10月27日.王睿-PKPD优化抗菌药物治疗-药管会年会

解放军总医院药物临床研究中心研究员,博士生导师解放军总医院医学伦理委员会副主任中国药学会药物临床评价研究专业委员会主任委员教育协会感染疾病专业委员会北京药理学会抗感染药理专业委员会国家和军队新药审评令享受国务院特殊津贴主任委员专家委员专家令中央军委保健委员会令《中华医学杂志》令《中国临床药理学杂志》十余本统计源期刊编委等会诊专家特邀编委副主编wangrui301@应应对MDR菌的挑战应用PK/PD优化抗菌药物治疗王睿1、MDR菌感染是全球面临严峻挑战2、抗菌药物PK/PD是优化抗菌治疗的关键3、重症感染特殊病理状态对PK/PD的影响感染性疾病是严重影响人类健20132013年美国CDC发布细菌耐药威胁报告2014年4月，世卫组织(WHO)发布了史上最完整的基于2014年4月，世卫组织(WHO)发布了史上最完整的基于命WHO列出了严重威胁的耐药细菌令碳青霉稀类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)令碳青霉稀类耐药的鲍曼不动杆菌(CRAB)令碳青霉稀类耐药的铜绿假单胞菌(CRPA)耐药菌挑战已经成为公共卫生热点WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！令令耐药率(％)肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率变迁耐药率(％)肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率变迁CHINET中国细菌耐药性监测(2016年)86420亚胺培南美亚胺培南9.29433200520062007200820092010201120122013201420152016 令ESCMID中国联盟令中国感染疾病专业委员会(IDSC)WHO和英国大使馆举办中外专家联席会性挑战(AMR)— JimONeill性持续性审查组织主席202016-G20首脑会议重要议题：全球控制细菌耐药性2016-9-5G202016-9-5G20杭州峰会公报影响世界深远因素：抗生素耐药性抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定(1)我们确认有必要从体现20国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题，以实证方法预防和减少抗生素耐药性，同时推动研发新的和现有的抗生素(2)我们呼吁世界卫生组织、联合国粮农组织、世界动物卫生组织、经合组织于2017年提交联合报告，就应对这一问题及其经济影响提出政策选项(3)我们强烈支持世界卫生组织、联合国粮农组织、世界动物卫生组织的工作，期待在联合国大会期间成功举办抗生素耐药性问题高级别会议(4)我们期待在下任主席国任内就如何应对这些问题开展讨论2016-2020药带来的挑战，提高抗菌药物科遏制细菌耐药发展与蔓延，维护人民群众14部门联合制定了《遏制细菌耐药国家行动计划 (2016-2020年)》(以下简称《行动计划》，可从国家卫生计生委医政医管栏目下载)。现印发你们，请结的工作实际认真组织实施，切实落实各财政部国土资源部环境保护部文化部广电总局食品药品监管总局2016年8月5日Total#NewAntibacterialAgentsTotal#NewAntibacterialAgents80FDAFDA近30年批准上市新抗菌药物TelavancinesamilFidaxomycin642令IDSA制定了一项宏远目标——难度大、耗资、耗时，厂家往往望而怯步与其他药相比(如高血压、糖尿病)，适应证少、疗程短，利润少为确保药物疗效及延缓细菌耐药性发展优化现有药物的PK/PD特征超说明书用药BradSepeliberg,MD,UCLAMedicalCenter1、MDR菌感染是全球面临严峻挑战2、抗菌药物PK/PD是优化抗菌治疗的关键3、重症感染特殊病理状态对PK/PD的影响PHARMACODYNAMICS人体 细菌人体“保护”抗菌药物的未来——从PK/PD角度去使用抗菌药物2016版2016版IDSA/ATS临床实践指南成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎管理建议抗菌药物剂量依据ClinInfectDisJul4.pii:ciw353.