文件系统质量管理系统的自检培训课件(一)

文件系统、质量管理系统的自检主要内容第一单元：文件系统的自检

-规范对文件的要求

-如何实施文件管理

-如何进行文件系统的自检

-案例分析第二单元：质量管理系统的自检

-规范对质量管理的要求

-如何实施质量管理

-如何进行自检

-案例分析第一单元：文件系统自检

规范对文件的要求为什么要建立文件系统文件的作用第一部分规范对文件的要求EUGMP关于文件的条款FDAGMP关于文件的条款WHOGMP关于文件的条款SFDAGMP关于文件的条款EUGMP关于文件—Chapter44.1确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。制备处方、工艺过程及包装规程--描述所有起始物料及工艺及包装操作。程序--指导进行某个操作，如清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作记录--提供每批产品的历史记录，包括发放、最终产品质量相关信息。4.2.文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3.文件应得到授权人的批准，并签名和日期。EUGMP关于文件—Chapter44.4.文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5.文件应定期复查，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。4.6.文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。EUGMP关于文件—Chapter44.7填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作,都应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。EUGMP关于文件—Chapter4质量标准4.10原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期，若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。原辅料、包装材料的质量标准4.11原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：a).材料描述，包括：指定的名称、内部编码：依据，药典专论;批准的供应商，若有可能，材料原厂家：印字包材的样张；b).取样及检验描述，或参考的程序；c).按可接受限度要求定性定量；d).贮存条件与注意事项；e).最大贮存期限，复检FDA关于文件每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：文件批准、发放文件变更cGMP211.100成文的的规程程偏偏差差编写为为包装装药品品的均均一性性、含含量或或获效效价、、质量量及纯纯度而而设计计的生生产和和加工工控制制程序序，这这些程程序包包括本本部内内容全全部要要求。。这些些成文文程序序（包包括任任何变变化））须经经有关关部门门起草草、复复查和和批准准，然然后再再经质质量控控制部部门复复查和和批准准。在实施施各种种生产产和加加工控控制功功能中中，遵遵循已已制定定的生生产和和加工工控制制程序序。并并在执执行时时以文文件加加以证证明。。程序序中出出现的的任何何偏差差，应应作记记录，，并提提出证证据。。WHOGMP关于文文件良好的的文件件是质质量保保证体体系必必不可可少的的基本本部分分，应应涉及及GMP的各个个方面面，其其目的的是确确定所所有物物料的的规格格标准准、生生产及及检验验方法法：保证所所有从从事生生产人人员知知道应应该做做什么么、什什么时时候去去做，，确保保具备备药品品释放放所必必须的的全部部资料料；提提供审审查线线索，，以便便对怀怀疑为为不合合格产产品的的历史史进行行调查查。SFDAGMP关于文文件药品生生产企企业应应建立立文件件的起起草、、修订订、审审查、、批准准、撤撤销、、印制制及保保管的的管理理制度度。分分发、、使用用的文文件应应为批批准的的现行行文本本。已已撤销销或已已过时时的文文件除除留档档备查查外，，不得得在工工作现现场出出现。。制定生生产管管理文文件和和质量量管理理文件件的要要求：：-文件的的标题题应能能清楚楚地说说明文文件的的性质质-各类文文件应应有便便于识识别其其文本本、类类别的的系统统编码码和日日期-文件使使用的的语言言应确确切、、易懂懂-填写数数据时时应有有足够够的空空格-文件制制定、、审查查和批批准的的责任任应明明确，，并有有责任任人签签名GMP(98)对“文件”的检查查条款款要求求6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录6201企业是否制定产品生产管理文件，包括:工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录，其内容是否符合规定。6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件：物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程：产品质量稳定性考察：批检验记录等。其内容是否符合规定。