克唑替尼的作用机制和临床前数据课件

克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询：克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录本文由医学百事通志愿者克唑替尼:概述名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,dataonfile克唑替尼:概述克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?

Midkine?克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(nM)均值选择比C-Met8–ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFRβ>10,000>1,000XPfizer,dataonfileIC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(克唑替尼:对EML4-ALK

细胞疗效的临床前证据0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治疗50nM克唑替尼500nM克唑替尼细胞死亡Pfizer,dataonfile克唑替尼:对EML4-ALK细胞疗效的临床前证据0.00NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小01020304050600100200300400500600对照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天数（肿瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER0.25)CL微粒体,mL/min/kg9.4(ER0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积

Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pfizer,dataonfile克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/048121620240100200250300350400150502832120克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALKIHC视网膜染色*P<0.05

**P<0.01

***P<0.001在黑暗中时间(min)对照，4周n=8克唑替尼4周n=7对照，2wkn=8克唑替尼2wkn=8Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385048121620240100200250300350400克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BIDI期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究药代动力学Cmax4-6小时T1/242小时食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度43%代谢CYP3A4/5排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用与CYP3A底物同服克唑替尼是一种中等CYP3A4抑制剂。

(在咪达唑仑AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物与CYP3A抑制剂同服与酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，

在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与CYP3A诱导剂同服与利福平同服：AUC降低82%，

在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69%避免与强效CYP3A诱导剂同服XALKORI®

包装说明书Tan等，编写稿I期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究药代克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度Ceff=有效浓度MedianTargetCeff(ALK)TargetCeff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000时间(天)Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度Ceff=亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度

Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度Ouetal.,克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE1001PROFILE1005返回目录克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BIDPROFILE1005:研究设计N=400(已计划)克唑替尼

250mg口服，一日两次

连续服用关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌

ECOGPS:0–3之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE1007)要求主要终点:ORR、安全性、耐受性次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物,PRO/HR生活质量(EORTCQLQ30-C30和LC-13)治疗Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE1005:研究设计N=400(已计划)PROFILE10011

N=119PROFILE10052

N=136年龄，岁中位数

范围51

(21–79)52

(29–82)性别，%男/女50/5047/53种族，%白种人/亚洲人/其他62/29/963/32/5吸烟状态，%

从未吸烟者

以前/现在吸烟者72

27/168

29/4组织学，%

腺癌

其他97

396

4ECOGPS，%

0

1

≥234

53

1327

54

18先前接受的系统治疗，%

(晚期/转移疾病)0

1

2

3

≥413

30

20

14

220

7

29

31

34临床和人口学特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE10011

N=119PROFILE100PROFILE10011

N=116PROFILE10052

N=133最佳总疗效

完全缓解

21

部分缓解6967

疾病稳定3145

疾病进展

610

其他†810客观缓解(CR+PR)率

61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)缓解持续时间348.1周(中位数)41.9周(中位数)治疗持续时间（中位数）32周22周

中位PFS

10.0周

(95%CI:8.2,14.7)未成熟PROFILE1001–独立放射学评审委员会根据RECIST1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005–独立放射学评审委员会根据RECIST1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。†包括

“不确定的”和

“提前死亡的”。疗效强且具有持续性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI®PackageInsertPROFILE10011

N=116PROFILE100肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:8wkPROFILE10052PROFILE10011%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编号4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576缓解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100100治疗持续(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+2240+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸烟(吸烟年数)000050010950530690035300000510000ALKFISH+++++++++++++++++++++++++++++++EML4–ALK断点6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b61313–61313–ALK表达2+2+2+2+1+–1+1+–2+2+3+1+–2+3+3+1+––2+2+2+3+1+2+2+2+–2+2+EML4–ALK

断点的分子分析:

PROFILE1001(N=31)相比基线的变化(%)在20/29可分析样本中以RT-PCR法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法

检测出ALK蛋白。Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编客观缓解率患者分组PROFILE10011N=116%(n/N)PROFILE10052N=133

%(n/N)年龄<65岁≥65岁60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性别男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58(40/69)ECOGPS

01

254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受过的系统治疗数

(转移性疾病)0123≥480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)种族亚洲人非亚洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05客观缓解率患者分组PROFILE10011PROFILEPROFILE1001中无进展生存期PFS

(N=119)Censored95%Hall-Wellner

Band1.00.80.60.40.20存活分布函数 0 5 10 15 20月 119 73 29 8 1n风险Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)

50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFSPROFILE1001中无进展生存期PFSCensore肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.迅速缓解的可能性病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解Camidgeetal.,ESMO2010;Abs#366PDSource:DrSIOu迅速缓解的可能性病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼

对总生存的影响由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性，EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较ALK克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK

对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

对照

(n=23)存活中位数,月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT对照

(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234最常见的治疗相关不良事件PROFILE1001(N=119)1PROFILE1005(N=136)2不良事件所有级别,n(%)所有级别,n(%)视觉异常74(62)80(59)恶心58(49)78(57)腹泻51(43)58(43)呕吐42(35)59(43)水肿33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲劳17(14)37(27)在研究的一组中有≥20%的患者出现不良事件1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05最常见的治疗相关不良事件PROFILE1001(N=11治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)1不良事件所有级别¾级眼部疾病视觉异常2159(62%)0肠胃道疾病恶心腹泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(<1%)001(<1%)全身疾病水肿6疲劳胸痛/不适7发烧72(28%)51(20%)3(1%)2(<1%)04(2%)001.研究1005采用CTCAEv4.0，研究1001采用CTCAEv3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛

5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件不良事件所有级别¾级眼部疾病肠胃道疾病全治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续)不良事件所有级别

¾级感染上呼吸道感染84(2%)0实验室检查丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高34(13%)24(9%)14(5%)5(2%)代谢和营养食欲下降49(19%)0肌肉骨骼关节痛背痛4(2%)2(<1%)00神经系统疾病眩晕9神经病10头痛味觉障碍42(16%)34(13%)10(4%)30(12%)01(<1%)008.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、

外周运动神经病和外周感官神经病XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件不良事件所有级别¾级感染实验室检查代谢和治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续)不良事件所有级别¾级精神疾病失眠8(3%)0呼吸疾病呼吸困难咳嗽5(2%)9(4%)3(1%)0皮肤疾病皮疹25(10%)0XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件不良事件所有级别¾级精神疾病呼吸疾病皮肤克唑替尼的视觉异常在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖尾”

在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留

与客观存在光源无关的闪光强对比图像

翻动对准Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501克唑替尼的视觉异常Camidgeetal.,ASCOPROFILE1005视觉症状评估问卷(VSAQ)结果结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者57患者中约50-56%报告在第2、3或4疗程出现视觉异常通常是在早上(直到中午)和/或傍晚（4点后）

持续时间≤30秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况大约50-60%的患者报告日常生活(ADLs)未受影响Pfizer,dataonfilePROFILE1005结果来自于57名已完成基线评估以及至复杂性肾囊肿截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤复杂性肾囊肿截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿其他相关不良事件不良事件发生率评价肺炎1.6%与其他TKIs一致QTc延长在308名患者中1.3%观察到QTcF增至≥500ms在289名患者中3.5%观察到QTcF从基线增加≥60msec可能需要对某些患者进行监测、剂量调整或停药肝酶升高4-7%G3/4ALT升高一般无症状，并可在剂量中断时逆转XALKORI®PackageInsert其他相关不良事件不良事件发生率评价肺炎1.6%与其他TKIs剂量方案XALKORI®

包装说明书CTCAEb

等级XALKORI剂量血液毒性a级别3暂停，直到恢复到级别≤2，然后重新恢复到相同剂量级别4暂停，直到恢复到级别≤2，然后重新恢复200mg，BIDC非血液毒性级别3或4ALT或AST升高，总胆红素级别≤1暂停，直到恢复到级别≤1或基线，然后重新恢复200mg，BIDd级别2、3或4ALT，或AST升高，总胆红素级别2、3或4升高

（无胆汁郁积或溶血）永久停药任何级别的肺炎e永久停药级别3QTc延长暂停，直到恢复到级别≤1，然后重新恢复200mg，BIDd级别4QTc延长永久停药a

除淋巴细胞减少（除非与临床事件相关，如机会性感染）bNCI不良事件通用术语标准

C

如果复发，暂停，直到恢复到级别≤2，然后重新恢复250mg一天1次。级别4复发时永久停药d如果复发，暂停，直到恢复到级别≤1，然后重新恢复250mg一天1次。级别3或4复发时永久停药e

与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关剂量方案XALKORI®包装说明书CTCAEb等级XALPROFILE1005中生活质量评估

在每21天一个疗程的第1天和终点

时，收集患者报告结果

（PROs)，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况:EORTCQLQC30和QLQ-LC13EQ-5D视觉症状评估问卷(VSAQ)生活质量评分：分数高=更好的生活质量

