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微免教研室王桂琴2015.4第八章

主要组织相容性复合体图6-1移植排斥反应的本质是免疫应答24d1st3M2nd3M3rd19d9d3dA系B系C系d：dayM：month图中实验证明排斥反应具有以下特点：1.识别性：B系排斥A、C系（异系、异体）2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反应进行性加快3.特异性：B系对A系的排斥是由于A对B的致敏，C为另一供体，反应为初次。换言之，A系对B系的致敏是品系特异性的，并不扩展到无关品系。这些特点符合免疫应答规律，揭示排斥反应的本质是免疫应答。组织相容性抗原（histicompatibilityantigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHA):能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。MHC：（majorhistocompatibilitycomplex）主要组织相容性复合体，是一组紧密连锁在同一条染色体上的具有高度多态性的基因群，其编码产物为主要组织相容性抗原。决定移植组织是否相容、调控免疫应答。哺乳动物都有MHC。人类的MHC称为HLA基因复合体。其编码的分子主要表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）。种属人猩猩狗猪兔小鼠豚鼠MHCHLAChLADLASLARLAH-2GPLA不同动物的MHC名称HLA：（humanleukocyteantigen）

人类白细胞抗原本质是人类的主要组织相容性抗原，因最初在白细胞表面发现而得名。因在白细胞表面表达密度最大，鉴定该抗原所用材料大多为白细胞，因此一直沿用至今。第一节HLA复合体结构及其遗传特性一、HLA复合体的基因组成定位：第6号染色体的短臂上HLA复合体结构十分复杂，表现为多基因性和多态性。已鉴定出224个基因座位，其中功能基因座位128个。按产物功能分三群，即经典HLA基因、免疫功能相关基因。习惯上将HLA复合体分为三个区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。DPDQDR补体等基因BCA第6号染色体HLA复合体HLA-IIHLA-IIIHLA-I1000Kb600~1000Kb2000KbDPBDPADQBDQADRBDRAC4AC4BBfC2BCEAGFZNF173TapasinDPB2DPA2DPB1DPA1DOADMADMBLMP2TAP1LMP7TAP2DOBDQA5DQA4DQA3DQA2DQA1DRB1DRB2DRB3DRB4DRB5DRAII类基因III类基因I类基因着丝点人类MHC（HLA）胚系基因图假基因经典的I、II类免疫功能相关（一）经典HLA基因1、经典HLA-I类基因：HLA-A、B、C每个位点的基因编码HLAⅠ类分子的重链（α链），而轻链（β链）编码基因位于第15号染色体。2、经典HLA-II类基因：一般指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亚区。编码产物均为双肽链（α、β）分子。（二）免疫功能相关基因1、非经典基因（1）非经典Ⅰ类基因：HLA-E、F、G、X、H、J、L等和锌指基因ZNF173位点。主要参与免疫负调节。（2）非经典Ⅱ类基因：包括数十个基因位点，有HLA-DOA、DOB和DM亚区和TAP1和TAP2以及LMP2/LMP7等基因。新近又鉴定了DZ、DX亚区。主要与抗原加工提呈有关，故被视为免疫功能相关基因。2、补体基因：C2、C4A、C4B、Bf基因3、抗原加工提呈相关基因（1）蛋白酶体β亚单位（proteasomesubunitbetatype，PSMB）基因包括PSMB8和PSMB9（旧称LMP2/LMP7）两个基因座位，位于Ⅱ类基因区，其产物为胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对胞质中内源性抗原的酶解。LMP基因：巨大多功能蛋白酶体（largemultifunctionalproteasome）基因（2）TAP基因：抗原处理相关转运蛋白（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP）或抗原肽转运蛋白基因(transporterofantigenpeptide,TAP）,包括TAP1和TAP2两个基因座位。位于HLA-II类基因区。