药品的质量控制二

药品的质量控制

邵颖国家食品药品监督管理局药品审评中心2004－7－82004－7－81

目录

一、药品质量控制的几个阶段二、药品质量控制的责任主体三、药品质量控制的科学基础四、药品质量控制研究的基本内容与原则五、需要强调并明确的几个问题

2004－7－82一、药品质量控制的几个阶段

1、生产过程的质量控制－－操作规范（GMP）

2、生产终点的质量控制－－药品的质量标准

3、流通过程的质量控制－－药品经营质量管理规范（GSP)

4、使用时的质量控制2004－7－83二、药品质量控制的责任主体

药品生产企业、经营企业是药品质量控制的责任主体：1、生产企业应提供科学、规范、可行的生产工艺、质量标准和说明书。2、各环节严格执行相应规范。

药品监督管理部门依法监督各责任主体落实其责任。2004－7－84药品质量控制的要素：

1、如何确保生产企业提供的生产工艺、质量标准和说明书的科学性、规范性和可行性－－事前控制。2、如何保证规范的落实－－监督管理－－事后控制。2004－7－85三、药品质量控制的科学基础

－－－－质量控制研究的科学与规范性2004－7－86科学与规范的质量控制研究：

药物安全性与有效性研究的基础。

为确定可行的生产工艺，并制定相应的操作规范提供试验依据。

为制定科学、可行的质量标准提供试验依据。

－－－－由此以保证药品生产与上市质量的事前控制。2004－7－87四、药品质量控制研究的内容和基本原则2004－7－88（一）、药品质量控制研究的内容

（化学药为例）

原料药的制备工艺研究

原料药的结构确证的研究剂型的选择和处方工艺的研究质量控制的方法学研究稳定性研究包材的选择研究质量标准的建立与修订2004－7－891、原料药制备工艺的研究

－－－－是药物研发的基础

为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究等提供合格的原料药。

为质量研究提供详细的信息支持。

提供符合工业化生产的制备工艺。药品质量控制研究的内容2004－7－810主要内容容：(1)确定目标标化合物物(2)设计合成成路线(3)制备目标标化合物物(4)结构确证证(5)工艺优化化(6)中试放大大研究、、工业化化生产药品质量量控制研研究的内内容2004－7－811核心内容和要要求主要有：：（1）工艺路线的的选择（2）起始原料、、试剂、有机机溶剂的要求求（3）中间体质量量控制的研究究（4）工艺的优化化与放大（5）工艺数据的的积累和分析析（6）杂质分析（7）产品的精制制（8）工艺的综合合分析（9）“三废”处处理方案药品质量控制制研究的内容容2004－7－812评价要素：确定的目标化化合物工艺选择的依依据不同规模的真真实与完整的的制备工艺中间体的质量量控制有机溶剂的使使用情况关键原料和试试剂的来源及及标准可能的有机和和无机杂质真实完整系统统的数据积累累药品质量控制制研究的内容容2004－7－8132、原料药结构构确证的研究究目的：对于首次获得得的化合物，，明确其结构构特征确认制备工艺艺研究中所制制备的化合物物是需要的目目标化合物指导制备工艺艺研究为质量研究提提供如化学命命名、熔点、、光学纯度、、晶型、结晶晶水或结晶溶溶剂等信息或或数据；保证证不同批次产产品结构的一一致性药品质量控制制研究的内容容2004－7－814基本内容：骨架结构：分子中各原子子之间的连接接顺序和方式式构型：分子中各原子子之间的空间间相对位置结晶水/结晶溶剂：与水、有机溶溶剂通过氢键键等结合晶型：分子（或原子子）在晶体中中的排列方式式药品质量控制制研究的内容容2004－7－815评价要素：使用方法的有有效性数据的完整性性解析的正确性性药品质量控制制研究的内容容2004－7－8163、剂型的选择择和处方工艺艺的研究目的：提供临床需要要的合理的剂剂型提供可顺利工工业化生产的的制备工艺为质量研究提提供可能引入入的杂质信息息以及分析方方法建立时需需考虑的诸如如辅料的干扰扰等问题药品质量控制制研究的内容容2004－7－817主要内容：（1）选择合理的的剂型－－保证药物的药药效，降低毒毒副作用，提提高临床用药药的顺应性。。（2）确定科学学的处方－－－通过科学的的试验设计和和有效的指标标考察，确定定处方。（3）工艺研究－－－制备工艺艺的选择、工工艺参数的确确定、工艺的的验证。药品质量控制制研究的内容容2004－7－818评价要素：剂型与规格的的选择依据处方的设计与与选择依据制备工艺的选选择依据不同规模的真真实与完整的的制备工艺原料来源与标标准辅料来源与标标准真实完整系统统的数据积累累等药品质量控制制研究的内容容2004－7－8194、质量控制的的方法学研究究目的：制订质量标准准指导生产工艺艺的完善研究内容：与质量标准相相关的理化性性质研究鉴别研究检查研究含量（效价））测定研究药品质量控制制研究的内容容2004－7－820要求：研究内容的的全面性（（充分考虑虑药物的化化学特征、、剂型特征征、工艺过过程、标准准要素等））方法学研究究的科学性性与可行性性（1）充分体现现方法学研研究的规范范化过程，，包括方法法的选择、、方法的验验证、数据据的积累。。（2）充分体现现方法学研研究的阶段段性与系统统性的统一一。药品质量控控制研究的的内容2004－－7－8215、稳定性研研究目的：通过对药品品在不同条条件（如温温度、湿度度、光线等等）下主要要质量指标随时间变化的规律律进行的科科学研究，，为制剂处处方工艺的的选择、药药品的包装装形式、保保存条件和和有效期的的确定提供供依据。