13甲状腺胰岛素

PharmacologyofEndocrineSystem

内分泌系统药理学2014-2015-2学期教学安排3.9甲状腺激素和抗甲状腺药物4.6抗慢性心功能不全药3.13胰岛素和口服降糖药4.10抗心绞痛药3.16钙拮抗药4.13抗菌药物概论、β-内酰胺类抗生素3.20抗心律失常药4.17大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、广谱抗生素3.23抗高血压药4.20人工合成抗菌药、抗真菌药、抗病毒药3.27控制性降压药4.24抗结核药、抗寄生虫药3.30利尿药4.27抗恶性肿瘤药4.3RAAS药理5.1复习（5.11考试）人体内分泌系统内分泌药理的回顾（20世纪）早期的替代疗法

内分泌系统疾病甲状腺制剂：粘液性水肿胰岛素：糖尿病

非内分泌系统疾病胰岛素：精神分裂症甲状腺制剂：肥胖糖皮质激素：抗炎，抗过敏内分泌药理的回顾类固醇激素类似物的研究（五十年代）性激素类似物及避孕药的研究性激素类似物：睾丸素（同化作用）苯丙酸诺龙康力龙避孕药：控制人口内分泌药理的回顾内分泌抑制剂：硫脲类化合物口服降糖药：磺酰脲类激素对抗剂安体舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黄体酮影响内分泌药物作用的因素激素与血浆蛋白结合激素受体的变化：激素耐受现象激素抗体其他药物的影响激素的给药方式激素的脉冲式分泌(episodicsecretion,ES)AdrenocorticalHormoneDrugs

肾上腺皮质激素类药药理作用超生理剂量除影响物质代谢外，还有以下作用：1.抗炎作用2.抗免疫作用3.抗内毒素作用4.抗休克作用5.对血液成分的影响6.中枢作用7.其他作用临床应用替代疗法严重感染自身免疫性疾病和过敏性疾病休克血液病局部应用不良反应糖皮质激素的不良反应有两大类：1.长期大量应用所引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进诱发或加重感染诱发或加重溃疡心血管系统并发症其它骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓2.停药反应医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象与停药症状

糖皮质激素的疗程及用法1.大剂量突击疗法2.一般剂量长程疗法3.小剂量替代或补充疗法4.局部用药糖皮质激素的合理应用原则

严格掌握适应症和禁忌症合理选择、足量足疗程应逐渐减量停药及时应用其它辅助药物促肾上腺皮质素

促肾上腺皮质素(adrenocorticotropichormone，

ACTH，corticotrophin，促皮质素)作用于肾上腺，维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。作用：促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素ACTH缺乏：肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。用途：诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平状态及长期使用皮质激素的停药前后的皮质功能水平，防止因停药而发生皮质功能不全。从猪、牛、羊垂体分离，引起过敏反应，少用。

皮质激素抑制药

米托坦(mitotane)、美替拉酮(metyrapone)作用：作用于肾上腺皮质细胞，对正常细胞或瘤细胞都具有损伤作用，使皮质细胞萎缩、坏死；抑制皮质激素的形成；选择性地作用于束状带及网状带细胞，但不影响球状带。用途：代替外科的肾上腺皮质切除术，用于治疗肾上腺皮质肿瘤和柯兴氏综合征。

ThyroidHormones&AntithyroidDrugs

甲状腺激素及抗甲状腺药甲状腺激素

硫脲类

包括硫氧嘧啶类和咪唑类抗甲状腺药碘及碘化物

－R阻断药甲状腺

Thyroid基本结构单位：甲状腺腺泡腺泡腔内：胶质，其主要成分为含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。上皮细胞：强大的摄碘功能。一.甲状腺激素人的甲状腺重20～30g，是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧，甲状软骨的的下方，分为左右两叶，中间由较窄的峡部相联，呈“H”形。甲状腺分泌的有生物活性的激素有甲状腺素（又名四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）。它们是一组含碘的酪氨酸，它们以碘和酪氨酸为原料在甲状腺腺细胞内合成。甲状腺腺细胞有很强的摄取碘的能力。人体每天从饮食摄取100～200g碘，其中1/3碘进入甲状腺。临床上将甲状腺摄取碘的能力作为常规检查甲状腺功能的方法之一。二.甲状腺激素的生物学作用促进生长发育对代谢的影响其它方面甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。1.产热效应甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应。甲状腺素使基础代谢率增高，甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可增高35%左右；而功能低下患者的基础代谢率可降低15%左右。2.对三大营养物质代谢的作用正常情况下促进蛋白质的合成，糖吸收及外周组织对糖的利用；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。食物中碘I-