症状评分：分数高=更坏的症状

Blackhalletal.,IASLC2011;Abs#O31.07PROFILE1005中生活质量评估在每21天一个疗程的相对基线的平均变化：

PROFILE1005中总体生活质量和主要症状相对于基线的平均变化151050–5–10–15疗程 2 3 4 5 6 7 8N† 134 123 120 121 112 104 77总体生活质量便秘恶心/呕吐腹泻151050–5–10–15*************相对于基线的平均变化临床上有意义的差异(≥10分的平均变化)；*显著≤0.05(置信区间)没有对相重性进行调整；†N=患者在每个疗程至少完成1个问题；完成率因具体区域/症状而有所不同；↑评分=生活质量改善或更多症状**尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善

Blackhalletal.,IASLC2011;Abs#O31.07相对基线的平均变化：相对于基线的平均变化151050–5–后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析后面内容直接删除就行主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发感谢您的观看和下载Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感谢您的观看和下载Theusercandemonstr克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询：克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录本文由医学百事通志愿者克唑替尼:概述名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,dataonfile克唑替尼:概述克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?

Midkine?克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(nM)均值选择比C-Met8–ALK202XROS607XRON29834X18922XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFRβ>10,000>1,000XPfizer,dataonfileIC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK激酶IC50(克唑替尼:对EML4-ALK

细胞疗效的临床前证据0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治疗50nM克唑替尼500nM克唑替尼细胞死亡Pfizer,dataonfile克唑替尼:对EML4-ALK细胞疗效的临床前证据0.00NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小01020304050600100200300400500600对照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天数（肿瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/min/kg357.918提取率(ER)0.500.200.41Vss,L/kg241213Foral,%636644fu,blood0.0310.0340.036人体体外CL肝细胞,mL/min/kg5.0(ER0.25)CL微粒体,mL/min/kg9.4(ER0.47)fu,blood0.081CL=清除;Vss=稳态分布容积

Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pfizer,dataonfile克唑替尼临床前药代动力学小结大鼠狗猴CLblood,mL/048121620240100200250300350400150502832120克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层ALKIHC视网膜染色*P<0.05

**P<0.01

***P<0.001在黑暗中时间(min)对照，4周n=8克唑替尼4周n=7对照，2wkn=8克唑替尼2wkn=8Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385048121620240100200250300350400克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BIDI期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究药代动力学Cmax4-6小时T1/242小时食物效应小(可与或不与食物同食)生物利用度43%代谢CYP3A4/5排泄53%粪便2.3%尿液药物相互作用与CYP3A底物同服克唑替尼是一种中等CYP3A4抑制剂。

(在咪达唑仑AUC中升高3.7倍)可能需要对CYP3A底物的药物进行剂量调整；避免使用治疗指数窄的药物与CYP3A抑制剂同服与酮康唑同服：在AUC中升高3.2倍，

在克唑替尼单剂量应用Cmax升高1.4倍避免与强效CYP3A抑制剂同服与CYP3A诱导剂同服与利福平同服：AUC降低82%，

在克唑替尼单剂量应用Cmax降低69%避免与强效CYP3A诱导剂同服XALKORI®

包装说明书Tan等，编写稿I期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究药代克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度Ceff=有效浓度MedianTargetCeff(ALK)TargetCeff(c-MET)0406020120801002004006008001.0000时间(天)Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度Ceff=亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度

Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度Ouetal.,克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE1001PROFILE1005返回目录克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001)BIDPROFILE1005:研究设计N=400(已计划)克唑替尼

250mg口服，一日两次

连续服用关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌

ECOGPS:0–3之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE1007)要求主要终点:ORR、安全性、耐受性次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物,PRO/HR生活质量(EORTCQLQ30-C30和LC-13)治疗Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE1005:研究设计N=400(已计划)PROFILE10011

N=119PROFILE10052

N=136年龄，岁中位数

范围51

(21–79)52

(29–82)性别，%男/女50/5047/53种族，%白种人/亚洲人/其他62/29/963/32/5吸烟状态，%

从未吸烟者

以前/现在吸烟者72

27/168

29/4组织学，%

腺癌

其他97

396

4ECOGPS，%

0

1

≥234

53

1327

54

18先前接受的系统治疗，%

(晚期/转移疾病)0

1

2

3

≥413

30

20

14

220

7

29

31

34临床和人口学特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PROFILE10011

N=119PROFILE100PROFILE10011

N=116PROFILE10052

N=133最佳总疗效

完全缓解

21

部分缓解6967

疾病稳定3145

疾病进展

610

其他†810客观缓解(CR+PR)率

61%(95%CI:52%,70%)51%(95%CI:42%,60%)缓解持续时间348.1周(中位数)41.9周(中位数)治疗持续时间（中位数）32周22周

中位PFS

10.0周

(95%CI:8.2,14.7)未成熟PROFILE1001–独立放射学评审委员会根据RECIST1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005–独立放射学评审委员会根据RECIST1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。†包括

