NCCN非小细胞肺癌指南

精选优质文档-----倾情为你奉上精选优质文档-----倾情为你奉上专心---专注---专业专心---专注---专业精选优质文档-----倾情为你奉上专心---专注---专业2020.V1版NCCN非小细胞肺癌1、肺癌预防和筛查(PRV-1)2、临床表现和风险评估(DIAG-1)3、初步评估与临床分级（NSCL-1）4、评估和治疗：•IA期(T1abc，N0)(NSCL-2)•IB期(外周T2a，N0)，I期(中央T1abc-T2a，N0)，II期(T1abc-2AB，N1；T2b，N0)，IIB期(T3，N0)，IIIA阶段(T3，N1)(NSCL-3)。•ⅡB期(T3入侵，N0)和IIIA阶段(T4扩展，N0-1；T3，N1；T4，N0-1)(NSCL-5)•ⅢA期(T1-2，N2)；IIIB期(T3，N2)；孤立性肺结节(ⅡB，IIIA，IV期)(NSCL-8)•多原发灶肺癌(N0-1)(NSCL-11)•IIIB期（T1-2，N3）；IIIC（T3，N3）（NSCL-12）•IIIB期（T4，N2）；IIIC（T4，N3）；第IVA，M1A：胸膜或心包积液（NSCL-13）•IVA期，M1B(NSCL-14)5、根治性治疗完成后的监测（NSCL-16）6、复发和转移的治疗(NSCL-17)7、晚期或转移性疾病的系统治疗(NSCL-18)8、病理检查原则（NSCL-A）9、手术治疗原则(NSCL-B)10、放射治疗原则(NSCL-C)11、新辅助治疗和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D）12、放疗联合化疗方案(NSCL-E)13、癌症生存护理(NSCL-F)14、分子学检测和生物标记物分析原理(NSCL-G)15、识别转移性NSCLC患者的新治疗的新兴生物标志物（NSCL-H）16、针对晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-I）17、晚期或转移性疾病的全身治疗（NSCL-J）18、分期（ST-1）“非小细胞肺癌指南”第2020.1版对比2019.7版更新内容：总则：优先分层适用于整个指导方针。DIAG-2：脚注j：旧版：PET/CT检查后怀疑肺癌的患者需要在任何非手术治疗前进行组织学确诊。当不能进行活检时，应该进行包括放射肿瘤科、手术和介入科的多学科评估。新版：患者在接受任何非手术治疗前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议行多学科评估（至少包括介入放射科、胸外科和介入肺科），以选择最安全和最有效的方法，或就活检风险太大或难度较大的患者是否可以没有组织确诊的情况下进行治疗达成共识。NSCL-1：最后补充：有关帮助老年人进行最佳评估和管理的工具，请参阅“老年成人肿瘤学NCCN指南”。NSCL-2：脚注M修改：对于一些选择性的全身状况无法耐受手术的纵膈淋巴结阴性患者，介入放射消融治疗，影像学引导下的热消融是一种选择。NSCL-3：医学上无法手术患者；N0：考虑辅助化疗从2B类推荐变为2A类推荐。脚注t：不推荐德瓦鲁单抗用于根治性手术切除后的患者。NSCL-7：对于胸壁、近端气道或纵隔(T3侵犯，N0-1；可切除的T4外侵，N0-1)和ⅢIA期(T4，N0-1)患者，如果选择接受同步放化疗或化疗后再行手术，在手术前应再次行手术评估（包括胸部CT±PET/CT）。NSCL-9：对于T1-2，T3(侵犯除外)，N2淋巴结阳性，M0的患者，诱导化疗±放疗后无明显进展：行手术±放疗±化疗。NSCL-11：（根治性局部治疗手段中的）“消融”改为影像引导下的热消融。NSCL-16：监测发现复发后，新增行PET/CT和脑MRI检查。NSCL-18：检测结果：做了如下修改：表达PD-L1＞1%和EGFR、ALK、ROS1、Braf、阴性或未知EGFR、ALK、ROS1、Braf阴性或未知，PD-L1<1%或未知NSCL-19：添加脚注qq：如果系统治疗方案中包含免疫检查点抑制剂，医生应了解此类药物的半衰期较长，以及当免疫检查点抑制剂与奥西替尼联用时应报告所发生的不良事件的数据。NSCL-20：新增脚注ss：（对于有症状的多发病灶）考虑在进展的时候做活检，以排除小细胞肺癌的转变。(亦适用于NSCL-21)NSCL-21：（对于有症状的多发病灶）脚注WW修改：对于进行性软脑膜病，考虑给奥西替尼(无论T790M状态如何)或脉冲式厄洛替尼。在Bloom研究中，奥西替尼的使用剂量为160mg。NSCL-25：（对于一线治疗后进展）新增脚注DDD：瑾防一些亚群患者在停用TKI抑制剂后出现复燃现象。如果发生复燃，重新启用TKI抑制剂。NSCL-28和NSCL-29：鳞癌一线治疗中；删除了顺铂+(紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇)+帕博丽珠单抗。对于一线治疗后缓解或稳定患者，删除了密切观察的选项，建议都继续维持治疗。对于腺癌、大细胞癌、非小细胞肺癌NOS患者，继续维持治疗中阿特珠单抗和/或贝伐单抗作了修改？？NSCL-30：（对于治疗后缓解或稳定的患者，就治疗周期数）新增脚注ooo：一般情况下，在维持治疗前给予4个周期的初始系统治疗（即，和卡铂或顺铂）。然而，如果患者对治疗的耐受性良好，可考虑继续治疗至6个周期。（同样适用于NSCL-31）脚注PPP修改：如果在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗中出现疾病进展，不常规推荐换另一个PD-1/PD-L1抑制剂。（同样适用于NSCL-31）维持治疗：删除了密切观察的选项，建议都继续维持治疗。（同样适用于NSCL-31）阿特珠单抗和/或贝伐单抗NSCL-E：（与放疗联合的化疗方案）删除以下方案：顺铂100mg/m2第1、29天；长春碱5mg/m2/周x5周；同步胸部放疗新增脚注§：如果使用，如果患者未同时接受全剂量化疗，则不建议增加2个化疗周期。添加脚注?：如果使用德瓦鲁单抗，患者未在放疗同时接受同步的足剂量化疗，则不建议再进行额外的2个化疗周期化疗。NSCL-G1of5:检测方法的注意事项中，新增次级项目2建议在可行的情况下，通过基于广泛组合的方法进行测试，最典型的方法是使用下一代测序(NGS)。对于在广泛组合的检测中未发现驱动癌基因的患者(尤其是从不吸烟的患者)，考虑基于RNA的NGS检测(如果尚未执行)，以最大限度地检测融合事件。NSCL-G2of5:（ALK章节）ALK；次级项目4；修改句子：FDA批准的IHC（ALK[D5F3]CDX试验）可用作独立检测，不需要FISH确认，尽管鼓励使用二次方法确认。许多NGS方法可以检测ALK融合。在某些情况下使用实时定量PCR法检测，尽管它们不可能检测与新的伴侣融合。NSCL-G3of5:ROS1；修订测试方法部分许多NGS方法可以检测ROS1融合，尽管基于DNA的NGS可能检测不足ROS1融合。实时定量PCR法在一些检测中被使用，尽管它们不太可能检测到与新的伴侣融合(这可能导致ROS1融合检测不足)。Kras，次级项目4被修改由于重叠目标改变的可能性较低，在kras中存在已知的激活突变可能会识别出不太可能从进一步的分子测试中获益的病人。新增章节：NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）基因融合NTRK1/2/3是酪氨酸激酶受体，在NSCLC和其他肿瘤类型中很少重排，重排将导致信号传导失调。已经确定了许多融合伴侣。迄今为止，除了没有其他驱动改变外，未发现与这些融合相关的特定临床病理特征。检测方法：多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括：FISH、IHC、PCR和NGS；可能出现假阴性。IHC方法因在一些组织中存在基线表达式而变得复杂。FISH检测可能需要至少3套探针来进行全面分析。NGS测试可以检测到广泛的变化。基于DNA的NGS可能检测不到NTRK1和NTRK3融合。NSCL-G4of5:pd-L1；次及项目2条目2修改：IHC的判读通常关注表达任何水平膜染色的肿瘤细胞比例，因此是一个线性变量，在其它一些肿瘤类型中评分系统可能不同。条目3修改：FDA批准的适合接受帕博丽珠单抗一线治疗的IHC染色肿瘤细胞比例PD-L1≥1%，适合接受帕博丽珠单抗二线治疗的PD-L1临界值为1%。？？FDA批准的PD-L1伴随诊断方法可指导帕博丽珠单抗用于治疗NSCLC患者，时基于肿瘤比例评分（TPS）。TPS是在任何强度下显示部分或全部膜染色的活的肿瘤细胞的百分比。新增第5项：虽然pd-L1在驱动基因阳性的患者中升高，但针对致癌驱动突变者靶向治疗应优先于免疫检查治疗。NSCL-G5of5:内容删除：IHC在非小细胞肺癌的生物标记：ALK融合：IHC检测ALK可以作为进一步ALK测试的筛选方式，也可以作为一种独立的检测来确定ALK-TKI治疗的资格。一种FDA批准的IHC检测ALK是可行的。ROS1融合：IHC检测ROS1的只应作为进一步ROS1检测的筛选方法，因为阳性结果的特异性较低。不应使用IHC检测ROS1阳性来选择患者的TKI治疗，除非进行额外的验证性试验。目前，没有FDA批准的IHC来检测ROS1。BRAFp.V600E突变：一种针对pV600E突变的抗体是可行的。一些研究已经测试了这种抗体在非小细胞肺癌中的应用；然而，这种抗体的优化可能是肿瘤特异性的，在使用这种方法时应该小心。血浆无细胞/循环肿瘤DNA检测：第一条目被修订：不应使用无细胞/循环肿瘤DNA检测代替组织诊断，组织学组织诊断。NSCL-J1of4：维持治疗；条目新增：如果患者一线接受免疫治疗，则应该接受2年的维持治疗。如果患者二线接受免疫治疗，则应该接受维持治疗直至疾病进展。NSCL-J3of4：删除以下方案：帕博丽珠单抗/顺铂/紫杉醇帕博丽珠单抗/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇肺癌的预防和筛查（PREV-1）1、肺癌是一种独特的疾病，主要的致病物质是某个行业生产和推销的成瘾性产品。大约有85%-90%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸烟（二手烟）所致。降低肺癌的死亡率需要制定有效的公共卫生政策来防止吸烟的开始、需要美国食品和药品管理局（FDA）监管烟草产品以及需要采取其它控烟措施。2、长期吸烟与第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其它吸烟相关疾病、生活质量降低和生存期缩短相关。3、根据美国公共卫生部部长的报告，主动吸烟和被动吸烟都可以导致肺癌。有证据表明，与吸烟者生活在一起从而吸二手烟的人群罹患肺癌的风险上升20%-30%。每个公民都应被告知吸烟和暴露于烟雾环境可对健康产生危害、导致成瘾并可威胁生命，政府需要采取恰当的、有效的措施如立法、行政、管理或其他手段以保护所有的公民免受烟草的危害。肺癌致癌物的输送系统中还含有高度成瘾性物质尼古丁，这使问题进一步复杂化。降低肺癌死亡率需要广泛贯彻卫生保健研究和质量机构(AHRQ)指南，以发现、劝告和治疗尼古丁成瘾患者。当前吸烟或有吸烟史的人发生肺癌的风险明显增高；对于这些患者，尚无可用的化学预防药物。如条件允许，应该鼓励这些人参加化学预防试验。6、建议对一些选择性的高危吸烟者和有吸烟史者采用低剂量CT（LDCT）进行肺癌筛查（见《NCCN肺癌筛查指南》）。