抗菌药物抗菌药物的药代动力学PK吸收半衰期(T1/2α)生物利用度(F)达峰时间(Tmax)AUC0-t:代表吸收程度令亲水性：分布差但血浓度高，受影响大血浆蛋白结合率(PB)：替考拉宁PB90%，需要负荷剂量.PB白中浓度高抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学PK肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化主要酶系大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)消除速率常数(Ke)药物清除率(CL) CmaxTmaxAUC0-∞ CmaxTmaxAUC0-∞T1/2Vd/FAe(mg/L)(h)(mg·h/L)(h)(L/kg)(%)(%)诺沙星5.911.1442.4112.83.8169.121~23.3~62~329~4449~7080~8798~1001~31.7~143~96诺沙星adinoJAClinInfectDisSupplSDis抗菌药物的药效学抗菌药物的药效学(PD)2.累积抑菌百分率MIC验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度MPC90/MIC90=SelectionMPC90/MIC90=SelectionIndex(SI)ion4防细菌耐药突变浓度(MPC)nistration对肺炎链球菌的对肺炎链球菌的MPC2444281824188481411.0E1.0E+001.0E-011.0E-021.0E-031.0E-041.0E-051.0E-061.0E-071.0E-081.0E-091.0E-10PCMIC莫西沙星细菌恢复生长比例环丙沙星左氧沙星莫西沙星奈诺沙星0.0010.0100.0010.010.110药物浓度(ug/ml)MRSA0MPC范围090MPC908.5-648120.125-16421ugmLth)氟沙星mg,5、联合药敏指数(FIC)(Fractionalinhibitoryconcentrationindex)FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC>0.5-1FIC1-4协同效应相加效应无关效应拮抗效应XDRXDR肠杆菌科细菌感染的联合治疗方案三药联合替加环素为基础的联合：•替加环素+氨基糖苷类•替加环素+碳青霉烯类•替加环素+磷霉素•替加环素+多黏菌素多黏菌素为基础的联合：•多黏菌素+碳青霉烯类•多黏菌素+磷霉素其他联合：•磷霉素+氨基糖苷类 (头孢他啶或头孢吡肟)+阿莫西林克拉维酸•氨曲南+氨基糖苷类替加环素+多黏菌素+碳ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革兰氏阴性菌感染中国专家共识XDR铜绿假单胞菌感染的联合治疗方案黏菌素为基础的联合：双β内酰胺类联合：•多黏菌素+抗PAβ内酰胺类•头孢他啶+哌拉西林他唑巴•多黏菌素+环丙沙星坦•多黏菌素+磷霉素•头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦•抗PAβ内酰胺类+氨基糖苷类•氨曲南+哌拉西林他唑巴•抗PAβ内酰胺类+环丙沙星坦•抗PAβ内酰胺类+磷霉素环丙沙星为基础的联合：•环丙沙星+抗PAβ内酰胺类•环丙沙星+氨基糖苷类•多黏菌素+抗PAβ内酰胺类+环丙沙星•多黏菌素+抗PAβ内酰胺类+磷霉素•多黏菌素静滴+碳青霉烯类+多黏菌素雾化吸入ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革兰氏阴性菌感染中国专家共识XDR鲍XDR鲍曼不动杆菌感染的联合治疗方案舒巴坦或其合剂为基础的联合： (头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦)+替加环素 (头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦)+多西环素舒巴坦+碳青霉烯类替加环素为基础的联合：替加环素+(头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦)替加环素+碳青霉烯类替加环素+多黏菌素多黏菌素为基础的联合：多黏菌素+碳青霉烯类多黏菌素+替加环素头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类亚胺培南+利福平+(多黏菌素或妥布霉素)ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25XDR革兰氏阴性菌感染中国专家共识6.抗生素后效应(PAE)细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。