文件管管理的的基本本要求求：实施GMP必须有有良好好的文文件系系统文件系系统能能够避避免信信息由由口头头交流流所可可能引引起的的差错错，并并保证证批生生产和和质量量控制制全过过程的的记录录具有有可追追溯性性。企业必必须有有质量量标准准、生生产方方法、、指令令、标标准操操作规规程以以及各各种记记录。。为什么么要进进行“文件管管理”良好的的文件件管理理系统统是质质量保保证体体系的的重要要组成成部分分。GMP的基本本要求求：生生产活活动中中涉及及产品品质量量的每每一行行为都都应有有文件件加以以规定定;每一行行为的的结果果都有有文件件加以以记录录。质量保保证体体系的的有效效与否否，是是通过过指令令和记记录来来反映映的。。若没有有良好好的文文件管管理系系统对对指令令和记记录进进行规规范，，是很很难进进行质质量保保证的的。批的历历史应应具有有可追追溯性性GMP的基本本精神神一切行行为有有标准准一切行行为以以书面面作业业为准准则有防范范未来来任何何可能能造成成污染染或失失误的的措施施证明如如此做做法是是有效效与正正确的的定时检检讨或或有任任何异异常现现象时时会有有追踪踪原因因行为为GMP的实施施的基基础GMP的中心心任务务是：：建立并并实施施文件件化的的生产产质量量保证证体系系文件管管理的的目的的GMP有章可可循照章办办事有据可可查文件的的作用用规定、、指导导生产产活动动的依依据；；记录、、证实实生产产活动动的依依据；；评价管管理效效能的的依据据；保证质质量改改进的的依据据；员工工工作培培训的的依据据；文件是是……文件是是一个个产品品每天工工作的的一部部分“ifitisnotdocumented,itisnotdone!!!”是法规规的要要求，，是安安全措措施文件是是质量量保证证活动动的基基石质量保证活动计划执行检查培训改进文件第二部部分：：如何何实施施文件件管理理文件与与生产产质量量管理理活动动的关关系文件管管理系系统的的重点点工作作GMP文件部部分检检查中中发现现的问问题GMP各要素素关系系GMP人员软件硬件

机人法料环机构与人员厂房与设施物料设备卫生验证生产管理文件质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检文件与与生产产管理理活动动的关关系物料生产加加工活活动输出输入产品文件是是整个个生产产质量量管理理活动动的准准绳文件GMP概念中中的文文件是是指一一切涉涉及药药品生生产、、管理理全过过程中中使用用的书书面标标准和和实施施过程程中产产生的的结果果的记记录。。如何实实施文文件管管理按满足足文件件编制制要求求的原原则，，建立立良好好的文文件系系统，，并以以此作作为生生产质质量活活动的的准绳绳，实实施生生产质质量管管理活活动。。文件管管理系系统的的重点点工作作（1）建立完完善文文件管管理系系统，，保证证文件件的权权威性性、系系统性性-有一套套完善善的文文件体体系、、规范范、指指导、、证实实生产产、质质量管管理活活动；；-文件目目录是是否完完整、、文件件分类类便于于识别别；-所制的的文件件种类类、文文件名名称、、文件件内容容应覆覆盖、、符合合GMP条款要要求，，包括括:-厂房设设施、、设备备管理理制度度-物料管管理制制度-卫生管管理制制度-验证管管理制制度-文件管管理制制度-生产管管理制制度（（生产产工艺艺规程程、SOP、批生生产记记录））-质量管管理制制度（（产品品审核核、质质量标标准、、检验验操作作规程程、产产品稳稳定性性考考察、、批检检验记记录等等）-其他管管理制制度（（职责责、培培训等等）文件管管理系系统的的重点点工作作（2）建立有有效文文件的的管理理流程程，维维护文文件的的有效效性-制定相相应的的文件件管理理程序序-文件实施前前由授权人人审批适用用性：-防止使用失失效或作废废的文件，，防止误用用：-工作需要的的场所应能能得到相应应的文件的的有效版本本：-保留已作废废、过时的的文件，应应进行适当当的标识：：-文件的更改改要对更改改的内容的的审批、更更改防方法法、更改的的标识要进进行控制。。文件控制流流程收回失效、作废文件有无必要保留销毁编制文件会签文件审批文件发布文件使用有效版本发放到使用单位有无更改文件和资料分类获得必须的背景资料更改申请编制更改申请文件更改更改会签是否原部门审批标识防误用存档不是是有有无无文件管理系系统的重点点工作（3）文件编制要要保证文件件内容的适适宜性、一一致性-文件的制定定要结合实实际的需要要-文件中的标标题、类型型、目的、、职责、适适用范围、、原则应有有清楚的陈陈述：-文件内容准准确，不得得模棱两可可，可操作作性强；-文件编写要要求条理清清楚，容易易理解，使使用者能够够及时、准准确地执行行书面文件件；-文件审核要要注重文件件的法规的的符合性、、实际的适适宜性、文文件间的一一致性。文件管理系系统的重点点工作(4)设计相关配配套的记录录文件，保保证文件的的执行“有据可查”-指导生产管管理、质量量管理活动动的有效执执行；-证实生产管管理、质量量管理活动动过程和结结果；-便于追溯和和总结分析析，制定预预防和纠正正措施。-记录文件的的内容要与与相对应的的文件保持持一致性-记录文件的的内容对关关键的活动动控制要求求、活动过过程以及控控制结果要要有记载、、能够进行行证实和追追溯。GMP现场检查文文件部分缺缺陷380127.5%物料的管理制度不完善600181.2%验证文件内容制定不合理650179.4%部分文件的制定可操作性不强680141.7%批生产记录的填写不合理或无复核750372.5%质管部对实验室的管理职责规定不完善840123.8%自检记录及内容不全自检报告内容不全缺陷分析6501文件的制定定是否符合合规定（缺缺陷出现79.4%）文件的质量量反映一个个企业的管管理水平，，目前国内内企业的GMP水平尚在一一个初级阶阶段，因此此文件方面面的缺陷较较多。