7、参见NCCN戒烟指南。临床表现和风险评估（DIAG-1）脚注：a.通过多学科团队（包括胸外科医生、胸部放射科医生和肺科医生）评估来共同决策癌症诊断的可能以及最佳诊断或随访策略。b.可用高风险计算器对患者个体和放射影像学因素的风险进行量化，但不能代替在肺癌诊断有丰富经验的多学科诊断团队的评估。c.参见诊断评估原则（DIAG-A,1/3）。d.最重要的放射影像学因素是与先前的影像检查对比发生改变还是稳定。实性肺结节的随访（DIAG-2）脚注：c.参见诊断评估原则（DIAG-A,1/3）。d.最重要的放射影像学因素是与先前的影像检查对比发生改变还是稳定。e.低风险=少量或无吸烟史或其它已知的危险因素。f.高风险=吸烟史或其它已知的危险因素。已知的危险因素包括一级亲属中有肺癌的病史、暴露于石棉、氡或铀。g.非实性（磨玻璃样）结节可能需要较长的随访以排除惰性腺癌。h.改编自Fleischner指南:Fleischner指南不指导是否需要对比剂或LDCT是否合适。首选LDCT，除非有为了更好的诊断分辨率而进行对比剂增强的理由。i.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET阳性结果定义为肺部结节的标准摄取值（SUV）大于基线纵隔血池。PET扫描阳性结果可以是感染或炎症所致，包括无肺癌的局部感染和肺癌合并相关的（如阻塞性）感染、以及与肺癌相关的炎症（如淋巴结、肺实质、胸膜）。小结节、低细胞密度（非实质结节或毛玻璃样征[GGO]或肿瘤的FDG亲合力低(如原位腺癌[以前称为支气管肺泡腺癌]、类癌）可导致PET扫描结果呈假阴性。j.患者在接受任何非手术治疗之前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议进行多学科评估（至少包括介入放射科、胸部外科、和介入肺科），以确定最安全和最有效的方法，或者就活检风险太大或难度太大的患者是否无需进行组织学确诊就可以进行治疗达成共识。亚实性肺结节的随访（DIAG-3）脚注：c.参见诊断评估原则（DIAG-A,1/3）。d.最重要的放射影像学因素是与先前的影像检查对比发生改变还是稳定。g.非实性（磨玻璃样）结节可能需要较长的随访以排除惰性腺癌。h.改编自Fleischner指南：Fleischner指南不指导是否需要对比剂或LDCT是否合适。首选LDCT，除非有为了更好的诊断分辨率而进行对比剂增强的理由。i.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET阳性结果定义为肺部结节的标准摄取值（SUV）大于基线纵隔血池。PET扫描阳性结果可以是感染或炎症所致，包括无肺癌的局部感染和肺癌合并相关的（如阻塞性）感染、以及与肺癌相关的炎症（如淋巴结、肺实质、胸膜）。小结节、低细胞密度（非实质结节或毛玻璃样征[GGO]或肿瘤的FDG亲合力低(如原位腺癌[以前称为支气管肺泡腺癌]、类癌）可导致PET扫描结果呈假阴性。j.患者在接受任何非手术治疗之前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议进行多学科评估（至少包括介入放射科、胸部外科、和介入肺科），以确定最安全和最有效的方法，或者就活检风险太大或难度太大的患者是否无需进行组织学确诊就可以进行治疗达成共识。诊断评估原则（DIAG-A）1of31、临床上高度怀疑为I期或II期肺癌的患者（基于风险因素和影像学表现），手术前不需要进行活检。► 活检增加时间、费用和操作风险，并且可能不是制定治疗决策所需要的。► 如果强烈怀疑不是肺癌并可用芯针活检或细针穿刺活检（FNA）活检来确诊，术前活检可能就是合适的。► 如果术中诊断看来很困难或风险很高，进行术前活检可能就是合适的。► 如果在术前未获得组织学诊断，在肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除前就有必要行术中诊断（如楔形切除或针吸活检）。2、 支气管镜检查应该最好在计划好的外科切除手术中进行，而不是单独操作。► 支气管镜检查应该在外科手术前进行(见NSCL-2)。► 手术前单独的支气管镜检查对治疗决策来说可能是不需要的，而且增加时间、费用和操作风险。► 如果是中央型肺癌，需要对活检、手术计划(如潜在袖状切除)或术前气道准备（如挖除梗阻的病灶）进行术前评估，术前气管镜检查可能是合适的。3、对于多数临床l期或II期肺癌，建议手术前行侵入性纵隔分期(见NSCL-2)。►应首选在计划性手术前的起始步骤就对患者进行侵入性纵隔分期[纵隔镜检查]（在同一麻醉操作中），而不是作为一个单独的操作。对于行EBUS/EUS分期的患者，如果无法行现场的快速细胞读片，这就可能需要纵隔镜检查作为一个独立的操作来评估。►单独的分期操作增加时间、费用、治疗协调、不便和麻醉风险。►对于临床分期中高度怀疑淋巴结为N2或N3或无法获得术中细胞学或冰冻切片时，需要行术前侵入性纵隔分期。4、对于怀疑非小细胞肺癌的患者，可通过多种技术获得组织学诊断。►应常规使用的诊断工具包括:◊痰细胞学检查◊支气管镜检查并活检以及经气管针吸活检（TBNA）◊影像引导经胸空心针穿刺活检（首选）或细针穿剌活检◊胸腔穿刺术◊纵隔镜◊电视辅助胸腔镜手术（VATS）和开放手术活检►为活检提供重要附加策略的诊断性工具包括:◊气管腔内超声（EBUS）引导活检◊超声内镜（EUS）引导活检◊导航支气管镜诊断评估原则（DIAG-A）2OF31、针对患者个体的首选诊断策略应根据肿瘤大小及位置、是否存在纵隔转移或远处转移、患者特征（如肺的病理改变和/或其他重大并发症）以及当地的经验和专业技能而定。►选择最优诊断步骤应考虑的因素包括:◊预期的诊断率（灵敏度）◊诊断的准确率，包括特异性以及应特别注意阴性诊断检查结果的可信度(即真阴性)◊组织标本的大小是否足够用于诊断和分子检测◊操作的侵入性和风险◊评估的效率—操作的入路和时序—同步分期是有益的，因为它可以避免额外的活检或手术。活检最好取指示最高病理分期的组织（即活检可疑的转移灶或纵隔淋巴结，而不是肺部病灶）。因而，在临床高度怀疑侵袭性、晚期肿瘤的情况下，通常最好在选择诊断性活检部位前做PET影像检查。◊现有的技术条件和专业技能◊从PET影像了解的目标活检部位的肿瘤活性。►疑似I-III期肺癌的最佳诊断步骤，应该由在胸部肿瘤方面有大量实践经验的胸部放射学家、介入放射学家和专业认证的胸外科医生来作决策。多学科评估还应包括一名有先进支气管镜诊断技术专业经验的肺科医生或胸外科医生。诊断评估原则（DIAG-A）3OF3►首次诊断性活检首选创伤最小且收益最高的检查。◊中央型肿块和可疑气管内受侵的患者应该行气管镜检查。◊外周（外1/3）结节的患者可能从导航气管镜、放射超声内镜（radialEBUS）或经胸针吸活检（TTNA）获益。◊可疑淋巴结转移的患者应该行支气管内镜超声引导下（EBUS）、食管超声引导下（EUS）、导航支气管镜下或纵隔镜下活检。—如果需要，EBUS可提供2R/2L区、4R/4区、7区、10R/10L区和其它肺门淋巴结活检的入路。—对于临床上（PET和/或CT）纵隔恶性肿瘤阳性，而支气管内超声引导下经支气管壁针吸活检术（EBUS-TBNA）阴性的患者，应在手术切除前接着行纵隔镜检查。—如果临床上怀疑5区、7区、8区和9区淋巴结转移，食管超声引导下活检可额外提供这些淋巴结区活检的入路。—如果临床上怀疑前纵隔淋巴结（5区和6区）转移，TTNA和前纵隔切开术（即Chamberlain术式）可额外提供这些淋巴结区活检的入路。如果由于靠近主动脉而无法行经胸壁针吸活检（TTNA），在电视胸腔镜（VATS）下活检也是一种选择。◊EUS也可以为左侧肾上腺活检提供可靠的入路。◊伴有癌性胸腔积液的肺癌患者应该行胸腔穿刺术和细胞学检查。初次细胞学结果阴性不能排除胸膜受侵。在进行以根治为目标的治疗前应该考虑再行胸腔穿刺和/或胸腔镜评估胸膜情况。◊疑似存在孤立转移灶的患者，如果可行，应该行该部位的组织学确诊。◊疑似存在转移的患者，如果可行，应该对转移灶的其中一个部位进行组织学确诊。◊可能存在多个部位远处转移的患者——基于临床上高度怀疑——如果这些转移灶的活检存在技术上困难或存在很大风险，应行肺原发灶或纵隔淋巴结活检。非小细胞肺癌的初始评估和临床分期（NSCL-1）脚注：a.见“病理学检查原则”（NSCL-A）。b.加强对虚弱或老年评估可能更好地预测各种治疗手段（特别是手术）后的并发症。首选的虚弱评估系统还未确立。c.TemelJS,GreerJA,MuzikanskyA,etal.Earlypalliativecareforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer.NEnglJMed2010;363:733-742.d.基于胸部CT：周围型=肺的外三分之一；中央型=肺的内三分之二。e.T3,N0与大小或卫星结节相关。f.对于分期考虑为IIB和III期的肿瘤，这些患者通常考虑接受一种以上的治疗手段(手术、放疗或化疗)，应进行多学科团队评估。不同分期非小细胞肺癌的治疗前评估和治疗（NSCL2～15）NSCL-2IA期（周围型,T1abc,N0）的治疗前评估和初始治疗脚注：g.列表中的检查并不按优先顺序排列，而是根据临床情况、医疗机构的程序和资源的合理利用而定。h.评估方法包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS、EUS和CT引导下活检。纵隔淋巴结临床（PET和/或CT）阳性而EBUS-TBNA未发现恶性肿瘤细胞的患者，应在手术切除之前接着进行纵隔镜检查。i.对于<1cm的实性肿瘤和<3cm的纯非实性肿瘤，如果CT和PET检查纵隔淋巴结呈阴性，则纵隔淋巴结转移的可能性小。因此，在这种背景下切除手术前的纵隔病理学评估不是必须的（可选）。j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。n.患者在接受任何非手术治疗之前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议进行多学科评估（至少包括介入放射科、胸部外科、和介入肺科），以确定最安全和最有效的方法，或者就活检风险太大或难度太大的患者是否无需进行组织学确诊就可以进行治疗达成共识。NSCL-3IB期（周围型,T2a,N0）、I期（中央型,T1abc-T2a,N0）、II期（T1abc-2ab,N1;T2b,N0）、IIB期（T3,N0）和IIIA期（T3,N1）的治疗前评估和初始治疗脚注：e.T3,N0与大小或卫星结节相关。g.列表中的检查并不按优先顺序排列，而是根据临床情况、医疗机构的程序和资源的合理利用而定。h.评估方法包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS、EUS和CT引导下活检。纵隔淋巴结临床（PET和/或CT）阳性而EBUS-TBNA未发现恶性肿瘤细胞的患者，应在手术切除之前接着进行纵隔镜检查。j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。n.患者在接受任何非手术治疗之前，需要先进行肺癌的组织学确诊。建议进行多学科评估（至少包括介入放射科、胸部外科、和介入肺科），以确定最安全和最有效的方法，或者就活检风险太大或难度太大的患者是否无需进行组织学确诊就可以进行治疗达成共识。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。