“不确定的”和

“提前死亡的”。疗效强且具有持续性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI®PackageInsertPROFILE10011

N=116PROFILE100肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:8wkPROFILE10052PROFILE10011%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编号4192123252728343637384243444550515556575859616263646668727576缓解率(%)+1222262831333340434344495050505757646567707173747475767887100100治疗持续(周)71513402053+51+40+15+2740+40+2112+49+27+16+16+2240+53+84+79+31+48+36+3959+17+79+57+吸烟(吸烟年数)000050010950530690035300000510000ALKFISH+++++++++++++++++++++++++++++++EML4–ALK断点6U18UU131313U6U13UU1362013UU13136b61313–61313–ALK表达2+2+2+2+1+–1+1+–2+2+3+1+–2+3+3+1+––2+2+2+3+1+2+2+2+–2+2+EML4–ALK

断点的分子分析:

PROFILE1001(N=31)相比基线的变化(%)在20/29可分析样本中以RT-PCR法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法

检测出ALK蛋白。Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03-100-80-60-40-2002040PDPRSDCR编客观缓解率患者分组PROFILE10011N=116%(n/N)PROFILE10052N=133

%(n/N)年龄<65岁≥65岁60(60/100)69(11/16)50(58/115)56(10/18)性别男性女性61(36/59)61(35/57)44(28/64)58(40/69)ECOGPS

01

254(21/39)63(39/62)79(11/15)56(20/36)53(38/72)40(10/25)之前接受过的系统治疗数

(转移性疾病)0123≥480(12/15)57(16/28)62(13/21)59(13/22)57(17/30)NA44(7/16)58(23/40)55(21/38)44(17/39)种族亚洲人非亚洲人82(28/34)52(43/82)62(26/42)46(42/91)患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05客观缓解率患者分组PROFILE10011PROFILEPROFILE1001中无进展生存期PFS

(N=119)Censored95%Hall-Wellner

Band1.00.80.60.40.20存活分布函数 0 5 10 15 20月 119 73 29 8 1n风险Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)

50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFSPROFILE1001中无进展生存期PFSCensore肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.迅速缓解的可能性病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解Camidgeetal.,ESMO2010;Abs#366PDSource:DrSIOu迅速缓解的可能性病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼

对总生存的影响由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性，EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较ALK克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK

对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234

ALK

克唑替尼

(n=30)

ALK

对照

(n=23)存活中位数,月

NR

6

1年存活率,%

70

44

WT/WT对照

(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%

55

12

32HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234最常见的治疗相关不良事件PROFILE1001(N=119)1PROFILE1005(N=136)2不良事件所有级别,n(%)所有级别,n(%)视觉异常74(62)80(59)恶心58(49)78(57)腹泻51(43)58(43)呕吐42(35)59(43)水肿33(28)39(29)便秘32(27)37(27)食欲下降20(17)30(22)疲劳17(14)37(27)在研究的一组中有≥20%的患者出现不良事件1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05最常见的治疗相关不良事件PROFILE1001(N=11治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)1不良事件所有级别¾级眼部疾病视觉异常2159(62%)0肠胃道疾病恶心腹泻呕吐便秘食管疾病3腹痛4口炎5136(53%)109(43%)101(40%)69(27%)29(11%)20(8%)15(6%)0001(<1%)001(<1%)全身疾病水肿6疲劳胸痛/不适7发烧72(28%)51(20%)3(1%)2(<1%)04(2%)001.研究1005采用CTCAEv4.0，研究1001采用CTCAEv3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛

5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件不良事件所有级别¾级眼部疾病肠胃道疾病全治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续)不良事件所有级别

¾级感染上呼吸道感染84(2%)0实验室检查丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高34(13%)24(9%)14(5%)5(2%)代谢和营养食欲下降49(19%)0肌肉骨骼关节痛背痛4(2%)2(<1%)00神经系统疾病眩晕9神经病10头痛味觉障碍42(16%)34(13%)10(4%)30(12%)01(<1%)008.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、

外周运动神经病和外周感官神经病XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件不良事件所有级别¾级感染实验室检查代谢和治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续)不良事件所有级别¾级精神疾病失眠8(3%)0呼吸疾病呼吸困难咳嗽5(2%)9(4%)3(1%)0皮肤疾病皮疹25(10%)0XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件不良事件所有级别