杂环类化合物总结

杂环类药物的分析包头医学院药学院杂环化合物是指碳环中夹杂有非碳原子的环状化合物，其中非碳元素原子称为杂原子，一般为O、S、N等。二氢吡啶类药物喹啉类药物莨菪烷类吩噻嗪类药物苯并二氮杂类药物第一部分结构与性质一、二氢吡啶类钙通道阻滞药为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基团活性较佳，对位取代活性下降取代基与活性关系次序：H＜甲基＜环烷基＜苯基或取代苯基3,5位取代酯基不同，为手性中心。代表药物：“地平类”硝苯地平母核：1,4-二氢吡啶母核性质：1.二氢吡啶环

A.还原性

B.解离性：与碱作用发生颜色变化

C.见光不稳定，易发生光学歧化反应，分析要注意避光。2.硝基具有氧化性，可被还原为芳伯氨基，可用芳香第一胺反应鉴别。1，4-二氮杂1，4-苯并二氮杂二、苯二氮杂卓类镇静催眠药代表药物：地西泮、氯氮卓母核：1,4-苯并二氮杂卓性质1.弱碱性苯并二氮杂上的N：具弱碱性，在非水溶液中可用酸液滴定2.水解性强酸性溶液中二苯甲酮衍生物

水解三、吩噻嗪类抗精神病药物代表药物：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静等。母核：硫氮杂蒽母核为具有2-3个碳链的二甲胺基，或为含氮杂环等通常为－H、－Cl、－CF3、－SCH3等性质1.碱性母核上的“N”碱性弱，10位取代基上“N”碱性强。2.“S”元素的特性

A.易氧化性:硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色

B.硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与钯离子络合呈色（氧化产物无此反应）

C.UV特征：氧化后会使最大吸收波长蓝移，并产生新的吸收峰母核在205nm、300nm、254nm有最大吸收。254nm吸收峰最强四、喹啉类抗疟药物代表药物：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、盐酸氯喹、磷酸哌喹等母核：含有吡啶与苯稠合而成的喹啉环，环上的杂原子的反应性能基本与吡啶相同性质1.具有碱性

脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐2.旋光性差别：喹核碱部分立体结构不同◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～-244°◆硫酸奎尼丁为右旋体：+275°～+290°◆二盐酸奎宁为左旋体：-223°～-229°◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性3.荧光特性：硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光(特征性反应)五、莨菪烷类抗胆碱药物代表药物：硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱母核：莨菪醇与不同有机酸形成的酯

硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱性质1.水解性结构中具有酯的结构，易水解。

阿托品，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)2.碱性阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。3.旋光性氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体。而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。

第二部分鉴别（一）绿奎宁反应硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。微过量加酸中性显蓝色酸性呈紫红色6-含氧喹啉衍生物的特征反应一、专属反应（二）Vitaili（维特立）反应

阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等托烷类生物碱均显莨菪酸结构的特征反应

生物碱水解莨菪酸发烟硝酸三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固体KOH有色的醌型产物取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。莨菪酸硝基化脱羧化共轭结构深紫二、氧化还原反应氧化剂：H2SO4、HNO3、H2O2

（一）吩噻嗪类硫氮杂蒽母核易被氧化剂氧化（二）托烷类本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。其反应式为：

二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。（三）二氢吡啶类三、与生物沉淀剂的反应

二氢吡啶类、吩噻嗪类、托烷类、苯二氮卓类药物与金属盐类或大分子酸等生物沉淀剂反应可以生成有色沉淀。其中吩噻嗪类是测定衍生物的熔点。常见生物沉淀剂：碘化铋钾试液、碘化钾碘试液、硅钨酸、三硝基苯酚。四、芳香第一胺反应（一）二氢吡啶类药物中的硝基，可被还原为芳伯胺基。具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基药物的反应（二）苯二氮卓类