下丘脑(TRH)大脑皮层消化道I-+

血液循环I-

垂体前叶(TSH)

+

摄取

I-

促进碘的摄取

氧化

释放→腺体肿大(cAMP)

与TG络碘化T1缩合T3释放T3↑25

氨酸基T2T4入血T4↑75

过氧化物酶蛋白水解酶三.放射性碘:

一.硫脲类:

二.碘及碘化物:

§1.

甲状腺激素一天然药物类：[甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节]合成:1、甲状腺滤泡摄取碘靠碘泵主动摄取

2、I-的活化碘化物在过氧化酶作用下被氧化成较高氧化态的活性碘3、酪氨酸碘化

活化碘与TG中的酪氨酸残基结合一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)

4、碘化酪氨酸的缩合

在过氧化酶作用下,两个DIT缩合成T4,一个MIT和一个DIT缩合成T3贮存：

T3、T4仍在TG分子上，TG储存在滤泡腔膜质内分泌：

经蛋白水解酶水解而释出T3、T4，分泌入血。部分DIT和MIT从TG上水解脱下细胞内被脱碘酶脱碘碘多被重新利用调节：

受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节

[药理作用]1、调控生长发育脑发育时期，T3、T4呆小病成人甲状腺功能粘液性水肿

2、促进新陈代谢包括物质代谢和能量代谢

3、提高交感-肾上腺系统感受性甲状腺激素能使肾上腺受体上调，维持中枢神经的兴奋性。T3、T4又能使机体对儿茶酚胺类的反应性，使心率加快、心肌收缩力增强、心排出量增加。

[临床应用]1、甲状腺功能减退症（呆小病）需用甲状腺激素替代治疗

2、粘液性水肿

一般从小剂量开始，逐渐增大至足量

3、单纯性甲状腺肿

缺碘引起者补碘，无明显原因者，应用适量甲状腺激素[不良反应]1.过量引起甲状腺功能亢进，即甲亢。2.中毒:可以诱发心绞痛、心衰。

禁用于：糖尿病、高血压、冠心病和快速型心率失常。§2.

抗甲状腺药

一、硫脲类

包括硫氧嘧啶类（甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶）和咪唑类（甲巯咪唑<他巴唑>和卡比马唑<甲亢平>）强度：甲巯咪唑>卡比马唑>甲硫氧嘧啶>丙硫氧嘧啶[体内过程]1.硫脲类药物分布广泛，可随乳汁和经胎盘排出。2.在肝内代谢，其余随尿排出。3.卡比马唑需在体内转化成甲巯咪唑后才能起作用，但卡比马唑起效更慢，不宜用于甲亢危象。[药理作用]1、抑制甲状腺激素合成机制：抑制甲状腺过氧化酶所中介的酪氨酸的碘化及缩合，药物本身作为底物被碘化。

特点：a.

对已合成无效

b.起效慢

c.长期应用－反馈性TSHd.丙硫氧嘧啶抑制T4转化为T32、抑制外周组织T4转化成T3

3、抑制甲状腺危象球蛋白的生成

轻度抑制免疫球蛋白，使甲状腺中淋巴细胞

[临床应用]：主要用于甲亢1、甲亢的内科治疗轻症和不宜手术或131I治疗者2、术前准备硫脲类＋碘剂3、甲状腺危象的辅助治疗大量碘剂，硫脲类辅助[不良反应]1.过敏反应。2.胃肠反应。3.粒细胞缺乏。4.甲状腺功能减退症。5.甲状腺肿大。硫脲类【化学结构】【药理作用】【体内过程】【应用】硫脲类是最常用的抗甲状腺药,又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类,前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶;后者有甲巯咪唑和甲亢平。甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巯咪唑甲亢平本类药物口服吸收迅速，生物利用度约为80%，2小时可达峰值，血浆蛋白结合率约75%，分布于全身，甲状腺浓集较多，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。硫脲类的主要作用是抑制甲状腺激素的合成，它并不抑制储存在腺泡内的甲状腺激素的释放，也不能拮抗甲状腺激素的作用，故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效。1.甲状腺功能亢进的内科治疗2.甲状腺手术前准备