从检检查员的缺缺陷项目记记录表所反反映的事例例分析，目目前企业存存在的主要要问题如下下：-文件可操作作性较差-流程描述与与实际不符符-缺乏异常情情况下处理理流程-文件制定前前没有事先先充分征求求管理人员员和使用者者意见-文件发放控控制体系不不严密，随随意变更。。-未定期进行行文件复审审案例1-不合格品管管理程序链接不合格品处处理管理规规程1不合格品处处理程序2案例分析—不合格品管管理程序法规要求第四十二条条待验、、合格、不不合格物料料要严格管管理。不合合格的物料料要专区存存放，有易易于于识别的明明显标志，，并按有关关规定及时时处理第七十五条条质量管管理部门的的主要职责责；…….审核不合格格品处理程程序：4202不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按规定及时处理。1.检查相应的管理文件2.分区管理的设施、条件和标识。3.色标管理（除绿色表示放行、黄色表示待检，红色表示不合格外，另有相应文字说明）的实施是否可靠。4.退货是否有有效隔离设施，标识，并有相应处理记录。5.不合格的有效隔离的设施、标识、处理记录1.不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离。2.有明显的状态标识（色标管理）。3.及时处理并有相应记录。4201待验、合格格、不合格格物料是否否严格管理理案例分析-不合格管理理及处理法规要求定义不明确规定储存区域明确色标和状态标识清楚有管理和处理要求责任：质量管理部门审核不合格品处理程序及时处理不明确：处理过程的相关要求引用《实施指南》进行定义案例2有有色标和状态标识描述管理和处理要求表述明确符合有有相关描述评价：符合性？适宜性？案例1未定义有无色标和状态标识描述描述不全，程序不够详细符合无描述不全，程序不够详细何谓及时？有时间限制吗？处理方式？财务入账？案例分析—不合格品管管理及处理理自查：《不合格品处处理程序》评审意见—？……案例分析—不合格品管管理及处理理某产品为非非无菌制剂剂的液体制制剂其批号号为20060605的中间产品品（液体制制剂），现现场QA人员发现其其中一件内内包装破损损，请依据据《不合格品处处理规程》要求进行处处理。Who—提出处理申申请？现场管理？？处理审核批批准？Where—存放区域？？Why—怎样管理？？色标？状态标识？？处理方式如如何？财务如何核核销？When——什么时候应应完成处理理决定和实实施处理？？What——为什么在严严格处理？？How—处理过程和和结果如何何？案例文件1案例文件2不明确质量部门审审核存放不合格格品区色标、状态态标志不明明处理方式不不完善，随随机确定？？财务无凭凭证不明确不合格物料料禁止流入入生产，不不合格中间间体禁止流流入下工序序，不合格格成品禁止止出厂由QA监督生技部人员员质量部门审审核存放不合格格品区色标、状态态标志明确确，可以考考虑返工或或销毁，返返工要评估估质量风险险。财务有有核销凭证证。原则上应5天内做出决决定，决定定后一周内内进行曲实实施过程应记录录，由QA监督思考文件制定的的符合性程程度不同，，对质量管管理带来的的可能后果果假设法列举举—1、—2、—…………..缺陷陷分分析析对记记录录及及时时性性和和保保留留时时间间的的规规定定不不全全面面（1）WHO15.8条款款和和欧欧盟盟4.8条款款都都规规定定“做的的每每一一件件事事都都应应在执执行行时时完完成成记记录录，通通过过这这种种方方式式所所有有与与药药品品生生产产相相关关的的有有意意义义的的活活动动都都是是可可以以追追踪踪的的。。这这些些记记录录应应当当至少少保保留留到到药药品品有有效效期期后后一一年年”（2）我我国国没没有有对对记记录录的的及及时时性性作作出出规规定定，，在在记记录录保保留留的的时时间间上上仅仅对对批批生生产产记记录录和和销销售售记记录录提提出出类类似似的的规规定定，，实实际际上上还还应应当当包包含含物物料料采采购购和和储储存存记记录录、、检检验验记记录录、、环环境境监监测测记记录录等等，，这这些些资资料料都都应应当当保保留留以以便便在在出出现现问问题题时时可可以以追追溯溯原原因因。缺陷陷分分析析对记记录录及及时时性性和和保保留留时时间间的的规规定定不不全全面面（3）我我国国药药品品生生产产企企业业可可能能存存在在伪伪造造记记录录的的情情况况，，从从验验证证记记录录，，批批生生产产记记录录，，检检验验报报告告到到销销售售记记录录，，甚甚至至伪伪造造全全部部的的操操作作记记录录；；更更有有一一些些原原料料生生产产企企业业在在编编制制原原料料药药出出口口的的技技术术资资料料时时，，也也有有伪伪造造数数据据和和资资料料的的情情况况。。为杜杜绝绝以以上上行行为为，，应应强强调调记记录录的的及及时时性性，，同同时时加加大大对对造造假假的的惩惩治治力力度度，，并并制制订订一一些些标标准准管管理理程程序序，，例例如如受受权权人人制制度度和和诚诚信信制制度度等等，，以以改改变变这这种种局局面面。。