p.在手术评估后，对于有可能接受辅助化疗的患者，可用诱导化疗作为一种替代选择。q.见新辅助和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D）。r.高危因素的例子可能包括低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤[除外分化良好的神经内分泌肿瘤]）、血管侵犯、楔形切除、肿瘤>4cm、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明（Nx）。独立的这些因素可能不是指征，当决定联合辅助化疗时可考虑。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。t.度伐鲁单抗（Durvalumab）不推荐用于根治性手术切除后的患者。NSCL-4IA期（T1abc,N0）；IB期（T2a,N0）、IIA期（T2B,NO）；IIB期（T1abc-T2a,N1）、IIB期（T3,N0;T2b,N1）；IIIA期（T1-2,N2;T3,N1）、IIIB期（T3,N2）的辅助治疗脚注：l.见放射治疗原则（NSCL-C）。q.见新辅助和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D）。r.高危因素的例子可能包括低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤[除外分化良好的神经内分泌肿瘤]）、血管侵犯、楔形切除、肿瘤>4cm、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明（Nx）。独立的这些因素可能不是指征，当决定联合辅助化疗时可考虑。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。u.R0=无肿瘤残留，R1=镜下肿瘤残留，R2=肉眼肿瘤残留。v.当评估是否需要辅助化疗时，肿瘤增大是一个重要评估变量。NSCL-5IIB期（T3侵犯,N0）、IIIA期（T4外侵,N0-1;T3,N1;T4,N0-1）的治疗前评估和临床评估脚注：h.评估方法包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS、EUS和CT引导下活检。纵隔淋巴结临床（PET和/或CT）阳性而EBUS-TBNA未发现恶性肿瘤细胞的患者，应在手术切除之前接着进行纵隔镜检查。j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。NSCL-6肺上沟瘤（T3侵犯,N0-1）；肺上沟瘤（T4外侵,N0-1）的初始治疗和辅助治疗NSCL-7胸壁、邻近气道或纵隔（T3侵犯,N0-1；可切除T4外侵,N0-1）；IIIA期（T4,N0-1）的初始治疗和辅助治疗脚注：k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。q.见新辅助和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D）。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。t.度伐鲁单抗（Durvalumab）不推荐用于根治性手术切除后的患者。u.R0=无肿瘤残留，R1=镜下肿瘤残留，R2=肉眼肿瘤残留。v.如果初始治疗采用放化疗，则考虑推量放疗。NSCL-8IIIA期（T1-2,N2）、IIIB期（T3,N2）、分散的肺结节（IIB、IIIA、IV期）的治疗前评估脚注：h.评估方法包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS、EUS和CT引导下活检。纵隔淋巴结临床（PET和/或CT）阳性而EBUS-TBNA未发现恶性肿瘤细胞的患者，应在手术切除之前接着进行纵隔镜检查。j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。NSCL-9T1-3,N0-1（包括同一肺叶多发结节的T3）、T1-3,N2M0期的初始治疗和辅助治疗脚注：k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。p.在手术评估后，对于有可能接受辅助化疗的患者，可用诱导化疗作为一种替代选择。q.见新辅助和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D）。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。t.度伐鲁单抗（Durvalumab）不推荐用于根治性手术切除后的患者。x.用胸部CT平扫+增强和/或PET/CT评估进展。NSCL-10分散肺结节、疑似多原发肺癌的初始治疗和辅助治疗脚注：h.评估方法包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS、EUS和CT引导下活检。纵隔淋巴结临床（PET和/或CT）阳性而EBUS-TBNA未发现恶性肿瘤细胞的患者，应在手术切除之前接着进行纵隔镜检查。j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。p.在手术评估后，对于有可能接受辅助化疗的患者，可用诱导化疗作为一种替代选择。q.见新辅助和辅助治疗的化疗方案（NSCL-D）。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。u.R0=无肿瘤残留，R1=镜下肿瘤残留，R2=肉眼肿瘤残留。y.不同细胞类型(如鳞状细胞癌、腺癌)的病灶可能是不同原发肿瘤。这种分析可能因活检样本量小而受到限制。然而，同一细胞类型的病灶并不一定是转移灶。z.关于亚实性肺结节评估、检查和处理的指南，请参阅疑似肺癌的肺结节的诊断评估(DIAG-1)。NSCL-11多原发肺癌的初始治疗脚注：k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。aa.可观察到发展成有症状的风险低的病灶（如小而生长慢的亚实性结节）。但是如果病灶变成有症状或出现症状的风险变高（如亚实性结节生长加速或实质成分增加或FDG摄取增加，即使增加的幅度小），就应该考虑治疗。bb.首选能保留肺的切除术，但应根据肿瘤的分布和医疗机构的专业经验制定个体化治疗方案。应对患者进行多学科评估（即外科、放射肿瘤科、肿瘤内科）。NSCL-12IIIB期（T1-2,N3）、IIIC期（T3,N3）的治疗前评估和初始治疗脚注：j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。t.度伐鲁单抗（Durvalumab）不推荐用于根治性手术切除后的患者。NSCL-13IIIB期（T4,N2）、IIIC期（T4,N3）、IVA期,M1a：胸腔或心包积液的治疗前评估和初始治疗脚注：j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。t.度伐鲁单抗（Durvalumab）不推荐用于根治性手术切除后的患者。cc.大多数肺癌伴随的胸腔（心包）积液都是由肿瘤造成的，然而，有一些患者的胸腔（心包）积液多次显微镜下检查肿瘤细胞均呈阴性，且积液为非血性液，亦非渗出液。当这些要素和临床判断指示积液与肿瘤无关时，积液不应作为分期的描述符。NSCL-14IVA期,M1b：寡转移的治疗前评估和初始治疗脚注：j.PET/CT扫描的范围从颅底至膝盖或行全身扫描。PET/CT扫描发现的远处转移需要病理学或其它放射影像学检查确诊。如果PET/CT扫描发现纵隔转移，淋巴结状态需要病理学确诊。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。dd.包括一些经筛选的转移灶数量和体积有限、可能行根治性局部治疗的M1c期患者。具体数量的限制并未确定，但临床试验中包括多达3-5个转移灶。ee.见NCCN中枢神经系统肿瘤指南。NSCL-15胸部病灶的治疗脚注：h.评估方法包括纵隔镜、纵隔切开术、EBUS、EUS和CT引导下活检。纵隔淋巴结临床（PET和/或CT）阳性而EBUS-TBNA未发现恶性肿瘤细胞的患者，应在手术切除之前接着进行纵隔镜检查。k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。x.用胸部CT平扫+增强和/或PET/CT评估进展。ff.通常是放疗（包括SABR）或手术切除。根治性治疗完成后的监测（NSCL-16）脚注：gg.指标参数中的CT扫描时间根据临床决定。hh.在NSCLC患者的常规监测和随访中并不要求行FDGPET/CT。但是，当一些良性病变(如肺不张、肺实变和放射性纤维化)在标准CT影像中难以与肿瘤区分时，FDGPET/CT可以用于区分真正的恶性肿瘤。然而，如果将FDGPET/CT作为解决放疗后患者这类问题的工具时，肿瘤复发的诊断需经组织学确认，因为先前放疗过的区域可能在长达2年的时间里仍然有FDG摄取。复发或转移患者的治疗（NSCL-17）脚注：k.见手术治疗原则（NSCL-B）。l.见放射治疗原则（NSCL-C）。m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。o.如果没有条件行MRI，行头部CT平扫加增强扫描。s.见联合放疗的化疗方案(NSCL-E)。ee.见NCCN中枢神经系统肿瘤指南。转移癌的全身治疗（NSCL18～31）脚注：a.见“病理学检查原则”（NSCL-A）。c.TemelJS,GreerJA,MuzikanskyA,etal.Earlypalliativecareforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer.NEnglJMed2010;363:733-742.ii.如果组织不足，无法对所有EGFR、ALK、ROS1和BRAF进行检测，则应再次进行活检和/或行血浆检测。如果这些方法不可行，则以可获得的结果为指导进行治疗；如果未知，则将这些患者视为没有驱动癌基因。jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。kk.NCCN非小细胞肺癌指南专家组强烈建议行广泛的分子检测，其目的在于识别罕见的驱动突变，因为针对这些驱动突变的有效药物可能已经存在，或者可酌情建议患者入组现有的相应临床试验。广泛的分子检测是提高NSCLC患者治疗水平的关键组成部分。见“新兴的用于指导行相应治疗的生物标志物（NSCL-H）。ll.检测内容应包括NTRK基因融合；如果阳性，参见NSCL-27。mm.在鳞状细胞癌患者中观察到的EGFR突变发生率为2.7%，真实突变率的置信区间小于3.6%。这个EGFR突变发生频率不支持对所有肿瘤标本进行常规检测。ForbesSA,BharmaG,BamfordS,etal.Thecatalogueofsomaticmutationsincancer(COSMIS).CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.nn.PaikPK,VargheseAM,SimaCS,etal.ResponsetoerlotinibinpatientswithEGFRmutantadvancednon-smallcelllungcancerswithasquamousorsquamous-likecomponent.MolCancerTher2012;11:2535-2540.NSCL-19EGFR敏感突变阳性患者的一线治疗脚注：jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。