药品质量控控制研究的的内容2004－－7－822内容：影响因素试试验加速试验长期留样试试验药品质量控控制研究的的内容2004－－7－823特点：具有整体性性和系统性性－－与制制备工艺、、质量研究究相互关联联(1)所使用的分分析方法应应是质量研研究中经过过验证的方方法(2)结果为处方方工艺的选选择、质控控方法和质质量标准建建立提供依依据药品质量控控制研究的的内容2004－－7－824稳定性研究究具有阶段段性稳定性研究究贯穿药品品研发的始始终药品上市后后仍需继续续进行产品品的稳定性性研究。临床前的稳稳定性结果果应能保证证临床用样样品的稳定定，申请生生产提交的的稳定性资资料应能支支持将来上上市产品的的稳定此二阶段的的稳定性研研究要求不不同药品质量控控制研究的的内容2004－－7－825评价要素：：样品的要求求考察项目的的设置处置条件的的选择考察时间点点的设置分析方法的的要求结果的表述述与分析药品质量控控制研究的的内容2004－－7－8266、包材的选选择研究目的：通过包括稳稳定性研究究在内的科科学、规范范的试验以以证实所选选的包装材材料的科学学合理性，，从而保证证药品的质质量。药品质量控控制研究的的内容2004－－7－827评价要素：：包材选择的的依据包材的来源源和质量标标准药品质量控控制研究的的内容2004－－7－8287、质量标准准的建立和和修订质量标准的的建立和修修订是在质质量控制方方法学研究究的基础上上，充分考考虑药品安安全有效性性的要求，，以及生产产、流通和和使用环节节的影响，，确定控制制药品质量量的项目和和限度，制制定出合理理、可行，，并能反映映药品特征征的质量标标准随着药物研研发进程的的深入，方方法学研究究的完善和和技术发展展的要求，，须对药品品的质量标标准进行修修订。药品质量控控制研究的的内容2004－－7－829评价要素：：项目设定的的针对性和和全面性检测方法的的科学和可可行性限度确定的的依据及合合理性质量标准的的格式和用用语起草说明的的规范性等等药品质量控控制研究的的内容2004－－7－830（二）、质质量控制研研究的基本本原则尊重客观规规律具体问题具具体分析2004－－7－8311、药品的质质量控制研研究贯穿于于药物研发发、上市与与存在过程程的始终药品的质量量控制研究究的最终目目的：药品品工业化生生产的正常常进行和质质量可控。。药物研发从从立项到上上市，质量量控制研究究始终存在在，目的是是为生产工工艺的可行行性和质量量标准的科科学与适用用性进行数数据的积累累。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－8322、药物的质质量控制研研究具有阶阶段性临床前质量量控制研究究临床期间的的质量控制制研究上市后的质质量控制研研究质量控制研研究的基本本原则2004－－7－833每一个阶段段的研究结结果和数据据积累为其其相应阶段段的药物制制备和质量量标准的建建立提供依依据。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－8343、药物的质量量控制研究究具有系统统性质量控制研研究过程中中各阶段的的关联性：：如从立项到到上市过程程中的工艺艺研究的系系统性、稳稳定性研究究的系统性性、质量控控制方法学学研究的系系统性（保保证样品质质量的一致致性、方法法适用性研研究的系统统性）等。。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－835各研究阶段段中各研究究方面的相相互关联性性：研究阶段内内的结构确确证、工艺艺研究、稳稳定性研究究、包材的的选择研究究为质量控控制方法学学研究提供供全面的信信息。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－836具体的方法法学研究的的完整性：：具体的方法法学研究中中方法的选选择、建立立与验证等等。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－837要求：在研究开始始时应全盘盘考量、总总体设计，，研究过程程中应严格格分工、密密切交流与与分析，研研究结束后后应综合总总结，以归归纳各研究究结果的科科学性和有有效性。质量控制研研究的基本本原则2004－－7－8384、阶段性与与系统性的的有机统一一要求质量控控制研究要要综合考虑虑，科学设设计。要明确不同同阶段的研研究重点。。要明明确确并并分分析析不不同同研研究究阶阶段段间间的的相相互互关关联联、、以以及及相相互互支支持持，，以以体体现现研研究究的的整整体体性性。。质量量控控制制研研究究的的基基本本原原则则2004－－7－－8395、充充分分重重视视数数据据的的积积累累质量量控控制制研研究究的的过过程程是是一一个个数数据据积积累累的的过过程程，，数数据据的的积积累累伴伴随随着着质质量量控控制制研研究究的的存存在在而而进进行行。质量量控控制制研研究究的的基基本本原原则则2004－－7－－840内容容：：制备备工工艺艺研研究究的的数数据据积积累累质量量控控制制方方法法学学研研究究的的数数据据积积累累稳定定性性研研究究的的数数据据积积累累产品品质质量量的的数数据据积积累累质量量控控制制研研究究的的基基本本原原则则2004－－7－－8416、研究与评价价的统一研究与评价是是对立的统一一体。评价是为研究究的科学性与与规范性服务务。研究者自身的的主动评价更更有利于研究究质量的保证证，是实现目目的的最有效效措施。监督部门的评评价与监督只只是一种事后后行为。质量控制研