如果N1位上未被取代，可水解生成芳伯氨基。五、荧光反应（一）苯二氮卓类药物具有荧光，其中地西泮的荧光为黄绿色。（二）喹啉类中的硫酸奎宁和二盐酸奎宁具有蓝色荧光。（特征性反应）六、与金属离子反应此性质可进行药物的鉴别和含量测定,并具有专属性。氧化产物无此反应。鉴别方法：取样品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。吩噻嗪类七、含卤素取代基的反应需先有机质破坏（1）与AgNO3反应（2）焰色反应：氯原子显绿色。（一）氯化物鉴别苯二氮卓类、吩噻嗪类。（二）氟化物吩噻嗪类八、酸根的鉴别（一）盐酸盐类（吩噻嗪类、喹啉类部分）（1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀（2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色（二）硫酸盐（硫酸奎宁、硫酸阿托品）（1）滴加氯化钡试液白色沉淀；分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶（2）滴加醋酸铅试液白色沉淀；分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）

（三）磷酸盐（喹啉类部分）（1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸（2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀（3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解第三部分含量测定一、非水溶液滴定法P228适用对象：

弱碱（酸）性药物及其盐类原料含量测定非水溶剂种类酸性溶剂：冰醋酸碱性溶剂：二甲基甲酰胺两性溶剂：甲醇惰性溶剂：甲苯、三氯甲烷、丙酮（一）基本原理

有机碱盐的滴定：置换滴定，即强酸滴定液置换出游离碱相结合的弱酸BH+·A-+HClO4BH+·ClO4-+HAHA酸性越强，反应越不能定量完成，必须降低反应产生的HA酸性（二）一般方法

干燥供试品滴定（以消耗标准液约8ml为度）；空白试验校正（三）问题讨论适用范围

A.主要用于有机弱碱(pKb>8)及其盐

B.有机碱的盐：有机酸盐磷酸盐氢卤酸盐硫酸盐硝酸盐2.非水溶剂的选择

pKb=8~10：冰醋酸

pKb=10~12：冰醋酸-醋酐混合液

pKb>12:醋酐冰醋酸-甲酸：

甲酸，也能使滴定突跃显著增大，使碱性极弱的有机碱得到准确滴定3.酸根的影响

醋酸介质中，常用酸的酸性大小：

HClO4>HBr>H2SO4>HCl>HNO3>其他弱酸（磷酸，有机酸）氢卤酸的影响：·

加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氢卤酸生成醋酸中难解离的卤化汞·

不加醋酸汞或加入量不足时，测定结果偏低，甚至不能滴定4.滴定剂的稳定性

冰醋酸

易挥发，易膨胀贮藏条件特别是温度，会影响滴定剂的浓度

处理方式：

若滴定样品时的温度与标定高氯酸溶液时的温度不一致，但温差未超过10℃，应将高氯酸滴定液的浓度进行校正注：温差超过10℃，则应重新标定5.终点指示方法

·

指示剂法：有机碱的非水法多用结晶紫

·

电位法（四）应用实例

1.游离碱性药物的测定

吡啶类、苯并二氮杂卓类：

非水法直接测定含量

2.氢卤酸盐类药物的测定

吩噻嗪类，少数喹啉和托烷类：

需加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液3.硫酸盐类药物的测定非水介质中，硫酸只提供一个H+，解离为HSO4-

直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至硫氢酸盐1）硫酸阿托品测定1mol硫酸阿托品1mol高氯酸(BH+)2·SO42-+HClO4

(BH+)·ClO4-+(BH+)·HSO4-

2）硫酸奎宁测定1mol硫酸奎宁

3mol高氯酸(C20H24N2O2·H+)2SO4+3HClO4(C20H24N2O2·H+)·2ClO4-+

(C20H24N2O2·H+)·HSO4-·ClO4-脂环氮：碱性强，与硫酸成盐喹啉环中的芳环氮和脂环氮：都可与高氯酸成盐3）硫酸奎宁片的测定硫酸奎宁碱化游离奎宁氯仿提取，滴定1mol硫酸奎宁

2mol奎宁

4mol高氯酸

碱化提取的目的：除去附加剂的干扰片剂中常含有的附加剂:

硬脂酸镁、苯甲酸盐、CMC-Na等4.硝酸盐的测定

直接滴定一般用电位法硝酸可氧化指示剂而变色，无法指示终点5.磷酸盐和有机酸盐

——

直接滴定二、铈量法利用药物的还原性测定例：硝苯地平的测定硝苯地平+高氯酸无水乙醇邻二氮菲指示剂（含Fe2+）硫酸铈滴定液滴定（橙红色消失）注：微过量的Ce4+将指示剂中的Fe2+氧化成Fe3+二氢吡啶类优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰——专属性强（2）反应为一价还原（Ce4+→Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可用于制剂分析。三、比色法（一）酸性染料比色法莨菪烷类特点：

样品用量少灵敏度高适用于小量药物、小剂量制剂及生物样品1.基本原理P339

在适当的PH介质中有色离子对（1）水相中反应

离子对BH+·In-被有机溶剂提取，使有机相呈色，剩余的酸性染料留于水相。（2）有机溶剂提取（消除剩余染料的影响）（3）比色法测定

定量分离出有机提取液，脱水后，直接测定A，求出有机碱含量

定量分离出有机提取液，脱水后，碱化，则水相呈色，测定水相中In-的吸收度，间接求出有机碱的含量

BH+In-+OH-→B+H2O+In-

定量分离出有机提取液，脱水后，酸化，则水相呈色，测定水相中HIn的吸收度，间接求出有机碱的含量BH+In-+H+→BH++HIn

1）水相的最适pH值

如果水相pH值过小，酸性染料几乎仍以分子状态存在；如果水相pH值过大，则生物碱几乎全部以游离碱的形式存在

2.影响因素PH的选择要求：

能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。2）有机溶剂的选择

要求：

对有机碱与染料的离子对溶解度大；与水不能互溶常用的溶剂：

CHCl3

>CH2Cl2>

苯>CCl4（3）酸性染料的选择要求：能与有机碱药物定量结合有机溶剂中不溶或少溶生成的离子对易溶于有机溶剂，有较高的吸收度常用：溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿、甲基橙等（4）水分的影响

提取时，严防水分的混入有机层可加入无水硫酸钠等脱水剂或经干燥滤纸滤过（5）酸性染料中的有色杂质

混入萃取有机相中在测定前先用有机溶剂萃取

3.准确度差，不能用于原料药的测定，只能用于制剂分析4.特点

1.选择性高（选用适当pH缓冲液可消除干扰）2.灵敏度高、供试品用量少

（二）钯离子比色法

反应在pH2±0.1的缓冲液中进行选择：测定未被氧化的吩噻嗪类药物空白试验：消除氧化物的干扰测定波长：500nm四、UV法（一）直接UV法（二）萃取后UV

盐酸异丙嗪注射液碱化，有机溶剂提取

——除去水溶性杂质酸性溶液提取

——除去脂溶性杂质（三）萃取—双波长UV法

盐酸氯丙嗪注射液：

消除样品中氧化物的影响氧化物：277nm、254nm处的吸收相等氯丙嗪：

254nm处吸收最大，277nm处无吸收，两波长处的吸收度差较大（1）原理在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸光度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸光度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸光度相等，即，而待测组分在这两个波长处吸光度的差值足够大。（三）萃取—双波长UV法（2）定量依据样品在二波长下吸收度差值（A）：

即，吸光度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。

（3）必要条件①干扰组分在两个波长处吸收度相等②待测组分在两个波长处吸收度相差足够大

（4）应用①萃取除去抗氧剂的干扰

②双波长分光光度法测定

排除氧化产物的干扰

测定波长254nm

参比波长277nm

对照法定量（四）二阶导数UV法盐酸氯丙嗪注射液：

·消除样品中抗氧剂（亚硫酸盐和Vc

）

·提高测定精密度和灵敏度五、气相色谱法

游离碱及其盐类，均以游离碱出峰有机碱盐类常需进行预处理，再GC分析原因：有机碱盐类在高温气化室中解离后，产生的酸对色谱柱和检测器有不良影响六、高效液相色谱法（HPLC）1.反相HPLC分析有机碱类药物的特点静电吸附导致：色谱峰拖尾分离效能下降保留时间过长，甚至长期地留存在硅胶键合固定相上2.解决方法：（1）加改性剂（扫尾剂）分离依据物质的极性及溶解性。在流动相中加入扫尾剂，最常用的扫尾剂是三乙胺。加胺的目的：调节流动相PH至偏碱性（7-8），使有机碱以非离子形式存在；流动相为酸性环境时，三乙胺形成的正离子和硅羟基负离子结合，改善样品的吸附（2）采用极低PH（2-3）流动相

