百年胆固醇学说培训课件

百年胆固醇学说百年胆固醇学说1心血管疾病百年变化

干预胆固醇是使发达国家冠心病死亡率降低的

关键措施心血管疾病百年变化2美国心血管疾病百年变化美国心血管疾病百年变化3冠心病死亡率显著下降1980-200051%49%/100,000NEnglJMed2007June7;356:2388冠心病死亡率显著下降1980-200051%49%/1004NEnglJMed2007June7;356:2388Riskfactorreduction44%11%10%2ndpreventionpostAMIorPCI(includingstatins)InitialTxforAMIandUA9%7%4.9%3.7%TxofHFTxofHTStatin

primarypreventionCABGforchronicanginaPCIforchronicangina(1.3%)治疗领域中PCI= 2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%PhysicalA. 5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危险因素+治疗降胆固醇=24.2%他汀=8.5%降胆固醇=32.7%NEnglJMed2007June7;356:252010年ESC报告

瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳

糖尿病+5%

肥胖+2%危险因素控制

胆固醇-40%

吸烟-9%

血压-7%治疗

AMI-6%

二级预防-9%

心力衰竭-7%

心绞痛-4%

高血压-4%2002年与1986年预期相比,CHD死亡人数减少13,180人2010年ESC报告

瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨6百年探索明确冠心病是一多因素(危险因素)所致疾病胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素百年探索明确冠心病是一多因素(危险因素)所致疾病7时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423早期动脉粥样硬化认识大事记时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“8现代分子生物学与遗传基因研究动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH）,纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。（3）LDL受体水解酶(PCSK9)基因突变，胆固醇低，无冠心病。现代分子生物学与遗传基因研究9Lancet2012：5岁男孩AMILancet2012：5岁男孩AMI10遗传学研究再次证明:

胆固醇是冠心病风险的关键因素研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠状动脉血运重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局遗传学研究再次证明:

胆固醇是冠心病风险的关键因素研究方法：11LDL-C降低幅度与冠心病风险减少线性相关研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少50%-60％的冠心病风险

LDL-C降低幅度与冠心病风险减少线性相关研究结果：所有九个12世纪流行病学资料支持人群冠心病发病率与血胆固醇水平正相关世纪流行病学资料支持人群冠心病发病率与血胆固醇水平正相关13GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%GottoAMJr,etal.Circulatio14用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病死亡率变化增加1608例死亡

危险因素的增加

胆固醇77%

糖尿病19%BMI

4%

吸烟1%

治疗改善减少的死亡AMI治疗 41%二级预防 20%心力衰竭 10%心绞痛:CABG&PTCA2%降压治疗 24%20001984治疗改善减少642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病15胆固醇是动脉粥样硬化发生的必备条件AS的始动环节：富含胆固醇的LDL进入血管壁内胆固醇是动脉粥样硬化发生的必备条件AS的始动环节：16AS发生两必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）AS发生两必备因素：LDL和单核/巨噬细胞17动脉粥样硬化发生机制：2008动脉粥样硬化发生机制：200818临床试验早期30年(1960-1990)凡能降低胆固醇的措施，均可减少冠心病事件风险临床试验早期30年(1960-1990)凡能降低胆固醇的措施19方法：单独饮食控制、药物治疗或其他亦可联合应用。方式：单一危险因素（如降TC）或多危险因素干预（如同时降压、戒烟与降TC等）。目的：冠心病一级预防；冠心病二级预防。60年代起开展许多临床试验旨在通过降胆固醇防治冠心病60年代起开展许多临床试验20早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸

N=555,P=nsPOSCH:

回肠旁路术

N=838,P<0.001%

*治疗组和对照组的变化净差(P

值指事件).早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNe21早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:饮食/戒烟

N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁

N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非罗齐

N=4,081,P<0.02早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-122降低胆固醇可减少冠心病事件但增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率。早期降脂临床试验结果：早期降脂临床试验结果：23他汀类降脂药物创奇迹他汀：强效降胆固醇药物他汀类降脂药物创奇迹他汀：强效降胆固醇药物24针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，20年不懈探索

奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位2006SPARCL2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛早期研究与安慰剂相25减少主要冠状动脉事件减少冠心病死亡率减少PCI/CABG)需求减少中风减少总死亡率大量临床证据表明：他汀获益显著减少主要冠状动脉事件大量临床证据表明：他汀获益显著26百年胆固醇学说培训课件27影响他汀降脂获益关键因素治疗后与基线比，LDL-C降低的幅度若有对照组(无论是安慰剂或是阳性对照)，两组间的LDL-C差值大小影响他汀降脂获益关键因素治疗后与基线比，LDL-C降低的幅度28他汀减少冠心病与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，则心血管风险降低：主要血管事件风险降低20%

主要冠状动脉事件风险降低23%他汀减少冠心病与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用C29胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主要冠状动脉事件风险减少。（Baigentetal.2005）胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主要冠状动脉事30LDL-C和CHD事件的线性关系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防一级预防

mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435LDL-C和CHD事件的线性关系CHD事件(%)LDL-C31

LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)试验时间0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026

LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项临床试验（治322007年《WHO心血管病预防指南》推荐：

他汀治疗需长期坚持，如有可能，终身服用2007年《WHO心血管病预防指南》推荐：

他汀治疗需长期坚33美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：”他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。“因为他汀是目前降低LDL-C最有效的一类药物。美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：34还原他汀类药物的本质只有降低胆固醇，临床才能获益还原他汀类药物的本质只有降低胆固醇，35他汀降脂外效益：美丽的传说他汀心血管保护作用的关键在于该药能够有效降低胆固醇，而非多效性所致。至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保护内皮等），无确切临床证据。他汀降脂外效益：美丽的传说他汀心血管保护作用的关键在于该药能36胆固醇管理不同观点胆固醇管理不同观点372013

IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐

2013年7月25日，国际动脉粥样硬化学会（IAS）首次颁布了《IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐》。2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。2013IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐201338IAS观点：降脂药物与ASCVD风险他汀是强效降LDL-C的药物。他汀能够阻断肝脏中胆固醇的合成途径，提高LDL受体的活性，后者在摄取血液中的LDL中起作用。他汀能够使血液中LDL-C水平下降25-50%。他汀降低ASCVD风险达25-40%。他汀已成为ASCVD一级及二级预防的一线药物。

IAS观点：降脂药物与ASCVD风险他汀是强效降LDL-C的392013ACC/AHA新指南：美国心脏病学学会（ACC）和由美国心脏协会（AHA）联合发布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults降低血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南2013ACC/AHA新指南：美国心脏病学学会（ACC）和由40他汀获益4类人群41确定高强度和中强度他汀治疗的4类获益人群临床确诊为ASCVD*原发性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L)40-75岁糖尿病，且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)无ASCVD、无糖尿病，但10年心血管疾病风险估算值≥7.5%,年龄40-75岁的患者,且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)他汀获益4类人群41确定高强度和中强度他汀治疗的4类获益人群41他汀的强度具体他汀及其剂量能降低LDL-C幅度是来源于胆固醇治疗试验(CTT)荟萃分析中减少ASCVD风险的资料的计算而得。高强度他汀=LDL降低≥50%；中强度他汀=LDL-C降低30%~<50%；低强度他汀=LDL-C降低<30%他汀的强度具体他汀及其剂量能降低LDL-C幅度是来源于胆固醇42强调胆固醇致ASCVD作用认定LDL-C在冠心病和ASCVD发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来防控ASCVD心血管风险。强调胆固醇致ASCVD作用认定LDL-C在冠心病和ASCVD43ASCVD:让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVD['əskvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseRaisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定义临床确诊的ASCVD为：急性冠状动脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）--韦氏医学网络辞典对ASCVD全新的注音ASCVD:让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVD['ə44“强化”降脂的认识，从“剂量”强化到“目标”强化 临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化强化降脂=目标强化强化降脂≠大剂量他汀“强化”降脂的认识，从“剂量”强化到“目标”强化 临床实践中45他汀降胆固醇作用机制他汀降胆固醇作用机制46他汀“6原则”的存在