缺陷陷分分析析检验验的的原原始始记记录录问问题题检验验记记录录中中缺缺重重要要的的实实验验仪仪器器、、环环境境、、相相关关试试剂剂等等条条件件—缺仪仪器器的的名名称称和和编编号号、、仪仪器器的的主主要要参参数数—对照照品品的的批批号号、、含含量量和和来来源源—滴定定液液的的名名称称和和浓浓度度及及校校正正值值—实验验的的时时间间、、温温湿湿度度等等—缺重重要要的的原原始始图图谱谱和和仪仪器器打打印印的的原原始始数数据据记录录不不规规范范，，数数据据不不原原始始—缺应应有有的的恒恒重重数数据据、、空空白白数数据据—关键键数数据据的的涂涂改改未未盖盖校校正正章章—记录录照照抄抄标标准准—实验验操操作作和和实实验验的的现现象象未未进进行行记记录录描描述述缺陷陷分分析析6801是否否建建立立批批记记录录，，批批记记录录是是否否及及时时填填写写、、字字迹迹清清晰晰、、内内容容真真实实、、数数据据完完整整，，并并由由操操作作人人及及复复核核人人签签名名（（缺缺陷陷出出现现41.7%）—记录录的的设设计计不不够够合合理理，，（（无无物物料料净净重重、、毛毛重重、、去去向向………）—记录录人人员员的的培培训训不不到到位位—记录录不不完完整整、、不不具具有有及及时时性性、、原原始始性性—有效效数数据据与与计计量量衡衡器器的的精精度度不不符符合合—修改改不不符符合合规规定定—缺乏乏可可追追溯溯性性—关键键过过程程无无物物料料平平衡衡计计算算批生生产产记记录录是是最最重重要要的的记记录录文文件件。。好好的的批批生生产产记记录录意味着好的生生产管理水平平和良好的可可追溯性。第三部分：如如何进行行文件管理系系统的自检？？文件管理自检检按GMP相关规定，企企业是否制订订有相关程序序文件（Y/N）制订的文件是是否符合要求求（Y/N）是否进行了培培训（Y/N）是否有效执行行（Y/N）是否有执行结结果的记录（（Y/N）存在的差异是是否有相关的的处理记录（（Y/N）文件管理自检检的步骤第一步：查文文件系统的系系统性及符合合性第二步：查文文件控制管理理第三步：查文文件的适宜性性、有效性和和追溯性第一步：查查文件系系统的系统性性及符合性目的：查文件件系统的文件件种类和内容容是否符合GMP条款要求检查信息来源源：—文件目录、现现行的文件、、组织机构图图、产品清单单方法：—总目录法—要素法—职能法—点线法文件系统自查查的方法总目录扫描法法：从文件目目录看文件分分类系统和初初步的文件覆覆盖程度要素法：以GMP各要素分类，，以检查条款款为线索分别别检查各要素素文件的符合合性，最后将将相关联文件件对照，核实实其系统性。。职能法：以职职能部门确定定的职责为线线索，追溯该该部门与GMP相关的管理要要求是否都建建立了相关的的符合性文件件。点线法：以某某一关注点为为切入口，进进行顺推和逆逆推，将该点点涉及的相关关联文件进行行检查，最后后对文件制定定的整个层面面进行判断。。文件系统自查查的方法（1）总目录扫描法法优点—快速—有效缺点—粗放：只能观观察出整个文文件设计构架架，不能对个个体文件的符符合性进行判判断。案例1通过快速扫描描文件总目录录发现—企业存在接受受委托加工生生产的情况，，但文件目录录中未发现其其相关的管理理规程。生产现场事实实—生产现场发现现接受委托生生产的物料，，其物料管理理混乱。询问相关操作作人员—只知道本公司司产品用物料料的规定，对对接受委托生生产的物料和和生产过程有有关管理情况况，不知该谁谁负责；也未未看见或接受受过相关培训训。判断：对受托托加工生产的的管理未建立立相关管理程程序。文件制制定的漏项。。文件系统自查查的方法（2）要素法优点—系统性较强，，不容易发生生检查的漏项项情况。—文件检查即有有广度，也有有个体文件的的深度。缺点—工作量较大—存在对同一职职能部门重复复检查的情况况GMP检查员惯用法法文件系统自查查的方法（3）点线法优点—对检查文件的的系统性、可可追溯性效果果特别好。缺点—容易发生检查查的漏项情况况。—对检查员经验验要求较高，，需要找准问问题的切入点点，才能有效效“顺藤摸瓜”文件系统自查查的方法（4）职能法优点—不存在对同一一职能部门重重复检查的情情况。缺点—不易把握，对对“规范一职能部部门责任”分解要求相当当熟悉。—容易对检查要要求漏项。案例2组织机构图未未纳入文件体体系职责文件与机机构/岗位设置不匹匹配职责文件内容容存在重叠或或职责不清现现象重叠—技术总监、质质保部：制定原物料料、半成品、、成品检验标标准？—总经理秘书：：管理公司技技术档案，质质量档案、基基建档案及设设备档案。—质保部：质量量档案管理。。—设备部的职责责/岗位未涵盖设设备管理内容容。—培训教育程序序：未对培训训的组织管理理作出规定。。企业文件系统统自查情况重叠职责不清交叉漏项案例2文件总目录未未涵盖：验证证方案、记录录、职责文件件文件编码体系系缺乏扩展性性企业文件系统统自查情况案例3企业文件系统统自查情况原GMP文件体系分类类文件申报注册文件件CP技术标准JB工作标准YS验证类通用一一生产二二设备四四质量三三物料五五验证管理验证计划、验验证方案、验验证报告操作标准管理标准案例3—编号系统复杂杂例如：验证类类文件编号（（预确认？））