细菌相关细菌相关daptomycin,AUICCmaxMIC药T>MIC,T1/2ß,PAE氨基糖苷类参数－Cmax/MIC•氨基糖甙类抗生素RelationshipbetweentheCmax/MICandtherateofclinicalresponsein236ptswithG-infectiontreatedwithaminoglycosideAUC/MICAUC/MIC奈诺奈诺沙星对CAP主要临床分离菌PK/PD值给药方案细菌(株数)MIC50MIC90fAUC24h/MIC90fCmax/MIC90mgqh链球菌(46)15.3金黄色葡萄球菌(29)雷伯菌(84)82mgqh链球菌(46)金黄色葡萄球菌(29)雷伯菌(84)822奈诺沙星对肺炎链球菌PK/PD及给药方案制定奈诺沙星对肺炎链球菌PK/PD及给药方案制定 奈诺沙星对肺炎链球菌fAUC24h/MIC、fCmax/MIC的达标概率80604020010075502500.0150.030.060.1250.250.5124MIC(mg/L)S.pnePTA-3(500mg) PTA-1(500mg)PTA-4(750mg) PTA-2(750mg)fCmax/MICffCmax/MIC500mg750mg500mg750mg黄色葡萄球菌PK/PD分析结果显示，苹果酸奈诺沙星胶囊500mg，口服7~10日的给药方案治疗CAP可获得最佳临床和微生物学疗效奈诺沙星500mg临床治愈率93％~94％；细菌清除率肺炎链球菌(PSSP、PISP、PRSP)单胞菌感染患者死亡率(%)铜绿假单胞菌感染患者住院时间(单胞菌感染患者死亡率(%)铜绿假单胞菌感染患者住院时间(天)时间延长哌拉西林/他唑巴坦滴注时间，有效减少铜绿感染患者的死亡率和住院时间 APACHEII17铜绿感染患者(n=79)的临床治疗结果/坦滴注时间林/坦滴注时间西林/坦滴注时间/坦滴注时间minqhq6h)。比较期临床治疗结果linInfectDisFeb2016IDSA/ATS成人HAP/VAP临床管理指南20162016成人HAP/VAP临床管理指南HAPVAP，建议依据抗菌药物敏感性选择一种抗菌药物明确治疗(非经验性治疗)(强推荐，低质量证据)令在泛耐药铜绿假单胞菌广泛流行机构，日常药敏试验必须包含多黏菌素 (多黏菌素B和黏菌素)令不动杆菌属导致的HAP/VAP如果仅对多黏菌素类敏感，建议静脉给予多黏菌素类(多黏菌素B或黏菌素)(强推荐，低质量证据)，同时建议辅助吸入黏菌素(弱推荐，低质量证据)令不动杆菌属导致的HAP/VAP，建议反对使用替加环素(强推荐，低质量证据)令碳青霉烯耐药菌导致的HAP/VAP，如果仅对多黏菌素类敏感，建议脉给予多黏菌素类令(多黏菌素B或黏菌素)(强推荐，中等质量证据)，同时建议辅助吸入黏菌素(弱推荐，低质量证据)令令多粘菌素E硫酸盐：口服给药、局部给药令多粘菌素E甲磺酸盐(CMS)：静脉注射肌内注射、雾化吸入或鞘内注射肌内注射、雾化吸入或鞘内注射令PK/PD靶值：肺部感染中细菌数减少1个lgcfufAUC/MIC8.18-42.1nvestigationofColistinagainstPseudomonasaeruginosaUsinganinVitroModelAACSeptp通过铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在粒缺小鼠大腿和肺部感染模型，最通过铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在粒缺小鼠大腿和肺部感染模型，最多多黏菌素的最佳PK/PD参数多粘菌素的老药新用多粘菌素的老药新用PUBMED检索(2016.7.6)Colistin[Title]ORpolymyxin[Title]代耐药率(％)多黏菌素B阿米卡星庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟环丙沙星头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林美罗培南头孢哌酮氨曲南亚胺培南替卡西林/克拉维酸耐药率(％)替加环素头孢哌酮/舒巴坦米诺环素阿米卡星复方磺胺甲噁唑庆大霉素氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南环丙沙星头孢他啶美罗培南哌拉西林耐药率(％)多黏菌素B阿米卡星庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟环丙沙星头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林美罗培南头孢哌酮氨曲南亚胺培南替卡西林/克拉维酸耐药率(％)替加环素头孢哌酮/舒巴坦米诺环素阿米卡星复方磺胺甲噁唑庆大霉素氨苄西林/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟亚胺培南环丙沙星头孢他啶美罗培南哌拉西林的耐药率(%)CHINET(2016年)耐药率(%)CHINET(2016年)近近期比早年多粘菌素ADR报道减少分析应用于静脉注射，肌内注射制剂包括可以增强多粘菌素甲磺酸钠的神经毒性的盐酸可卡因使用剂量，其中有关于多粘菌素过量使用导致毒性报道FalagasetalCritCareFeb10(1):R27.