pp.适用于PS评分0-4分的患者。qq.如果系统性治疗方案中包含免疫检查点抑制剂，则医师应注意此类药物的半衰期较长，并且当将检查点抑制剂与奥西替尼联合使用时应报告不良事件的数据。SchoenfeldAJ,ArbourKC,RizviH,etal.Severeimmune-relatedadverseeventsarecommonwithsequentialPD-(L)1blockadeandosimertinib.AnnOncol2019;30:839-844;OshimaY,TanimotoT,YujiK,TojoA.EGFR-TKI-associatedinterstitialpneumonitisinnivolumab-treatedpatientswithnon-smallcelllungcancer.JAMAOncol2018;4:1112-1115;AhnM-J,YangJ,YuH,etal.OsimertinibcombinedwithdurvalumabinEGFR-mutantnon-smallcelllungcancer:ResultsfromtheTATTONphaseIbtrial.JThoracOncol2016;11:S115.(abstr1360).NSCL-20奥西替尼治疗中进展的后续治疗脚注：m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。rr.谨防一些亚群患者在停用EGFRTKI后出现复燃现象。如果发生复燃，重新启用EGFRTKI。ss.在进展时考虑进行活检以排除SCLC转化。tt.“阿法替尼+西妥昔单抗”可考虑用于EGFRTKI治疗中出现疾病进展的患者。uu.二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低。NSCL-21厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或达克替尼治疗中进展的后续治疗脚注：m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。pp.适用于PS评分0-4分的患者。rr.谨防一些亚群患者在停用EGFRTKI后出现复燃现象。如果发生复燃，重新启用EGFRTKI。ss.在进展时考虑进行活检以排除SCLC转化。tt.“阿法替尼+西妥昔单抗”可考虑用于EGFRTKI治疗中出现疾病进展的患者。uu.二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低。vv.对于EGFRTKIs治疗中进展的患者，应考虑行基于血浆的T790M突变检测。如果基于血浆的检测结果为阴性，强烈建议进行重新活检取材行基于组织的检测。临床医师们可能希望考虑同时送检组织和血浆进行检测。ww.对于进行性软脑膜病，考虑给予奥西替尼（无论T790M状态如何）或厄洛替尼脉冲式给药。在Bloom研究中，奥西替尼的使用剂量为160mg。xx.在达克替尼的III期随机试验中，入组对象排除了脑转移患者。在出现脑转移的情况下，考虑其它选择。NSCL-22ALK重排阳性患者的一线治疗脚注：jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。pp.适用于PS评分0-4分的患者。NSCL-23艾乐替尼、布格替尼或色瑞替尼治疗中进展的后续治疗脚注：m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。uu.二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低。yy.谨防一些亚群患者在停用ALK抑制剂后出现复燃现象。如果发生复燃，重新启用ALK抑制剂。NSCL-24克唑替尼治疗中进展的后续治疗脚注：m.对于一些选择性的患者，影像检查引导下的热消融是一种选择。jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。pp.适用于PS评分0-4分的患者。uu.二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低。yy.谨防一些亚群患者在停用ALK抑制剂后出现复燃现象。如果发生复燃，重新启用ALK抑制剂。zz.对克唑替尼无法耐受的患者可换成色瑞替尼、艾乐替尼或布格替尼。aaa.如果先前没有用过。bbb.对于ALK阳性、接受克唑替尼治疗中进展的转移性非小细胞肺癌患者，“色瑞替尼、艾乐替尼或布格替尼”可作为治疗选择。ccc.劳拉替尼是克唑替尼和艾乐替尼、布格替尼或色瑞替尼治疗后进展的一个治疗选择。NSCL-25ROS1重排阳性患者的一线治疗和后续治疗脚注：jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。pp.适用于PS评分0-4分的患者。ddd.谨防一些亚群患者在停用TKI抑制剂后出现复燃现象。如果发生复燃，重新启用TKI抑制剂。NSCL-26BRAFV600E突变阳性患者的一线治疗和后续治疗脚注：jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。eee.如果不能耐受“达拉菲尼+曲美替尼”联合治疗，单药威罗菲尼或达拉菲尼可作为治疗选择。NSCL-27NTRK阳性患者的一线治疗和后续治疗脚注：jj.见分子检测和生物标志物分析（NSCL-G）。oo.见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-L）。pp.用于PS评分为0-4分的患者。NSCL-28PD-L1表达阳性（≥50%）且EGFR、ALK阴性或未知和无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌患者的一线治疗和后续治疗脚注：jj.参见分子学检测和生物标志物分析原则（NSCL-G）。oo.参见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-I）。fff.使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症可能包括：活动或先前确诊的自身免疫性疾病、和/或当前正在使用免疫抑制剂、或存在预测将缺乏获益的致癌基因。如果存在禁忌症，请参考NSCL-30（腺癌）或NSCL-31（鳞状细胞癌）。ggg.FDA批准的一种生物类似药可用于替代贝伐单抗。hhh.如果先前接受帕博利珠单抗单药治疗。iii.如果先前接受“帕博利珠单抗+卡铂+培美曲塞”或“帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞”治疗。jjj.如果先前接受“阿特珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐单抗”治疗。kkk.如果患者未接受过含铂两药化疗，请参考“全身治疗”。如果患者接受过含铂方案化疗和抗PD-1/PD-L1治疗，请参考“后续治疗。”lll.如果先前接受“帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇”治疗。NSCL-29PD-L1表达阳性（≥1%-49%）且EGFR、ALK阴性或未知和无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌患者的一线治疗和后续治疗脚注：jj.参见分子学检测和生物标志物分析原则（NSCL-G）。oo.参见晚期或转移性疾病的靶向治疗（NSCL-I）。fff.使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症可能包括：活动或先前确诊的自身免疫性疾病、和/或当前正在使用免疫抑制剂、或存在预测将缺乏获益的致癌基因。如果存在禁忌症，请参考NSCL-30（腺癌）或NSCL-31（鳞状细胞癌）。ggg.FDA批准的一种生物类似药可用于替代贝伐单抗。hhh.如果先前接受帕博利珠单抗单药治疗。iii.如果先前接受“帕博利珠单抗+卡铂+培美曲塞”或“帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞”治疗。jjj.如果先前接受“阿特珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐单抗”治疗。kkk.如果患者未接受过含铂两药化疗，请参考“全身治疗”。如果患者接受过含铂方案化疗和抗PD-1/PD-L1治疗，请参考“后续治疗。”lll.如果先前接受“帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇”治疗。mmm.帕博利珠单抗单药治疗可考虑用于PD-L1为1%-49%的PS评分差或存在其它接受联合化疗禁忌的患者。NSCL-30腺癌、大细胞癌、组织学亚型不明确（NOS）非小细胞肺癌患者的初始细胞毒性治疗和后续治疗脚注：c.TemelJS,GreerJA,MuzikanskyA,etal.Earlypalliativecareforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer.NEnglJMed2010;363:733-742.uu.二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低。aaa.如果先前没有用过。iii.如果先前接受“帕博利珠单抗+卡铂+培美曲塞”或“帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞”治疗。新增jjj.如果先前接受“阿特珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐单抗”治疗。nnn.见晚期或转移性疾病的全身治疗（NSCL-J）。ooo.通常，在维持治疗之前先进行4个周期的初始系统性治疗（即，用卡铂或顺铂）。然而，如果患者对治疗的耐受性良好，则可以考虑继续治疗至6个周期。ppp.如果在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间出现进展，切换成另一种PD-1/PD-L1抑制剂不作为推荐。qqq.帕博利珠单抗被批准用于PD-L1表达水平≥1％（经FDA批准的检测）的非小细胞肺癌患者。rrr.如果贝伐珠单抗与培美曲塞/铂类的一线化疗方案联合使用。sss.如果先前未曾用过，PS0-2分患者的治疗选择包括(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或阿特珠单抗)、多西他赛（2B类证据）、培美曲塞（2B类证据）、吉西他滨（2B类证据）、或雷莫芦单抗+多西他赛（2B类证据）；PS3-4分患者的治疗选择包括最佳支持治疗。疾病进一步进展的治疗选择是最佳支持治疗或参加临床试验。

