疗直乙状结肠炎荟萃分析显示

•5-ASA灌肠优于口服5-ASA及激素灌肠治疗

•5-ASA灌肠液疗效与不良反应无剂量相关性

•5-ASA灌肠可降低医疗费用4篇盲法随机对照试验研究显示

•5-ASA灌肠可降低UC的复发率

•口服5-ASA对缓解期UC疗效较SASP差吴宗英，等，中国循证医学杂志，2005类固醇制剂与免疫抑制剂

对轻中型UC患者的治疗

足量5-ASA疗效欠佳者可给予强的松40mg/d依据病情及患者对激素的反应，激素减量速度要慢（＞8周），减量过快可能引起早期复发不推荐长期应用激素激素依赖者可应用免疫抑制剂（不作为一线用药）英国IBD治疗指南静脉注射环孢霉素

治疗重症型溃疡性结肠炎有效率

疗效时间结肠切除率血药浓度高血压发生率

出现84.2%85.7%4天13.1%8.6%23.7%8.6%332±43ng/ml237±33ng/ml4mg/kg☓8天2mg/kg☓8天AsscheGV.Gstroenterol,2003

n=38n=35对重症型UC患者的治疗静脉给予糖皮质激素（氢化考的松400mg/d或甲基强的松龙60mg/d)的疗效并不随加大而加大，但低剂量疗效不佳建议恢复口服用药后给予氨基水杨酸制剂英国IBD治疗指南对UC缓解期的维持治疗多数患者需要终身服药一线治疗方案：美沙拉嗪1-2g/d或巴柳氮2.5g/dSASP2-4g/d对有关节病变者可能有益奥沙拉嗪1.5-3g/d适用于左半结肠UC及不耐受其他5-ASA的患者类固醇药物对维持缓解无效末段结肠炎症者可给予局部美沙拉嗪1g/d，但依从性差免疫抑制剂毒性大，应慎用英国IBD治疗指南水杨酸类制剂对活动性CD的治疗大剂量美沙拉嗪4g/d对轻度回结肠CD患者在首次治疗中可能很有效SASP4g/d对活动性CD有效，但因其副作用不推荐作为一线药物病变位于左半结肠的轻中型CD患者，局部应用美沙拉嗪可能有效英国IBD治疗指南类固醇制剂对活动性CD的治疗适用于中重型或口服美沙拉嗪无效的轻中型回结肠CD患者依据病情及患者的反应逐渐减量（＞8周），减药过快易早期复发布地柰德9mg/d适用于中型回肠－盲肠病变的患者静脉应用氢化考的松400mg/d或甲基强的松龙60mg/d适用于重型CD患者英国IBD治疗指南免疫抑制剂对活动性CD的治疗作为活动性CD患者的辅助用药，可减少激素用量用于激素依赖者（激素量＜20mg/d或停用激素6周内复发）用于激素无效者（应用激素＞20mg/d超过

2周，病变仍不能控制）因起效慢而不作为基础用药剂量：6-MP:1.5-2.5mg/kg/d

AZA:0.75-1.5mg/kg/d

MTX:25mgIM/w,16w后15mg/w英国IBD治疗指南CD的维持治疗戒烟可能是维持缓解的重要因素5-ASA,SASP,奥柳氮维持缓解的疗效不优于安慰剂激素维持缓解无效甲硝唑对手术后患者维持缓解的有效性尚不肯定MTX25mg/w诱导缓解后的患者，应用MTX15mg/w维持缓解的有效性明显优于安慰剂6-MP1.5-2.5mg/kg/d或AZA0.75-1.5mg/kg/d是长期维持症状缓解的标志性药物（需常规进行毒性监测）对在12周内基础治疗有反应者，应用Inflxmab5-10mg/kg/8w至44周是有效的英国IBD治疗指南特殊部位CD的治疗口腔：局部应用激素、病灶内注射激素、肠内营养及Inflxmab的可能有效性尚无随机临床试验证实胃十二指肠病变：PPI可控制症状小肠弥漫性病变：狭窄扩张术或狭窄成形术营养支持是手术前后的核心英国IBD治疗指南CD的生物学治疗Inflxmab5mg/kg可用于对激素、6-MP、AZA、MTX疗效不佳及不适于手术的重-中型患者，存在梗阻症状时避免应用有报告应用不在人体内寄生的猪鞭虫卵，口服2500个活虫卵/3w,共8次（24周），有效率达79.3％，且无不良反应英国IBD治疗指南IBD生物治疗药物干预免疫活化细胞，清除炎症反应对UC疗效不如CD理想提倡与各种细胞因子联合应用药物：TNF-单抗、IL-10、IL-12、IL-18拮抗剂、IFN-α

单抗、IL-1、ICAM等

抗生素对CD的治疗甲硝唑：由于其潜在的副作用，不推荐作为一线用药，甲硝唑10-20mg/kg/d可用于

•结肠病变

•治疗无效

•希望避免激素治疗者因难以区分疾病活动或细菌感染，可选择静脉应用甲硝唑有人提出环丙沙星和甲硝唑与布地柰德联合应用，或环丙沙星与强的松合用，并不产生协同作用英国IBD治疗指南CD的营养支持治疗肠内营养适于作为辅助治疗肠内营养用于

•不耐受激素治疗的活动型患者

•拒绝接受激素治疗的缓解患者完全肠外营养（TPN)适于联合治疗及瘘的治疗英国IBD治疗指南例数%SASP/5ASA201566.8激素（口服）79126.2激素（静脉）49816.5抗生素168766.0中药（口服/局部）1153.7免疫抑制剂622.1局部治疗98032.5手术943.03015例UC患者治疗方法中国IBD协作组，2005策略(n=515)例数百分比(%)SASP/5ASA14628.3激素11722.7免疫抑制剂手术其他70178013.633.215.5

CD患者的治疗策略中国IBD协作组，2005克罗恩病较常用治疗方案

治疗方案百分比％单独应用SASP/5-ASA34.71

单独应用激素4.60单独应用手术23.22

SASP/5-ASA＋激素17.47

SASP/5-ASA＋手术7.37激素＋手术2.53

SASP/5-ASA+激素＋手术4.6