企业文件系统统自查情况验证总计划验证计划验证方案验证报告Xx-VMP-RXx-VPN-RXx-VP-001Xx-VP-001Xx-IQVR-001Xx-OQVR-001Xx-PQVR-001Xx-VS-001第二步：查文文件的控制目的：查文件件的管理是否否依照文件控控制程序执行行，—文件的起草、、审核、批准准，发放是否否依照控制程程序执行—检查过期文件件、作废文件件的保存方法法是否符合要要求—检查文件更改改控制是否符符合要求—检查现场使用用文件是否为为有效版本检查信息来源源：—文件目录、现现行的文件、、组织机构图图、企业人员员名册—文件管理相关关记录，如文文件发放控制制单、文件汇汇稿单、文件件变更单等方法：—记录查阅（随随机抽取3-5份文件，其中中包括1份有变更的文文件）—现场核实—依据抽查到的的文件进行从从起草、审核核、发放、使使用、文件变变更、旧版本本保存及销毁毁的全过程追追踪检查案例（4）文件管理部门门职责不明确确，或文件分分由不同部门门管理；文件在生效前前未进行培训训或培训效果果不好，造成成执行上的差差异；锁入铁柜或无无固定的保管管场所，使用用人员不能随随时进行查阅阅；现场不能及时时得到已更新新的版本，或或旧版本未撤撤走或标识；；文件在正式批批准前未充分分征求意见；；缺乏文件内容容的有效培训训文件发放控制制系统不严密密；文件随意变更更为定期对现行行文件进行复复核修订；将文件付诸高高阁，文件使使用人不知文文件内容或不不知道有文件件存在；文件管理未纳纳入自检主要要内容之一；；第三步：查查文件的适宜宜性、有效性性和追溯性目的：查文件件的内容是否否完整、适宜宜、有效、一一致—文件规定的职职责、范围、、目的等内容容是否准确、、完整；—涉及法规方面面的文件内容容是否与法规规要求相一致致；—文件流程是否否完整；—文件的相关活活动、参数、、标准是否与与验证文件、、注册资料、、中国药典等等相一致；—有关联活动的的文件是否规规定内容是否否相一致；—文件与相对应应的记录文件件的名称、填填写内容、参参数、标准相相一致；检查信息来源源：—文件目录、现现行的文件、、—注册资料、中中国药典、验验证报告方法—对照法（依据据、标准与文文件进行一一一对照）—随机抽查工艺规程、批批记录（每个个产品）质量标准（抽抽查3-5份）特殊物料的管管理文件（每每种物料）水系统、净化化系统的相关关文件其他程序文件件（应从质量量、生产管理理、物料管理理、设施、设设备管理等种种类的文件各各抽限一份））文件的5要素——5W1HHOW做的怎么样WHO谁WHEN在什么时候WHAT做什么事情WHERE在什么地方WHY什么原因好的文件对照法质量标准与注注册资料、中中国药典对照照—原辅料质量标标准—中间体、半成成品、成品特殊物料管理理与相关法规规对照工艺规程与注注册资料、验验证文件、批批生产记录对对照—工艺规程程序文件与记记录文件对照照­—管理程序与记记录文件—过程控制程序序与批生产记记录—操作程序与秕秕生产记录—清洁程序与批批秤记录程序文件与程程序文件对照照—公用系统运行行程序与检测测程序文件对对照（如水系系统）—操作程序、清清洁程序、过过程控制程序序与工艺规程程对照案例5相关文件缺乏乏一致性—工艺用水管理理相关规程中中（工艺规程程、工艺用水水监控管理等等）如：监测项目目、频次、取取样点不一致致—工艺规程与批批生产记录上上的内容工艺艺验证报告结结论不相一致致，如：生产设备备名称、批量量、生产参数数等工艺规程缺乏乏关键的生产产参数注射剂的配制制工序：无搅搅拌速度（或或转速）和搅搅拌时间灌封工序：无无灌封速度（（或机速）、、高温灭菌段段温度及最少少保持时间、、风压等药液配制到灌灌封完成的时时限无相关规规定装量无具体的的量程范围：：？~？ml，只有±6.5%限度要求。案例5质量标准较为为简单，只有有简单的指标标，缺少标准准方法的描述述。质量标准部分分未按05版药典全面修修订文件中的依据据仍是2000年药典静脉注射剂未未增加“不溶性微粒”检验项目滴定液的标定定与复标之间间的相对偏差差≤0.15%（应为≤0.1%）案例5图纸、标签未未作为一份文文件。质量管理文件件未包括：药药品的申请和和审批文件。。程序文件描述述不准确，易易发生歧义。。记录表格设计计与相关程序序文件规定不不条款合过程记录原始始性不强涉及重量的计计量，未注明明净重、皮重重、毛重、总总件等。第二单元：质质量管管理系统的自自检规范对质量管管理的要求如何实施质量量管理如何进行自检检案例分析第二单元：质质量管管理系统的自自检学习目标掌握质量保证证质量控制的的要点掌握质量管理理系统自检的的技巧提出各位所面面临的有关问问题的解决办办法注：本章的学学习可能会有有困难，因为为需要清楚地地理解质量管管理，质量保保证（QA）质量控制（（QC）之间的区别别第一部分：规规范对质质量管理的要要求质量方面的一一些基本概念念质量管理的基基本要求GMP98版（检查条款款）对质量管管理的要求第一部分：规规范对质量管管理的要求质量方面的一一些基本概念念质量管理的定定义质量管理的相相关活动质量控制（QC）定义质量控制（QA）定义QA、QC、GMP的相互关系质量方面的一一些基本概念念1、质量管理理—qualitymanagement定义：“确定质量量方针、、目标和和职责、、并在质质量体系系中通过过诸如质质量策划划、质量量控制、、质量保保证和质质量改进进，使其其实施的的全部管管理职能能的所有有活动。。”质量方面面的一些些基本概概念质量管理理：定义义为管理理功能中中制定和和贯彻质质量方针针的方面面质量方针针：是公公司上层层管理对对其有关关质量的的总体意意图的说说明，以以总体方方针正式式表达质量体系系：为实实现质量量管理所所需的组组织机构构、程序序、过程程和资源源质量管理理的相关关活动质量管理理（QM）通过质质量管理理体系（（QS）来进行行操作。。构成质量量管理体体系的质质量活动动制定质量量方针和和目标质量策划划质量控制制质量保证证质量改进进含义QMQSQC—生产技术术活动质量活动动—预防质量职能能—考核QA—提供信任任内部—管理者外部—顾客质量体系系中还包包括质量量策划、、质量审审核、质质量评价价等质量量活动核心质量方面面的一些些基本概概念质量保证证、GMP和质量控控制的概概念是质质量管理理的三个个互有联联系的方方面为强调其其关系对对药品生生产及质质控的重重要性，，在以下下的幻灯灯片中将将进一步步描述。。