NSCL-31鳞状细胞癌患者的初始细胞毒性治疗和后续治疗脚注：c.TemelJS,GreerJA,MuzikanskyA,etal.Earlypalliativecareforpatientswithmetastaticnon-smallcelllungcancer.NEnglJMed2010;363:733-742.uu.二线治疗的数据显示：对于EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率低。aaa.如果先前没有用过。lll.如果先前接受“帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇”治疗。nnn.见晚期或转移性疾病的全身治疗（NSCL-J）。ooo.通常，在维持治疗之前先进行4个周期的初始系统性治疗（即，用卡铂或顺铂）。然而，如果患者对治疗的耐受性良好，则可以考虑继续治疗至6个周期。ppp.如果在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间出现进展，切换成另一种PD-1/PD-L1抑制剂不作为推荐。qqq.帕博利珠单抗被批准用于PD-L1表达水平≥1％（经FDA批准的检测）的非小细胞肺癌患者。ttt.如果先前未曾用过，PS0-2分患者的治疗选择包括(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或阿特珠单抗)、多西他赛（2B类证据）、吉西他滨（2B类证据）、或雷莫芦单抗+多西他赛（2B类证据）；PS3-4分患者的治疗选择包括最佳支持治疗。疾病进一步进展的治疗选择是最佳支持治疗或参加临床试验。病理学检查原则（NSCL-A）NSCL-A,1/41、病理学评估►非小细胞肺癌病理评估的目的取决于是什么样本：1）在疑似NSCLC的病例中，获取用于初始诊断的活检样本或细胞学样本；2）切除标本；或者3）在已经确诊NSCLC的情况下，获取用于分子学评估的样本。◊