决定难以通过提高剂量达到强化降脂KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量降低6%降低6%他汀“6原则”的存在

决定难以通过提高剂量达到强化降脂Kno47他汀增倍“6原则”的可能机制肠道胆固醇吸收增加PCSK9活性上调HMG-CoA还原酶耐受药物分解代谢增快他汀增倍“6原则”的可能机制肠道胆固醇吸收增加48他汀降脂疗效个体反应差别大胆固醇吸收为主，或合成为主个体。种族和个体基因多态性影响疗效和耐受性。多种药物联用影响他汀的疗效和不良反应。临床上要根据患者的具体情况调整他汀的剂量：低剂量开始，依达标情况调整剂量。他汀降脂疗效个体反应差别大胆固醇吸收为主，或合成为主个体。49从非他汀研究探寻获益根源POSCH手术降低LDL-CPCSK9抑制剂新型降胆固醇药物依折麦布胆固醇吸收抑制剂从非他汀研究探寻获益根源POSCHPCSK9抑制剂依折麦布50POSCH研究：外科手术降低胆固醇POSCH研究旨在评估手术治疗是否可影响总死亡率及冠心病所致死亡率首次心肌梗死后生存的患者(N=838)

30-64岁随机入组前6-60个月首次心肌梗死(经心电描记和酶变化证实心肌梗死)后生存LDL-C至少3.62mmol/l(140mg/dl)部分回肠旁路术(n=421)仅接受生活方式干预(n=417)主要终点:全因死亡平均随访9.7年R次要终点:病因特异性死亡、UA发作及其他动脉粥样硬化事件BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.POSCH研究：外科手术降低胆固醇POSCH研究旨在评估手术51POSCH研究:手术组较对照组显著

降低LDL-C37.7%POSCH研究:一项随机、对照研究,入组了838例首次心肌梗死后生存的患者,随机分组,对照组417例患者仅接受生活方式干预,手术组421例患者接受部分回肠旁路以降低血脂,平均随访9.7年,评估手术治疗是否可影响总死亡率及冠心病所致死亡率.主要终点:全因死亡率.每次随访,组间差异均具显著性,P<0.0001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.LIPIDBaseLine1Year5Years7Years10YearsTotalcholesterol(mmol/liter)Control6.48±0.91(417)6.37±1.00(402)6.14±0.89(348)5.87±0.90(211)6.23±1.13(107)Surgery6.50±0.96(421)4.64±0.90(409)4.71±0.91(386)4.71±0.90(235)5.07±1.24(123)LDLcholesterol(mmol/liter)Control4.62±0.95(417)4.52±1.05(401)4.30±0.89(348)4.12±0.87(211)4.32±1.07(107)Surgery4.62±0.96(421)2.67±0.76(409)2.68±0.78(386)2.74±0.81(235)2.84±0.83(122)HDLcholesterol(mmol/liter)Control1.05±0.25(417)1.04±0.25(402)1.04±0.25(348)1.04±0.27(211)1.00±0.26(107)Surgery1.03±0.25(421)1.12±0.28(409)1.08±0.26(386)1.08±0.28(235)1.06±0.26(122)37.7%POSCH研究:手术组较对照组显著

降低LDL-C37.52对照组(n=417)手术组(n=421)无事件生存概率随机分组后时间(年)确诊的非致死性心肌梗死和冠心病所致死亡组成的复合终点事件35%P<0.0011.00.90.80.70.60.50.00123456789101112POSCH研究:

外科手术降低LDL-C可以显著降低心血管事件POSCH研究:一项随机、对照研究,入组了838例首次心肌梗死后生存的患者,随机分组,对照组417例患者仅接受生活方式干预,手术组421例患者接受部分回肠旁路以降低血脂,平均随访9.7年,评估手术治疗是否可影响总死亡率及冠心病所致死亡率.主要终点:全因死亡率.组间差异具显著性,P<0.001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.对照组(n=417)无事件生存概率随机分组后时间(年)确诊53TC水平下降的百分比和CHD发生率减少的百分比之间的比较。其结果从他汀和非他汀降脂治疗的RCTs中摘录。(NCEP2002;Rossouwetal.1990;Gordon1995)TC水平下降的百分比和CHD发生率减少的百分比之间的比较。54IMPROVE-IT研究设计(非他汀类药物)ACS后稳定患者(10天内)LDL-C50-125mg/dL(或50-100

mg/dL如已接受降脂治疗)主要终点:心血管事件引起的死亡,心肌梗死,因不稳定心绞痛再次入院,冠状动脉血运重建(随机30天后)或卒中.