质量控制制—qualitycontrol--“为达到质质量要求求所采取取的作业业技术活活动。”（1）质量活活动—（控制-预防）确立控制制计划与与标准：：实施药品品生产过过程中各各项技术术活动（2）质量职职能—（考核））实施中连连续评价价与验证证；纠正偏离离，恢复复正常；；控制技术术活动应应起的作作用或应应发挥的的功能。。产品发放物料供应商设备制造生产过程质量检验客户质量保证系统质量保证证—qualityassurance定义——“为了提供供足够的的信任表表明实体体能满足足质量要要求，而而在质量量体系中中实施并并根据需需要，进进行证实实的全部部有计划划，有系系统的活活动。”质量保证证的关键键是“提供信任任”QA以QC为基础，，通过一一系列有有计划，，有目的的、有系系统的活活动，使使领导对对员工能能否提供供符合要要求产品品和是否否提供了了符合要要求的产产品，掌掌握了充充分的证证据、建建立了足足够的信信心、具具有相当当的把握握。质量管理理简介—质量保证证的原则则质量保证证的广义义概念：：-包括所有有独立地地或共同同影响产产品质量量的活动动是各项活活动的总总合-保证药品品达到所所需要求求的质量量质量保证证贯穿于于GMP全过程-也同样贯贯穿于产产品设计计和开发发，该内内容暂不不讨论。质量管理理简介—质量保证证的原则则在一个组组织机构构内，QA是一个管管理工具具。在合合同情况况下，他他能确保保供应商商的可靠靠。QA不是单独独的职能能单位，，而是所所有可能能以任何何方式影影响产品品质量的的的员工工的共同同责任。。质量管理理简介制药公司司的质量量管理职职能的两两个基本本要素运作架构构=质量体系系。包括括：*组织机机构*工艺*规程*资资源配置置体系的行行为将质质量方针针成为现现实（贯贯彻质量量方针的的系统活活动）。。这些活活动的总总和称为为质量保保证质量管理理简介—质量保证证、质量量控制与与GMPGMP：是质量量保证的的一部分分，用以以确保产产品的生生产保持持一致性性，符合合质量标标准，适适用于其其使用的的目的并并达到销销售许可可证的要要求。GMP所制定的的条款主主要是针针对消灭灭任何药药品生产产的隐患患（污染染、差错错、混淆淆）质量控制制：是GMP的一部分分。它涉涉及取样样、规格格标准、、试验以以及组织织机构、、文件管管理和产产品发放放程序。。质量关系系管理方面面质量体系系质量方针针…….质量管理理质量保证证质量目标标质量手册册人员培训验证自检GMP取样标准检测质量控制制质量管理理概述质量保证证（QA）、质量量控制（（QC）和GMP是药品生生产质量量管理的的三个相相互关系系的方面面GMP是质量保保证的一一部分质量控制制是GMP的一部分分良好看文文件系统统是质量量保证不不可缺少少的基本本部分，，应涉及及GMP的所有方方面质量关关系质量管管理质量关关系质量管管理质量保保证GMP质量控控制质量关关系对于质质量管管理的的不同同层次次之间间的关关系，，有必必要再再次强强调，，它们们呈串串联状状：质量管管理，，定义义了一一个组组织致致力于于保证证质量量所制制定的的总方方针，，是最最高级级别的的。质量保保证，，其概概念是是确保保方针针得以以贯彻彻GMP是质量量保证证的一一部分分。它它们管管理对对象是是那些些不能能被检检测到到的风风险。。它将将质量量建立立于产产品中中。质量控控制又又是GMP的一部部分。。它主主要根根据标标准对对环境境、设设施、、原材材料、、产品品进行行检验验。我们的的任务务在日常常的生生产和和质量量管理理的全全过程程中确确保：产品=药品：：—能安全全性—有效性性—均一性性—稳定性性现代药药品生生产的的特点点原料、、辅料料品种种多，，消耗耗大；；采用机机械化化生产产方式式，拥拥有比比较复复杂的的技术术装备备；药品生生产系系统的的复杂杂性、、综合合性；；产品质质量要要求严严格；；生产管管理法法制化化。制药企企业的的生产产质量量风险险污染！！！混淆！！人为差差错！！洗碗的的人，，就会会有打打破碗碗的可可能！！GMP的思想想系统性性的思思想预防为为主的的思想想质量管管理的的基本本要求求质量管管理部部门独独立与与生产产管理理部门门，这这是GMP的基本本原则则。质量管管理包包括取取样、、质量量标准准、检检验、、组织织、文文件、、物料料或产产品审审核批批准放放行等等方面面物料或或产品品未经经质量量管理理部门门认定定合格格不得得发放放使用用或投投放市市场。。GMP（98）对“质量管管理”的检查查条款款要求求7401质量管理部门是否受到企业负责人直接领导7402质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应7403是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。7404生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照<中国生物制品规程>或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定.7405生产企业是否使用有国家药品检验机构同一制备、标化和分发的生物制品国家标准品，生产企业是否用国家标准品制备其工作品标准。7501质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责7502企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等，其内容是否符合规定。