抑制硅羟基的电离（3）采用离子对色谱法在酸性流动相下，加入离子对试剂

（阴离子离子对试剂）

烷基磺酸盐：戊、己、庚、辛烷磺酸钠第四部分习题1.非水溶液滴定法测定硫酸奎宁原料的含量时，可以用高氯酸直接滴定冰醋酸介质中的供试品，1摩尔硫酸奎宁需要消耗高氯酸的摩尔数为

A.1B.2C.3D.4E.5单选2.酸件染料比色法中，水相的pH值过小，则A.能形成离子对B.有机溶剂提取能完全C.酸性染料以阴离子状态存在D.生物碱几乎全部以分子状态存在E.酸性染料以分子状态存在3.能够发生Vitali反应的药物是A.盐酸吗啡B.硫酸奎宁C.磷酸可待因D.盐酸麻黄碱E.硫酸阿托品4.酸性染料比色法测定生物碱类药物，有机溶剂萃取测定的有色物是A.离子对和指示剂的混合物B.生物碱盐C.指示剂D.离子对E.游离生物碱5.检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为A.杂质的标准溶液B.标准“有关物质”溶液C.供试品溶液D.供试液的稀释溶液E.对照溶液6.吩噻嗪类药物与钯离子反应，需在以下哪种酸性条件下进行A.pH4B.pH3～3.5C.pH2±0.1D.pH1E.pH57.硫酸—荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显A.红色荧光B.橙色荧光C.黄绿色荧光D.淡蓝色荧光E.紫色荧色8.苯骈噻嗪类药物在冰醋酸和醋酸汞中用高氯酸标准液滴定时，会产生红色氧化物，干扰终点观察，采用什么方法可消除干扰？

A.电位法指示终点

B.加氯化汞

C.改变溶液PH

D.加维生素CE.做空白9.某药物经酸水解后可用重氮化—偶合反应鉴别，此药物是A.盐酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氢化可的松E.维生素C10.高效液相测定含氮碱性药物时，常需加入扫尾剂，其作用是

A.抑制或掩蔽固定相表面的游离硅醇基的活性

B.增加含氮碱性药物的稳定性

C.形成动态离子对固定相

D.使固定相表面形成双电层

E.增加了被测物的脂溶性11.盐酸氯丙嗪注射液的含量测定，选择在299nm波长处测定，其原因是

A.299nm处是它的最大吸收波长

B.为了排除其氧化产物的影响

C.为了排除抗氧剂的干扰

D.在299nm处，它的吸收值最稳定

E.在299nm处测定误差最小12.下列哪一种酸在冰醋酸中的酸性最强？

A.H3PO4B.HNO3C.HClO4D.HCl

E.H2SO413.绿奎宁反应主要用于

A.硫酸奎宁的鉴别

B.盐酸吗啡的鉴别

C.磷酸可待因的鉴别

D.盐酸麻黄碱的鉴别

E.硫酸阿托品的鉴别14.硫酸阿托品中检查莨菪碱是利用了两者的

A.碱性差异

B.对光选择吸收性质差异

C.溶解度差异

D.旋光性质差异

E.吸附性质差异1.苯骈二氮杂卓类药物的含量测定方法有

A.中和法

B.非水滴定法

C.紫外法

D.旋光法

E.铈量法多选2.杂环药物的非水滴定法中，溶解样品的溶剂一般有

A.甲醇

B.二甲基甲酰胺

C.甲醇钠

D.醋酐

E.冰醋酸3.影响酸性染料比色法的因素

A.水相的PH值

B.染料及其浓度的选择

C.