获取用于初始诊断的小活检样本或细胞学样本，病理评估的主要目的是：a）使用WHO分类（2015）作出准确诊断；b）保存组织用于分子学检查，特别是晚期肿瘤患者。◊

在低分化癌的小活检标本中，“非小细胞癌（NSCC）1”或“组织学亚型不明确（NOS）的非小细胞癌（NSCC-NOS）”等术语应尽可能少用，并且仅在通过形态学和/或特殊染色不能进行更加特异性的诊断时使用。◊

“NSCLC倾向腺癌”或“NSCLC倾向鳞状细胞癌”等术语是可以接受的。“NSCC-NOS”应仅在免疫组化检测无法提供信息或模棱两可的病例中使用（参见“免疫组化”章节）。◊

保存材料用于分子学检测至关重要。对于单纯组织学检查无法进行分类的病例，应该尽量减少组织块的再定向和免疫组化染色的数量（参见“免疫组化”章节）。►切除标本，病理评估的主要目的是：a)进行组织学分类；b)确定所有AJCC建议的分期参数，包括肿瘤大小、侵袭范围、手术切缘是否足够、以及是否存在淋巴结转移。◊

应记录受累淋巴结站的数目，因为其具有预后意义（AJCC第八版）。原发肿瘤直接蔓延到相邻的淋巴结考虑视为淋巴结受累。◊AJCC、国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究协会（IASLC）均推荐，为了准确分期，手术切除时应至少切除6个淋巴结，3个N1和3个N2站（即，每站有代表性的淋巴结）。所有的肺叶切除标本均应仔细解剖寻找受累的淋巴结。►已经确诊的病例，在靶向治疗进展后获取用于分子学检测的小活检组织或细胞学样本，病理评估的主要目的是：a）仅在疑似小细胞癌转化或是一种不同组织学类型时，才用最少的组织进行免疫组化检查来确认原来的病理类型；b）保存材料用于分子学分析。2、福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的材料适于大多数分子学分析，但先前经过酸脱钙溶液处理的骨活检组织除外。非酸脱钙溶液处理的材料可能可以成功用于后续的分子学检测。目前许多分子病理学实验室也接受细胞学标本如细胞块、直接涂片或印片等。对于当前没有这样做的实验室，强烈鼓励采用这些非FFPE细胞病理学标本用于检测。

脚注：1.形态学或免疫组化标记物不能说清是腺癌或鳞状细胞癌的非小细胞癌（NSCC，无代表肺的L），被视为组织学亚型不明确（NOS）的非小细胞癌（NSCC-NOS）。在这种情况下，推荐病理科医生使用术语“NSCC”而不是“NSCLC”，因为在小活检组织或细胞学样本中缺乏肺细胞标记物表达，留有转移癌的可能性，因此，肺原发的诊断必须在临床排除其它部位原发以后才能确立。NSCL-A,2/4非小细胞肺癌的分类1、非小细胞肺癌的类型：腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌和肉瘤样癌。►鳞状细胞癌：一种呈现角化和/或细胞间桥的恶性上皮性肿瘤，或一种表达鳞状细胞分化的免疫组化标记的形态学未分化的非小细胞癌。►腺癌：◊

对于小的（<3cm）切除病变，确定浸润的范围至关重要。—原位腺癌（AIS；以前称为细支气管肺泡癌）：一种小的（≤3cm）贴壁生长的局限性结节，大多数为非黏液性，尽管也有黏液型。也可以同期发生多发原位腺癌（AIS）。—微浸润腺癌（MIA）：一种小的（≤3cm）孤立性腺癌，以贴壁模式为主且侵犯的最大径≤5mm。微浸润腺癌（MIA）通常是非黏液性，但也有罕见的黏液性。根据定义，微浸润腺癌（MIA）是孤立和分散的。—浸润性腺癌：一种存在腺样分化、黏液分泌或肺细胞标记物表达的恶性上皮性肿瘤。肿瘤呈腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性生长模式，表达黏蛋白或肺细胞标记物。在以5%–10%增长的综合组织学分型后，肿瘤应按它们的主要模式进行分类。浸润性腺癌成分应该至少出现在一个最大径>5mm的病灶中。—浸润性腺癌变异型：浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。►腺鳞癌：一种含有鳞状细胞癌和腺癌双成分的癌，每种成分至少占肿瘤的10%。确诊需要用切除术后的标本，尽管基于小活检组织、细胞学检查或切除活检所见可能提示该诊断。在一个鳞癌活检标本中存在任何腺癌成分均应该进行分子检测。►大细胞癌：缺乏小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的细胞学、结构及组化特征的未分化非小细胞癌。诊断需要彻底切除的肿瘤标本，不能根据非切除术后的标本或细胞学标本做出诊断。►肉瘤样癌是一个总称，包括多形性癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤。因此，在可能的情况下最好是使用这些具体的实体瘤术语，而不是总称。◊