GMP（98）对“质量管管理”的检查查条款款要求求7503质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。7504质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。7505质量管理部门是否对批相关记录进行审核，内容包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品检验质量结果；偏差处理；成品检验结果等。复核要求并有审核人员签字后方可放行。7506质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。7507质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样、并出具检验报告的职责。7501原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质量管理负责人批准后发放使用7502质量管理部门是否履行监测洁净室（区）的尘埃粒数和微生物数的职责。GMP（98）对“质量管管理”的检查查条款款要求求7510质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供数据的职责。7511质量管理部门是否履行制定制定质量管理和检查人员职责的职责。7601质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估7602生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。第二部部分：：如何何实施施质量量管理理案例分分析质量管管理工工作的的重点点质量管管理的的职责责QA部门的的工作作目标标QA的职责责QA的日常常工作作第二部部分：：如何何实施施质量量管理理质量管管理工工作的的重点点二突出质质量保保证的的管理理力度度，保保证相相关程程序的的有效效执行行以偏差差处理理为案案例进进行系系统分分析。。案例分分析：：AAA注射液液pH项目不不合格格案例背背景XX公司生生产的的YYY注射液液，在在2005年10月生产产的200510088批号产产品，，在经经过公公司成成品检检验合合格后后，报报送中中检所所的检检验，，报送送样品品经中中检所所检验验，其其中pH值项目目结果果为7.4，超出出规定定的质质量标标准（（5.0~7.2），被被判整整批不不合格格，损损失达达460万元。。原因分分析检验误误差较较大：：-方法本本身（（环境境温度度、操操作习习惯等等）-pH计的电电极灵灵敏度度-标准液液配制制对于超超常、、超差差的检检验结结果缺缺乏有有效的的复核核、调调查、、分析析和跟跟踪对于稀稀释液液、成成品pH值的变变化趋趋势和和影响响因素素缺乏乏系统统的了了解质量内内控标标准的的制定定缺乏乏有效效的，，科学学的、、系统统的依依据。。原因分分析实验室室管理理OOS管理计量管管理工艺管管理验证管管理案例启启示--GMP的实施施不只只是条条款的的符合合--GMP实施的的内涵涵是保保证员员工的的工作作质量量，最最终保保证产产品的的质量量--GMP实施是是管理理与技技术的的结合合--GMP的实施施要体体现QA的质量量参与与。目前实实施GMP的不足足仅仅是是药品品生产产企业业的最最基本本条件件重硬件件轻软软件形式化化严重重缺乏生生产质质量风风险意意识没有结结合先先进的的质量量管理理思想想和手手段企业的的一部部分(目标管管理/安全/环境)GMP实施重重点客户投投诉处处理产品开开发验证培训质量参参与审计供应商商控制制实验室室控制制产品稳稳定性性管理理变更控控制调查物料管管理系统回回顾质量工工作的的重点点质量职职责的的明确确--药品的的制造造质量量管理理活动动贯穿穿于药药品制制造的的始终终--质量管管理职职责已已经溶溶入到到药品品制造造的各各个环环节之之中.-质量部部门职职责(1)产品处处置(2)原料、、辅料料、包包装材材料、、中间间产品品及成成品的的物理理检验验、、化学学检验验及微微生物物学检检验(3)微生物物学的的监测测及检检验(4)稳定性性检验验(5)环境监监测及及分析析(6)工艺可可靠性性复查查及审审批,如工艺艺验证证、设设备验验证、、无菌菌灌装装验证证等等等（7）试制制的质质量保保证（8）客户户的投投诉处处理（9）内部部审计计及供供应商商审计计（10）产品品的年年度回回顾（11）变更更控制制（计计划性性和非非计划划性））质量管管理系系统总经理理技术质质量部部质量部部QAQC标准化化管理理供应商商审计计物料仓仓储检检查原料药药车间间质量量检查查制剂车车间质质量检检查工程保保障检检查质量检检验过过程控控制批审核核放行行GMP自检技术档档案管管理用户投投诉产品年年度回回顾环境监监测与与分析析包装材材料检检查工艺用用水检检查原辅料料检验验半成品品检验验成品检检验微生物物检查查无菌检检查质量稳稳定性性评价价洁净度度检测测质量管管理工工作的的重点点（1）WHO质量控控制的的基本本要求求如下下：a)必须配配备足足够的的设施施、经经过培培训的的人员员和经经批准准的规规程，，可对对原料料、包包装材材料、、中间间产品品，待待包装装产品品和成成品进进行取取样、、检查查和检检验；；必要要时，，为确确保符符合GMP的要求求而进进行环环境监监测。。b)必须由由质量量控制制部门门批准准的人人员按按规定定对原原料、、包装装材料料、中中间产产品、、待包包装产产品和和成品品进行行抽样样。c)检验方方法必必须经经过验验证。。