与内源性性抗原转运有关。（3）TAP相关蛋白基因：位于HLA复合体近着丝点处，其产物为TAP相关蛋白（TAP-associatedprotein），又称tapasin。与内源性抗原和HLAⅠ类分子在内质网中的装配有关。（4）HLA-DM基因：包括DMA和DMB基因，编码DM分子的α和β链。DM分子在HLAⅡ类分子与抗原肽装配过程中起重要作用。（5）HLA-DO基因：包括DOA和DOB两个座位，其产物分别为DO分子的α和β链，参与对DM功能的负调节。4、炎症相关基因：位于HLAⅢ类基因区内接近Ⅰ类基因区的一侧。多数涉及炎症反应，分属以下四个家族：（1）肿瘤坏死因子基因家族（tumornecrosisfactor，TNF）：包括TNF（TNFα）、LTA和LTB（TNFβ）三个座位。TNF基因家族的产物为TNF-α和TNF-β，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由T细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。（2）转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类IκB（IκBL）基因，可参与调节DNA结合蛋白NF-κB的活性。（3）MHCⅠ类链相关基因家族：MHCⅠ类链相关基因（MHCclassⅠchain-related，MIC），主要表达于小肠黏膜，和热休克蛋白的作用密切相关。（4）热休克蛋白基因家族（heatshockprotein，HSP）：HSP基因家族有3个基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于Ⅲ类基因区内。其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。二、HLA等位基因命名原则被命名的等位基因中都有一个星号（*），星号前为基因座位，星号后4位数为等位基因序号，其中前两位代表该等位基因的主型，后两位代表主型中的序号。如HLA-DRB1*1102：DRB1基因座位，第11主型第2号等位基因；截止到2010年4月，已经完成基因克隆并被命名的HLA复等位基因数达4633个，其中HLA-B和HLA-DRB已鉴定出1605和878个复等位基因。三、HLA复合体遗传特征（一）单体型（haplotype）遗传：同一条染色体上MHC各基因位点的组合----单体型（二）高度多态性现象：多基因性：多个基因组成复等位基因共显性遗传（三）连锁不平衡：MHC各等位基因均有各自的基因频率，但某些等位基因组合呈现比期望值高得多或低得多的频率，此现象即连锁不平衡。HLA家系遗传示意图acadbcbd完全配合（25%）部分配合(50%)完全不配合（25%）abcd父母单元型个体甲乙丙A1A2A1A1A1A1B8B12B8B12B8B8单元型HLA-A1、B8/A2、B12HLA-A1、B8/A1、B12HLA-A1、B8/A1、B8基因型HLA-A1、A2HLA-A1、A1HLA-A1、A1HLA-B8、B12HLA-B8、B12HLA-B8、B8表型HLA-A1、2：B8、12HLA-A1：B8、12HLA-A1：B8多态性（polymorphism）：指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位的DNA序列存在许多变异体，即有两种以上基因型，可能编码两种以上的产物。简言之是指群体中HLA基因及分子组成的高度不均一性。多基因性：（每一个体都拥有的位点）Ⅰ类基因经典：B、C、A位点非典型：E、F、G位点等

Ⅱ类基因经典：DP、DQ、DR位点非典型：DN、DM、DO位点等Ⅲ类基因C4、C2、B因子、TNF、HSP70等位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）。群体中同一座位可能出现的基因系列称为复等位基因（multipleallele）。HLA复合体的每一座位均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。同源染色体上一对等位基因同为显性，称为共显性。HLA复合体中每一对等位基因均为共显性，即在杂合子状态下，同源染色体上的等位基因均充分表达出相应的产物。HLAClassIAlleles9,437HLAClassIIAlleles3,105HLAAlleles12,542Othernon-HLAAlleles164NumberofConfidentialAlleles1HLAAllelesNumbersAssignedasofJanuary2015