多形性癌是一种低分化的非小细胞癌，至少含有10%的梭形细胞和/或巨细胞或肿瘤仅含有梭形细胞和巨细胞。梭形细胞癌几乎单纯由上皮梭形细胞组成，而巨细胞癌几乎全部由肿瘤巨细胞组成。◊

癌肉瘤是一种由非小细胞癌和含异质性成分的肉瘤（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤）混合组成的恶性肿瘤。◊

肺母细胞瘤是一种双向性肿瘤，包含胎儿型腺癌（通常是低级别）和原始间充质。

NSCL-A,3/4免疫组织化学1、强烈建议审慎地使用免疫组化以保留组织用于分子学检测，在小的样本中应特别注意。当腺癌或鳞状细胞癌为低分化时，作出具体诊断的形态学标准可能不明显或缺乏。在这种情况下，可能需要行免疫组化或粘蛋白染色以确定具体诊断。2、在小样本中，一个肺腺癌标记（甲状腺转录因子-1[TTF1]、新天冬氨酸蛋白酶A[napsinA]）和一个鳞状细胞癌标记（p40、p63）组合的有限免疫标记，应该足以解决大多数的诊断问题。实际上，所有缺乏鳞状细胞形态学特征且同时表达p63和TTF-1的肿瘤，最好是分类为腺癌。一个简单的TTF1和p40组合可能足以分类大部分的NSCC-NOS病例。3、在所有缺乏腺样分化或特定病因的低分化癌中，尤其是在不吸烟或年轻发病的患者中，对于考虑肺NUT癌者，应考虑行免疫组化检测睾丸核蛋白（NUT）表达。4、应该使用免疫组化来鉴别原发性肺腺癌与鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和原发胸膜间皮瘤（特别是胸膜标本）。5、原发性肺腺癌►对于肿瘤原发部位尚不明确的患者，建议行适当的免疫组化组合染色以评估肺转移癌。►TTF-1是Nkx2基因家族中的一个包含同源结构域的核转录蛋白，在胚胎和成熟的肺组织及甲状腺上皮细胞中表达。TTF-1免疫标记阳性见于大多数(70%-90%)非粘液腺癌亚型的原发性肺腺癌中。肺转移性腺癌（除外转移性甲状腺癌，在这种病例中，甲状腺球蛋白和PAX8也是阳性）TTF-1几乎都是阴性的。已注意到在一些其它器官（女性生殖道、胰胆道）的肿瘤中，有一些罕见的TTF1阳性的病例，可能取决于所用的特定TTF1克隆，应强调临床和放射影像学特征相结合的重要性。►NapsinA（表达于正常II型肺细胞以及近端和远端肾小管中的一种天冬氨酸蛋白酶）似乎在>80%的肺腺癌中表达，可能有助于辅助TTF-1。►对于先前小活检样本检查分类为组织学亚型不明确型（NOS）的非小细胞癌，TTF-1(或者用NapsinA替代)和p63(或者用P40替代)的组合可能有助于将诊断细分为腺癌或鳞状细胞癌。

NSCL-A,4/4免疫组织化学（续）●当有神经内分泌形态学（如斑点染色质图案、核型、周边栅栏状排列）证据时，应该使用免疫组化以确认神经内分泌分化：►在形态学怀疑存在神经内分泌分化的病例中，使用神经细胞粘附分子（NCAM[CD56]）、嗜铬粒蛋白和突触素识别神经内分泌肿瘤。►一组标记是有用的，但如果在10%以上的肿瘤细胞中明显染色，则一个阳性标记物就足够了。●鉴别恶性间皮瘤与肺腺癌►可以根据组织学与临床印象、影像检查和免疫标记物组合之间的相关性对肺腺癌与恶性间皮瘤（上皮样型）作出鉴别诊断。►对于间皮瘤敏感且特异的免疫标记包括WT-1、钙结合蛋白、CK5/6和D2-40（在腺癌中通常呈阴性）。►对于腺癌敏感且特异的免疫标记包括pCEA、封闭蛋白4、甲状腺转录因子-1和新天冬氨酸蛋白酶A（在间皮瘤中呈阴性）。其它可以考虑的潜在有用的标记包括B72.3、Ber-EP4、MOC31和CD15，但这些标记一般没有上述标记的敏感性和特异性。►一个广谱的细胞角蛋白（如AE1/AE3）也是有用的，因为阴性结果提示有可能是其它肿瘤。►其它一些标记有助于间皮瘤和转移癌的鉴别诊断，也有助于确定肿瘤的起源。这些标记的例子包括肺腺癌（TTF1、NapsinA）、乳腺癌（ERα、PR、GCDFP15、乳腺珠蛋白）、肾细胞癌（PAX8）、乳头状浆液性癌（PAX8、PAX2和ER）、胃肠道腺癌（CDX2）和前列腺癌（NKX3.1）。此外，对于鉴别具有伪鳞状形态学的上皮样间皮瘤与鳞状细胞癌，p40（或p63）是有帮助的。NSCL-B手术治疗原则NSCL-C放射治疗原则新辅助化疗和辅助化疗方案（NSCL-D）首选方案（非鳞癌）●顺铂75mg/m2，第1天；培美曲塞500mg/m2，第1天，每21天为一个周期，共4个周期1

首选方案（鳞癌）●顺铂75mg/m2，第1天；吉西他滨1250mg/m2，第1、8天，每21天为一个周期，共4个周期2● 顺铂75mg/m2，第1天；多西他赛75mg/m2，第1天，每21天为一个周期，共4个周期3

其它推荐方案● 顺铂50mg/m2

，第1和第8天；长春瑞滨25mg/m2，第1、8、15、22天，每28天为一个周期，共4个周期4

●顺铂100mg/m2，第1天；长春瑞滨30mg/m2，第1、8、15、22天，每28天为一个周期，共4个周期5,6●顺铂75-80mg/m2，第1天；长春瑞滨25-30mg/m2，第1、8天，每21天为一个周期，共4个周期● 顺铂100mg/m2，第1天；依托泊苷100mg/m2，第1-3天，每28天为一个周期，共4个周期5

用于某些情况的方案用于有合并症的患者或无法耐受顺铂治疗患者的化疗方案►卡铂AUC6，第1天，紫杉醇200mg/m2，第1天，每21天为一个周期，共4个周期7►卡铂AUC5，第1天；吉西他滨1000mg/m2，第1、8天，每21天为一个周期，共4个周期8►卡铂AUC5，第1天；培美曲塞500mg/m2，第1天，用于非鳞癌，每21天为一个周期，共4个周期9所有方案均可用于序贯化疗/放疗放疗联合化疗方案(NSCL-E)癌症生存护理(NSCL-F)分子学检测和生物标志物分析原则（NSCL-G）NSCL-G,1/5分子学检测的注意事项、标本要求、检测方法非小细胞肺癌的分子诊断学检查●已确定许多基因的变异会影响治疗方案的选择。检测肺癌标本的这些基因变异，对于确定潜在有效的靶向治疗以及避免不太可能提供临床获益的治疗是重要的。●用于选择靶向治疗的一些方法包括预测性免疫组化分析，这与用于确定肿瘤类型和谱系的免疫组化检查不同。●对分子学结果的应用和解读至关重要的分子学检测的主要要素包括：►在经过适当认证的实验室进行检测，至少有CLIA认证►理解所使用的方法学以及这些方法的主要局限性►理解通过一种特定分析方法可检测变异的范围（以及那些未检测的变异）►在检测前，了解肿瘤标本是否进行过病理学检查和肿瘤富集（即显微切割、肉眼分离）►检测实验室接受的样品类型●标本采集和管理：►虽然肿瘤检测已主要集中在使用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织，但是，越来越多的实验室接受其它类型的标本，尤其是未通过FFPE流程处理的细胞病理学涂片。尽管FDA批准的多种伴随诊断分析不包括对细胞块的检测，但是当它是唯一或最好的材料时，强烈建议对这些样本类型进行检测。►当使用微创技术获取的样本来进行非小细胞肺癌的分子学检测时，存在的一个主要局限性是：样本量可能不足够用于分子、生物标志物以及组织学检查。因此，为了能够进行所有适当的检测，支气管镜操作医生和介入放射科医生应该获取足够的组织。►当组织极少时，实验室应有效地利用技术来最大限度地利用组织进行分子学和辅助检查，包括小活检样本组织学检查专用协议、包括用于诊断和预测性检测的“预”滑动切片。●检测方法►以下分别列出每一种适当可行的检测方法；然而，通常考虑联合使用几种方法：◊