二碘及碘化物复方碘溶液（卢戈液），碘化钾/钠

[药理作用]1.小剂量参与甲状腺激素合成

2.大剂量碘产生抗甲状腺作用

机制：

1）抑制蛋白水解酶抑制T3、T4释放

2）影响酪氨酸的碘化和缩合抑制合成

3）拮抗TSH促进腺体增生作用腺体缩小，变硬，利于手术

特点：快而强

[临床应用]1、防治碘缺乏病2、甲状腺危象

消除后及时停用碘剂（腺泡内碘离子浓度高到一定程度后，细胞摄碘能力即自动）3、甲亢术前准备术前2W[不良反应]1、过敏反应

2、慢性碘中毒

3、诱发甲状腺功能紊乱碘和碘化物【药理作用】【应用】常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%，碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，《神农本草经》记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。大剂量碘剂有抗甲状腺作用，它可以抑制甲状腺激素的释放。1.防治单纯性甲状腺肿2.处理甲状腺危象3.甲状腺手术前准备

三放射性碘131I[药理作用]甲状腺高度摄碘能力。－射线，破坏甲状腺实质TH分泌，

131I

甲状腺内淋巴细胞产生抗体－射线，体外测得，用于甲状腺功能测定[临床应用]1、甲亢治疗

不宜手术，手术后复发及硫脲类无效或过敏者

2、甲状腺功能检查甲亢，摄碘率

[不良反应]

易致甲状腺功能低下，补甲状腺激素

四－R阻断药[机制]：1、阻断－R控制交感兴奋症状2、普萘洛尔和烯丙洛尔抑制外周T4脱碘成为T3[临床用途]：1、甲亢和甲状腺危象2、术前准备Insulin&OralHypoglycemicAgents抗糖尿病药物糖尿病

DiabetesMellitus，DM是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。糖尿病分类I型糖尿病II型糖尿病包括肥胖型、非肥胖型妊娠性糖尿病其他疾病相关型糖尿病葡萄糖耐量受损占95%美国NationalDiabetesDataGroup1980糖尿病流行病学病死率仅次于肿瘤、心血管病，每年死于DM者380万（1人/10s）。目前全球有DM病人2.39亿，中国超过4000万，发病率2.8％，年增新发病人近百万。死于心血管病危险因子DM病人为非DM病人的3.5倍，截肢几率DM病人为非DM病人的3.5倍，心、脑、肾血管病变占DM病人死亡原因的70％以上……世界糖尿病日标志ThethemeofWorldDiabetesDay2014:Healthylivinganddiabetes2013:Diabetes:Healthyeatingbeingswithbreakfast2012:Diabetes:protectourfuture2011:Actondiabetes.Now!2010:Let'stakecontrolofdiabetes.Now!2009:Diabeteseducationandprevention2007~2008:DiabetesinChildrenandAdolescents2006:DiabetesinthedisadvantagedandthevulnerableThethemeofWorldDiabetesDay2005:DiabetesandFootCare2004:DiabetesandObesity2003:DiabetesandKidneydisease2002:ReducingtheBurden:YourEyesandDiabetes2001:ReducingtheBurden:DiabetesandCardiovascularDisease2000:DiabetesandLifestyleintheNewMillennium1999:TheCostsofDiabetesThethemeofWorldDiabetesDay1998:DiabetesandHumanRights1997:GlobalAwareness:OurKeytoaBetterLife1996:InsulinforLife!1995:ThePriceofIgnorance1994:DiabetesandGrowingOlder1993:GrowingUpwithDiabetes1992:Diabetes:AProblemofAllAgesinAllCountries1991:DiabetesGoesPublic消渴病—长卿之疾司马相如（字长卿）“长卿病消渴，壁立还成都。”