HLA基因是目前已知的人类最复杂且多态性最丰富的遗传系统，使每一个个体所具有的HLA等位基因及其产物成为该个体独特的生物学“身份证”，即个体性（individuality）的标志。此外，HLA多态性还表现在不同人种、不同民族、不同地域存在明显的差异。如HLA-A2是世界范围内绝大多数民族常见的抗原，但在巴比亚新几内亚则不存在；HLA-A3、HLA-B7和HLA-DR1是白人常见的抗原，但在东方人中频率很低；东方人中常见的HLA-B46和HLA-DR9在白人却很罕见。因此，HLA系统在人类遗传学上成了一个极好的群体标志，对研究人类起源、迁移、混杂及某些疾病的高发或抵抗具有极其重要的意义。HLA系统的多态性保证了种群能显示对各种病原体合适的免疫应答，以维持群体的稳定性。HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率应是两个频率的乘积（0.156×0.219＝0.034），即3.4%，然而实际上两者同时出现的频率是11.3%。更能显示人种和地理族（ethnicgroup）的特点。第三节HLA分子一、HLA分子的结构与分布（一）HLA分子的结构1、HLAⅠ类分子2、HLAⅡ类分子图HLA分子结构示意图跨膜区胞浆区抗原肽结合区Ig样区2α3MHCⅠ肽结合槽α1β2mα2Ⅰ类分子Ⅱ类分子CD8结合部位CD4结合部位α链细胞膜肽结合区胞外区穿膜区胞浆区HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的结构示意图抗原结合槽抗原结合槽多态区(肽结合区)非多态区(Ig样区)（二）HLA与抗原肽相互作用提呈抗原的分子基础是抗原肽-HLA复合物（pMHC分子复合物）。抗原肽必须与HLA分子的肽结合槽在构象上互补，互补程度越高，两者之间的亲和力越强。①特定型别的HLA和抗原肽的结合具有一定的选择性/特异性。②HLA与抗原肽结合具有包容性。（2）MHC与抗原肽结合具有包容性（flexibility）众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能被T细胞识别。即一种HLA分子能结合提呈带有特定共同基序的一群肽段。一种HLA分子结合抗原肽的数量最多可达几千种。组织HLAI类分子HLAII类分子T细胞B细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞肝细胞肾脏细胞脑细胞红细胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----二、HLA分子的组织分布1、HLA-Ⅰ类分子分布（1)存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面淋巴细胞>肾、肝脏、心脏，神经组织、成熟的滋养细胞不表达(2)存在形式膜结合：有核细胞表面可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。2、HLA-Ⅱ类分子APC：B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞；其他C：激活的T细胞，血管内皮细胞和某些上皮细胞。(三)影响HLA表达的因素1．组织细胞的分化阶段：DQ单核细胞成熟的标记2．某些疾病状态3．某些生物活性物质三、HLA的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答HLA-Ⅰ类分子参与内源性抗原肽的提呈HLA-Ⅱ类分子参与外源性抗原肽的提呈内源性抗原处理与提呈

MHC参与抗原的处理1、约束免疫细胞间的相互作用----MHC限制性（MHCrestriction）具有相同HLA表型的免疫细胞间才能有效地相互作用。HLA-Ⅱ类分子2、参与免疫细胞的分化及中枢免疫耐受的建立在T细胞的发育过程中，经历阳性和阴性选择而发育成熟阳性选择：CD8+CD4+细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的HLA-Ⅰ或Ⅱ类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞。获得MHC限制性。阴性选择：“单阳性”细胞同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽·HLA-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物结合诱导凋亡或禁忌。因此获得自身耐受性。其他没有形成自身耐受的T细胞分化成熟为对非己抗原产生应答的成熟T细胞。3、决定疾病易感性的个体差异参与对免疫应答的遗传控制，近代确认的疾病关联原发成分属于特定的HLA等位基因4、参与构成种群基因结构的异质性群体水平增强物种的适应能力（二）作为调节分子参与固有免疫应答1、补体基因参与炎症反应、杀伤病原体、参与免疫性疾病2、非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物可作为配体，以不同亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。3、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。一、HLA与器官移植的关系供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘者。第三节HLA与临床医学二、HLA表达异常与疾病的关系HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-Ⅱ类分子表达异