二代测序（NGS）用于临床实验室。单独NGS分析并不能检出所有变异类型，熟悉单独分析或联合分析可识别的变异类型是很重要的。◊

建议此时在可行的情况下通过基于广泛组合的方法进行检测（最常采用NGS）。对于在广泛组合的检测中未发现驱动癌基因的患者（尤其是从不吸烟者），请考虑行基于RNA的NGS检测（如果尚未进行）以最大程度地发现融合事件。◊

实时聚合酶链反应（PCR）是一种具有高度针对性的检测方法（针对特定突变）。采用该技术只能针对那些特定的改变进行检测评估。◊

桑格测序需要最大程度的肿瘤富集。未改良的桑格测序不适合用于富集后肿瘤含量仍不足25%-30%的标本的突变检测，且重要的是要认识到它不适合用于分析识别亚克隆事件（如耐药突变）。如果使用桑格测序，几乎都建议使用肿瘤富集方法。◊

可使用的其它方法，包括上面未列出的复合方法，如SNaPshot技术（美国应用生物公司(ABI)开发,是一种基于荧光标记单碱基延伸原理的分型技术，也称小测序，主要针对中等通量的SNP分型项目）、MassARRAY（核酸质谱分析系统]）。◊

荧光原位杂交（FISH）分析用于拷贝数、扩增以及结构改变如基因重排等许多分析检查。◊

免疫组化（IHC）专门用于某些特定分析，可作为一个有用的替代或其它分析的筛选方法。

NSCL-G,2/5EGFR和ALK●分析的分子靶点►一般而言，观察到的下述突变/变异是非重叠的，尽管有1%–3%的非小细胞肺癌可能有并存的变异。►EGFR（表皮生长因子受体）基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通常见于上皮细胞表面，经常在多种人类恶性肿瘤中过表达。◊

最常描述的EGFR突变（19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变）与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗起效相关；最新数据表明，没有EGFR敏感突变的肿瘤在任何线的治疗中均不应使用EGFRTKI。◊

许多较不常见的EGFR变异，累计占EGFR突变NSCLC的～10%（即19外显子插入、p.L861Q、p.G719X、p.S768I）也与对EGFRTKI治疗起效相关，尽管研究的患者数较少。◊

某些EGFR突变与对EGFRTKI治疗缺乏疗效相关，包括大多数的EGFR20外显子插入和p.T790M。—

大多数的EGFR20外显子插入突变预示着临床上对TKI耐药。—

一种罕见的EGFR20外显子插入变异（p.A763_Y764insFQEA）是例外，它与对EGFRTKI治疗起效相关。因此，对EGFR20外显子插入的认识必须包括明确的序列改变。—

与EGFRTKI初始治疗后复发相关最常见的变异是p.T790M，是一种已知的耐药机制。如果确定先前用过TKI，应考虑行遗传咨询，因为胚系p.Ｔ790m与家族性肺癌易感性相关，因此，有必要进行进一步检测。◊

随着NGS检测使用的增加，发现了越来越多的其它EGFR变异；然而，不太可能很好地确认个体变异的临床意义。◊

某些临床病理特征（如吸烟状况、种族、组织学）与EGFR突变的存在相关；然而，这些特征不应用于挑选进行检测的患者。◊

检测方法：检测EGFR突变状态的方法有实时PCR、桑格测序（理想的是配以肿瘤富集）以及最常用的NGS。►ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因重排：ALK是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ALK激酶域的信号失调和失当。◊ALK最常见的融合伴侣是棘皮类微管相关样蛋白4（EML4），尽管已经发现了许多其它融合伴侣。◊

存在一种ALK重排与对ALKTKI起效相关，最近的研究表明，在一线情况下，艾乐替尼的疗效优于克唑替尼。◊

某些临床病理特征（如吸烟状况和组织学）与ALK重排的存在相关；然而，这些特征不应用于挑选进行检测的患者。◊

检测方法：分离FISH探针是第一个被广泛采用的方法。免疫组化可作为一种有效的筛选策略。FDA批准的IHC（ALK[D5F3]CDx分析）可作为独立检测，不需要FISH确认。许多NGS方法可以检测ALK融合，在某些情况下使用定向实时PCR法，虽然不太可能发现与新的伴侣融合。

NSCL-G,3/5ROS1、BRAF、KRAS和NTRK►ROS1（ROS原癌基因1）基因重排：ROS1是一种受体酪氨酸激酶，可在非小细胞肺癌中重排，导致通过ROS1激酶域的信号失调和失当。◊ROS1有许多融合伴侣，常见的融合伴侣包括：CD74、SLC34A2、CCDC6和FIG。◊

存在一种ROS1重排与对口服ROS1TKI起效相关。◊

某些临床病理特征（如吸烟状况和组织学）与ROS1重排的存在相关；然而，这些特征不应用于挑选进行检测的患者。◊

检测方法：可以采用分离FISH探针法；然而，它可能检测不出FIG-ROS1变异。可以采用IHC；然而，免疫组化用于检测ROS1融合的特异性低，因此如果使用ROS1IHC作为一种筛查手段，后续的验证性检测是一个必要的组成部分。许多NGS方法可以检测ROS1融合，但是基于DNA的NGS可能检测不出ROS1融合。在某些情况下使用定向实时PCR法，虽然不太可能发现与新的伴侣融合。►BRAF（B-Raf原癌基因）点突变：BRAF基因是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是典型的MAP/ERK信号通路的一部分。BRAF激活突变导致通过MAP/ERK通路的信号失控。◊BRAF突变可见于非小细胞肺癌中。已发现一个导致p.v600e改变的特定突变的存在与联合口服BRAF与MEK抑制剂治疗起效相关。◊

应注意BRAF的一些其它突变也可见于非小细胞肺癌中，这些突变对治疗选择的影响目前尚不太清楚。◊

检测方法：检测BRAF突变状态的方法有实时PCR、桑格测序（理想的是配以肿瘤富集）和最常用的NGS。尽管抗-BRAFp.V600E特异性单克隆抗体可在市场上买到，而且在一些研究中使用了这种方法进行检查，但是，只能在经过大规模的验证之后才能使用。►KRAS（KRAS原癌基因）点突变：KRAS是一个本身具有GTP酶活性的G-蛋白，活化突变将导致通过MAP/ERK通路的信号失控。◊

在非小细胞肺癌中的KRAS突变最常见于12密码子，虽然可以见到其它部位的突变。◊

与肿瘤无KRAS突变的患者相比，存在一种KRAS突变预示生存期差。◊KRAS突变与对EGFRTKI治疗的疗效降低相关。◊

由于出现可以靶向的重叠变异的可能性较低，因此，存在一种已知KRAS激活突变可以识别将不可能从进一步分子检测中获益的患者。►NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）基因融合◊NTRK1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。◊已经确定了有许多融合