多黏菌素E多黏菌素E(CMS)是前体药物，主要通过肾脏排泄；观察到105例患者Css,avg变异极大(0.45-9.38mg/l，19.5倍)多黏多黏菌素B与多黏菌素E的PK/PD：我们清楚吗？B极少通过肾脏排泄；一项24多黏菌素B的Css,avg为0.68-4.88mg/L 雅乐®-注射用硫酸多粘菌素B海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司联合研发原料进口自丹麦Xellia(雅赛利)公司：全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生产商及原料供应商;;原料符合USP/EP标准;制剂符合中国药典2015标准替替加环素抗生素后效应(PAE)令替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE令评估替加环素PK/PD的主要参数为AUC/MIC2112对肺炎链球菌PAE为8.9h临床累积响应率(%)P临床累积响应率(%)P常规剂量临床累积响应率(CFR)超过90%，临床通常认为可达到微生物治疗有效阈值。替加环素剂量越高，CFR越大，替加环素剂量超过100mg，q12h，CFR>90%MIC≥1mg/L通过蒙特卡罗模型计算临床达标率与MIC间的关系，对多种耐药(MDR)鲍曼不动杆菌感染的院内肺炎进行给替加环素不同剂量治疗的分析大剂量替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌HAP素不同剂量方临床达标率(%)MIC<临床达标率(%)MIC<1mg/L时，大、小剂量临床达标率相近MIC≥1mg/L时，小剂量替加环素的临床达标率显著低于大剂量替加环素替加环素对鲍曼不动杆菌的MIC(mg/L)NiWT,etal.PakJPharmSci.2014;27(3):463-7.HAP患者HAP患者替加环素PK/PD研究及给药方案评价一项II期随机对照研究评价替加环素高剂量给药方案(150mg,75mgq12h或200mg,100mgq12h)与亚胺培南-西司他丁(1gq8h,10-21日)治疗HAP临床有效率25例中17例临床治愈，平均AUC/MIC为(24.3±20.4)；8例治疗失败的平均AUC/MIC为 (22.8±9.59)大剂量替加环素大剂量治疗大剂量替加环素大剂量治疗HAP临床疗效好现现批准剂量1.现批准剂量因3期临床疗效低于对照药，FDA未批准替加环素治疗VAP适应症。2.替加环素大剂量研究疗效优于对照组，安全性与对照组相当。1、MDR菌感染是全球面临严峻挑战2、抗菌药物PK/PD是优化抗菌治疗的关键3、重症感染特殊病理状态对PK/PD的影响头孢吡肟头孢吡肟(n=19)美罗培南头孢他啶哌拉西林他唑(n=16)(n=18)n=27)首剂标准剂量1g,q12h2g,q12h2g,q12h4.5g,q6hTMIC45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标令重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或高MIC值细菌血药浓度不足。令美罗培南标准剂量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理论要求，75%are心输出量增加毛细血管渗漏和/或蛋白结合力改变终末期器官功能障碍(如肾脏、肝脏)器官功能正常布容表观分布容积不变清除率增加清心输出量增加毛细血管渗漏和/或蛋白结合力改变终末期器官功能障碍(如肾脏、肝脏)器官功能正常布容表观分布容积不变清除率增加清除率降低物急性肾衰竭者，药物清分布容积增加 体外循环CritCareMed2009;37(3):840-51PB白降低可致游离药物增加增加低蛋白血症患者用药推荐令中重度低蛋白血症患者推荐应用50%-100%剂量的负荷剂量令根据肾清除率、白蛋白水平、肝肾功能等调整维持剂量UlldemolinsM,etal.ClinPharmacokinet.2011;50(2):99-110.ICU的细菌敏感性降低