遗传性血液病的基因检测

遗传性血液病的基因检测

GeneticTestingForHeritableHematologicDisordersASH

Education-Book

2020InformedconsentforgenetictestinginhematologyJonathanM.Marron(Dana-FarberCancerInstitute)NextgenerationsequencingandvariantinterpretationforgermlinehematologicmalignanciesforthepracticingprovidersDavidWu(UniversityofWashington)IdentifyingpotentialgermlinevariantsfromsequencinghematopoieticmalignanciesIraL.Kraft&LucyA.Godley(UniversityofChicago)CaseM/63发热/乏力1mWBC

50.2，Hb

78，PLT

34BM诊断为AML-M5PMH：2009年胃癌（印戒细胞癌），胃大部切除术后；2020年初发现PSA高，穿刺活检考虑为前列腺癌Case进行基于AML-42个基因panel的NGS检测ASXL1,BCOR,BCORL1,CALR,CBL,CEBPA,CSF3R,DNMT3A,ETV6,EZH2,FLT3,GATA2,IDH1,IDH2,JAK2,KIT,KRAS,MLL,MPL,NF1,NPM1,NRAS,PDGFRA,PHF6,PIGA,PPM1D,PTPN11,RAD21,RUNX1,SETBP1,SF3B1,SH2B3,SMC1A,SMC3,SRSF2,STAG2,STAT3,TET2,TP53,U2AF1,WT1,ZRSR2Case进行基于AML-42个基因panel的NGS检测需要知情同意吗？ASXL1,BCOR,BCORL1,CALR,CBL,CEBPA,CSF3R,DNMT3A,ETV6,EZH2,FLT3,GATA2,IDH1,IDH2,JAK2,KIT,KRAS,MLL,MPL,NF1,NPM1,NRAS,PDGFRA,PHF6,PIGA,PPM1D,PTPN11,RAD21,RUNX1,SETBP1,SF3B1,SH2B3,SMC1A,SMC3,SRSF2,STAG2,STAT3,TET2,TP53,U2AF1,WT1,ZRSR2知情同意是现代医学伦理的基石能力自愿信息披露推荐理解决定授权阈值元素信息元素同意元素决策能力：决定大小；疾病状态；药物诱惑；变相胁迫简单粗暴夸张的措辞误解不是简单的“签字”基因检测中的知情同意问题过分夸大基因检测的意义混淆临床应用vs科研的界限基因检测对其亲属信息披露的潜在影响没有准确评估患者的决策能力如何看一份NGS报告Case患者的基本信息CaseNGS测序谱所包含的基因Case测序所包含的位点Case具体的测序结果Case基因名转录本编码外显子位置核苷酸变异氨基酸变异等位基因频率变异临床意义Case参照的数据库以及临床意义分类临床医师送检NGS前需要知道检测的是基因的全外显子？还是热点突变区域？检测的何种变异：单核苷酸变异？小/大段缺失？结构改变？NGS谱包含哪几个基因？示例1：区分热点区域vs全外显子测序F/38y，确诊为AML一家医院报：RUNX1胚系突变另一家医院报：RUNX1无突变如何解释？示例2：NGS不能识别拷贝数目改变M/17y全细胞细胞减少/反复感染家族史：母MDS，兄弟AML染色体：7单体典型的GATA2基因缺陷综合征但NGS未发现GATA2突变示例3：NGS不能识别出同义突变M/7y；全细胞细胞减少/GATA2突变+实验室NGS未发现GATA2突变，why？全外显子测序；拷贝数变异检测示例4：NGS不能识别内含子突变M/14y；全细胞细胞减少/肺泡蛋白沉积/AML/7单体无GATA突变，why？外显子NGS的不足估计仅能诊断25-30%外显子阴性，可能是：编码区变异体细胞嵌合变异未被正确检测到同义突变变异的临床意义尚不清楚复杂病因/多基因病变结构异常非编码区变异肿瘤易感的胚系基因变异如何从肿瘤组织NGS中发现胚系基因变异？仅能怀疑为胚系基因变异；确诊需要进行胚系基因变异鉴定识别出胚系基因突变的意义：供者选择问题MRD监测问题遗传咨询如何从肿瘤组织的NGS中发现胚系基因变异？患有多种肿瘤较一般人群更为年轻的患有血液恶性疾病2代内有血液系统肿瘤或<50岁的实体瘤家族史有血液病家族史（贫血、出血倾向、男性贫血等）如何从肿瘤组织的NGS中发现胚系基因变异？肿瘤易感基因的VAF

>0.3如何从肿瘤组织的NGS中发现胚系基因变异？某些特殊基因的特殊变异：仅发生于胚系变异BRCA1/2DDX41截端突变CHEK2

I200T，del1000C如何从肿瘤组织的NGS中发现胚系基因变异？动态观察VAF变化：治疗后无明显变化的可能为胚系变异白血病患者化疗前后如何进行胚系基因变异确认：胚系基因组织特殊的伦理问题：供者遗传背景的被动筛查CaseM/63多种癌症（胃癌、前列腺癌、AML）GATA2

P385L

VAF

44%CaseM/63多种