病理生理学课件：缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjury)CoronaryArteryBypassGraftSurgery

(CABG)心脏介入手术经皮冠状动脉腔内成形术percutaneoustranstuminalcoronaryangioplasty

（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

冠脉支架置入前后Bulkley和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。

1234h损伤程度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的现象。※再灌注效果的两重性:多数好转；部分恶化Contents1概述2发生机制3机体变化第一节概述(Introduction)一、原因器官缺血后恢复血供：休克、多端冠脉痉挛、心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法体外循环术器官移植及断肢再植术影响因素缺血时间侧枝循环需氧程度再灌注条件二、影响因素再灌注时灌流液的条件

钙反常(calciumparadox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。(Conditionsofreperfusionfluid)

氧反常(oxygenparadox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更趋严重的现象。

pH反常(pHparadox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。

第二节缺血－再灌注损伤发生机制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)Mechanisms1自由基的作用2钙超载3白细胞的作用(Injuryoffreeradicals)一、自由基的损伤作用[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。

活性氧自由基非自由基氧自由基非氧自由基氮自由基脂性自由基甲基自由基1O2

、H2O2NOO2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基·OH单线态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)1.

非脂质氧自由基(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

e-+H+H2O_•O2·

–H2O2H2OOH•O2O2·

–、OH·

、NO2.脂质氧自由基氧自由基+多价不饱和脂肪酸LO.LOO.e-e-+2H+

e-+H+1黄嘌呤氧化酶途径(二)再灌注时氧自由基产生的机制(Mechanismofoxygenfreeradicalsgeneration)2中性粒细胞途径3线粒体途径ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXD次黄嘌呤核苷XOCa2+OH•

Fe2+

黄嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤O2XO尿酸+H2O2++H2O2O22_.1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthineoxidase,XO)(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratoryburst)2.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)再灌注O2缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体途径(mitochondrionpathway)缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基4.儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamineauto-oxidationpathway)(三)氧自由基的损伤作用(Injuryofoxygenfreeradical)

1.膜脂质过氧化作用增强(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(1)

破坏膜的正常结构脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流(2)间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na+/Ca2+交换蛋白胞内Na+、Ca2+钙超载、细胞肿胀(3)促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质过氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯过氧化物环氧合酶前列腺素内过氧化物OH.TXA2PG自由基(+)蛋白质变性蛋白质(酶)交联例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常2.导致蛋白质变性和酶活性降低(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)自由基对膜的损伤核酸碱基的羟化DNA的断裂染色体的断裂3.引起DNA断裂和染色体畸变(DNAdisruptionandchromosomeaberration)二、细胞钙超载引起再灌注损伤

(一)细胞钙的调节(二)细胞钙超载的机制(Mechanismofcalciumoverload)

(三)钙超载引起再灌注损伤的机制Na+-Ca2+载体Ca2+BPr线粒体肌浆网Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC细胞内Ca2+的稳态调节

IRI引起钙超载的机制1Na+/Ca2+交换异常胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞内高H+的影响

IRI引起钙超载的机制1

Na+/Ca2+交换异常蛋白激酶C活化的影响PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+2生物膜损伤

细胞膜通透性增加线粒体和肌浆网膜损伤IRI引起钙超载的机制钙超载引起再灌注损伤的机制激活多种酶线粒体功能障碍促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体损伤三、中性粒细胞的作用

(一)再灌注时中性粒细胞增多的机制1.趋化因子生成增多2.细胞黏附分子生成增多IntegrinselectinL-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR,C5a,PAF+

+NO,Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR,ProteasesVSMCVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectinInteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils.细胞损伤中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。小结自由基钙超载白细胞病例患者，男性，48岁，因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗死(前间壁)。体格检查:血压100/75mmHg，心率37/分，律齐，意识淡漠。既往有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因子、电解质、血常规等。入院后约1小时给予尿激酶150万单位静脉溶栓(30分钟滴完)。用药完毕患者胸痛即消失，但约10分钟时心电监护显示，出现室性早搏、室上性心动过速及室颤，血压90/65mmHg。立即进行除颤，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素，监护显示渐为寞性心律、血压达正常范围。复查