_张正见“长卿未是真消渴，犹放沱江过锦城。”

_李商隐“子虚何处堪消渴，试向文园问长卿。”

_温庭筠杜甫诗：“我多长卿病”、“肺枯渴太甚”糖尿病并发症常见急、慢性感染、动脉粥样硬化、神经病变、肾及视网膜血管病变《南史•

庾信周大将军襄城公墓志铭》

：

“……消渴连年，屡有相如之患；至于大渐，遂如范增之疾……”墨子曰：

“譬如医者之攻人疾者然，必知疾之所自起，焉能攻之，不知疾之所自起，则弗能攻。”发病机制《黄帝内经•

奇病论

》：

此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。孙思邈《千金方》安身之本，必资于食；救急之速，必凭于药。夫为医者，当须先晓病原，知其所犯，以食治之，食疗不愈，然后命药。若能用食平疴、释情、遗疾者，方可为良工。世界范围内最早提出糖尿病重饮食疗法的先驱子曰：

“人有三死，而非由命也，己自取也；夫寝处不时，饮食不节，逸劳过度者，疾共杀之。”抗糖尿病药物胰岛素长效、中效、短效

胰岛素增敏药罗格列酮磺酰脲类格列齐特口服降糖药双胍类二甲双胍

葡萄糖苷酶抑制药

阿卡波糖

胰岛素促释剂瑞格列奈胰岛素

Insulin药理作用：脂肪分解↑，FFA和酮体生成↓，FA和葡萄糖转运↑糖原合成和贮存↑，葡萄糖酵解↑，糖异生↓氨基酸转运↑，核酸、蛋白质合成↑，蛋白质分解↓HR↑，心肌收缩力↑，肾血流↓临床应用糖尿病内科治疗糖尿病并发症合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病细胞内缺K+不良反应低血糖反应过敏反应胰岛素抵抗脂肪萎缩或增生低血糖

表现：轻出汗、头晕、不安、饥饿、心率↑

重精神错乱、震颤、惊厥、昏迷原因：胰岛素过量、未按时吃饭、吃饭过少、活动量↑治疗：轻吃点东西或喝点糖水重立即静脉注射50％葡萄糖过敏反应表现：局部红肿、瘙痒、红斑全身血管神经性水肿、荨麻疹原因：常用胰岛素是牛胰岛素，有抗原性治疗：轻症用抗组胺药重症改换部位、换猪胰岛素胰岛素耐受性

机体对胰岛素的敏感性降低，分为两型：

急性耐受性慢性耐受性急性耐受性

由于并发感染、创伤等应激状态，血中抗胰岛素物质（如糖皮质激素）↑；或酮症酸中毒，体内产生酮体和脂肪酸↑→外周组织对葡萄糖的摄取和利用↓

治疗：消除诱因，增大剂量慢性耐受性体内产生抗胰岛素受体抗体或胰岛素受体数目↓→对抗胰岛素的作用。治疗：可改用高纯度胰岛素，换用人胰岛素或改用口服降血糖药。

脂肪萎缩或增生

主要见于多次注射部位，高纯度制剂则很少见。女性多于男性。胰岛素增敏剂

Insulinsensitizor罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善脂肪代谢防治2型糖尿病心血管并发症改善胰岛β细胞功能临床应用：胰岛素抵抗、2型糖尿病不良反应：

嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。心血管学界和内分泌学界普遍承认，原发性高血压者至少一半同时具有胰岛素抵抗，而II型糖尿病患者至少有3/4具有胰岛素抵抗。

高血压和高血糖是胰岛素抵抗综合征的两项基本内容。胰岛素增敏剂未来在非糖尿病人群原发性高血压治疗中可能有相当的实用前景。对传统高血压治疗策略发出挑战磺酰脲类

Sulfonylureas甲苯磺丁脲tolbutamide氯磺丙脲chlorpropamide格列苯脲glyburide格列吡嗪glipizide格列美脲glimepiride格列齐特gliclazide第一代第二代第三代药理作用1.降血糖作用

机制：

①刺激胰岛β细胞释放胰岛素

②降低血清糖原水平

③增加胰岛素与靶组织结合能力2.抗利尿