d)必须保保存有有关记记录，，以表表明所所要求求的取取样、、检查查的检检验都都已完完成，，出现现的任任何偏偏差都都已记记录在在案并并经过过调查查。e)成口药品品必须符符合产品品许可证证所述定定性定量量组成要要求；组组份必须须符合必必要的纯纯度标准准，贮于于适当的的容器中中，并正正确标示示质量管理理工作的的重点（（1）WHO质量控制制的基本本要求如如下：f)原料、包包装材料料、中间间产品、、待包装装产品和和成品必必须按照照质量标标准进行行检查和和检验，，并予以以记录；；产品的的质量评评价必须须包括对对有关生生产文件件和记录录的检查查以及对对有关重重大偏差差的评估估。g)未经受权权人认定定产品符符合产品品许可证证要求之之前，任任何一批批产品均均不得发发放上市市，某些些国家规规定，批批产品的的批准发发放是生生产部门门受权人人及质量量控制受受权人的的共同职职责：h)原料和产产品必须须有足够够的样品品，以便便进行必必要的检检查，产产品必须须保存在在相应的的最终包包装容器器内，除除非最终终包装容容器非常常庞大。。质量管理理工作的的重点（（1）WHO质量控制制的基本本要求如如下：质量控制制部门的的职责还还包括：：*如制制定、验验证和实实施所有有质量控控制规程程*评价价、保存存对照品品/标准品*确保保原料和和产品容容器上的的标示正正确无误误*监测测原料药药和产品品的稳定定性*参与与质量投投诉的调调查，以以及参加加环境监监测活动动等。所有这些些活动都都应按照照即定的的书面规规程进行行；必要要时，应应记录归归档。QA部门的工工作标准准必须负责责保持及及发展组组织的质质量体系系及相关关控制，，使其在在确保全全面质量量体系的的完整性性，统一一性，满满足GMP及ISO9000标准的要要求的适适用性，，有效性性，且能能够持续续改进。。质量管理理工作的的重点（（1）WHO关于药品品生产质质量保证证系统应应确保：：a)药品的设设计与开开发应考考虑GMP的要求以以及其它它有关法法规（如如GLP和GCP）的要求求b)以书面形形式详细细地阐明明生产和和控制活活动，并并符合GMP的要求。。c)以书面形形式明确确管理职职责。d)制定系统统的计划划，确保保所生产产、供应应和使用用的原料料和包装装材料正正确无误误。e)对原料、、中间间产品和和待包装装产品实实行必要要的控制制和管理理，包笑笑其它中中间控制制、校验验和验证证。质量管理工作作的重点（1）WHO关于药品生产产质量保证系系统应确保：：f)按即定规程正正确地加工处处理和检查成成品药品；g)未经受权人确确认有关药品品已按产品许许可证及其它它关于药品生生产，控制和和发放的法定定要求组织生生产、控制前前，该产品不不得发放上市市。h)有适当的措施施尽可能确保保药品在由制制药企业贮存存以及发运和和随后的处理理过程中药品品质量在整个个有效期内保保持不变；i)已制定自检和和/或质量审核规规程，定期审审评质量保证证系统的有效效性的适用性性。质量保证系统统的要求—Ⅰ1.确保产品开发发过程的正确确性2.正确管理层的的职责3.制定和平和控控制的sops（文件系统））4.确保供应的使使用的原料正正确无误5.确定在生产和和雹装各个工工序中的控制制点质量保证系统统的要求—Ⅱ6．确保成品是是正确生产出出来的，放行行前已经检查查（批记录审审核）7．确保产品是是经受权人审审核后放行的的8．确保储存和和发运的方式式正确9．组织自检质量管理—QA的职责QA的主要职责-贯彻执行GMP规范，监督检检查GMP的执行情况-组织实施GMP培训-组织起草和完完善生产管理理和质量管理理文件，并监监督检查招待待情况-组织内部自检检（内部审计计）完成自检检报告，并监监督检查改进进和落实情况况-协助组织验证证工作-负责变更控制制质量管理—QA的职责QA的主要职责-实施对生产过过程的监督检检查及偏差处处理-负责审核批生生产记录，并并进行评价-组织对供应商商的质量审计计-负责处理有关关产品质量问问题的客户投投诉并监督检检查整改措施施的落实-组织实施产品品年度回顾工工作-参与产品质量量改进工作，，从GMP角度监督新产产品、新技术术的引入QA的日常工作定期及在特殊殊情况下与管管理层就质量量体系的更新新和改进进行行沟通按照预先制订订的计划实施施内部质量审审核，以确认认各方对GMP的执行情况管理客户投诉诉系统，负责责所有客户投投诉的确认、、调查、跟踪踪和趋势分析析对取样计划进进行合理的，，统计的改进进，以便对原原料、成分及及成品有检验验和分析提供供可靠的支持持QA的日常工作负责生产系统统的质量管理理，包括确认认生产过程控控制及生产流流程各阶段的的产品质量管管理依据批批生产产记录录、检检验记记录的的复查查结果果控制制产品品释放放，确确认产产品符符合相相关质质量标标准管理并并实施施中间间体、、半成成品、、成品品的稳稳定性性/可靠性性检验验计划划，包包括产产品开开发阶阶段检检验计计划及及上市市产品品的检检验计计划对正在在进行行中的的生产产操作作进行行监控控，以以确认认其符符合相相关要要求QA的日常常工作作在生产产的持持续改改进，，提高高客户户满意意度和和遵守守相关关法规规要求求等方方面为为整个个组织织提供供支持持和指指导对经销销商、、合同同方及及供应应商进进行有有计划划的可可形成成文件件的质质量审审计，，以确确认其其符合合GMP/ISO9000和公司司相关关的合合同要要求对变更更进行行系统统管理理，包包括不不符合合顶调调查，，制订订适合合的改改进措措施及及改进进结果果的评评价质量管管理工工作的的重点点（2）突出质质量保保证的的参与与力度度，保保证相相关程程序的的有效效执行行-文件控控制-验证管管理-计量检检验-设备预预