N=18,144标准治疗+干预治疗辛伐他汀40mg依折麦布/辛伐他汀10/40mg从随机化后30天开始,每4个月回访一次如LDL-C>79mg/dl,辛伐他汀加量至80mg(依据2011年FDA说明书调整)最少2.5年随访(至少5250例事件)90%

power,检测~9%的差别CannonCPAHJ2008;156:826-32;CaliffRMNEJM2009;361:712-7;BlazingMAAHJ2014;168:205-12IMPROVE-IT研究设计(非他汀类药物)ACS后稳定患者55IMPROVE-IT研究:

联合依折麦布组进一步降低17%

LDL-CIMPROVE-IT研究:一项随机、对照研究,入组了18,144例ACS后稳定患者(10天内)、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治疗)的患者,随机分组,对照组仅接受辛伐他汀40mg治疗,试验组接受辛伐他汀+依折麦布治疗,最少随访2.5年,目标事件数5250例,主要评估依折麦布(非他汀类药物)降低LDL-C能否降低心血管事件风险.主要复合终点:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠状动脉血运重建(随机分组后≥30天)1年平均值LDL-CTCTGHDLhsCRP辛伐他汀69.9145.1137.148.13.8依折麦布/辛伐他汀53.2125.8120.448.73.3∆mg/dl-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5CannonCPetal,2014.Session:LBCT.02-Anti-LipidTherapyandPreventionofCAD.10:45-12.13;NorthHallB;AHA,Chicago,201410090706050R4122448728496604080QE816361随机化后的时间(月)平均LDL-C(mg/dl)中位时间平均值69.5vs.53.7mg/dl依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀LDL-C进一步降低17%IMPROVE-IT研究:

联合依折麦布组进一步降低17%56IMPROVE-IT研究:联合依折麦布组显著减少主要终点事件IMPROVE-IT研究:

一项随机、对照研究,入组了18,144例ACS后稳定患者(10天内)、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治疗)的患者,随机分组,对照组仅接受辛伐他汀40mg治疗,试验组接受辛伐他汀+依折麦布治疗,最少随访2.5年,目标事件数5250例,主要评估依折麦布(非他汀类药物)降低LDL-C能否降低心血管事件风险.主要复合终点:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠状动脉血运重建(随机分组后≥30天)40302010001234567随机化后的时间(年)事件发生率,%心血管事件引起的死亡、心肌梗死、因不稳定心绞痛再次入院、冠状动脉血运重建(随机化30天后)或卒中HR0.936(0.887-0.988)P=0.016依折麦布/辛伐他汀32.7%2572例事件辛伐他汀34.7%2742例事件NNT=507年内事件发生率CannonCPetal,2014.Session:LBCT.02-Anti-LipidTherapyandPreventionofCAD.10:45-12.13;NorthHallB;AHA,Chicago,2014NNT:为了预防1例不良事件而需要治疗的患者数IMPROVE-IT研究:联合依折麦布组显著减少主要终点事件57IMPROVE-ITvs.CTT:依折麦布vs.他汀获益Lancet2005;366:1267-78;

Lancet2010;376:1670-81.

IMPROVE-ITIMPROVE-ITvs.CTT:依折麦布vs.他58ACC2015PresentationSlidesOSLEROsler研究：

PCSK9抑制剂降胆固醇治疗对于心血管事件的影响LDL-C进一步降低61%ACC2015PresentationSlidesOS59ACC2015PresentationSlidesOSLEROsler研究：

PCSK9抑制剂降低LDL-C同样可以降低心血管事件ACC2015PresentationSlidesOS60小结百年探索明确：胆固醇升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素积极降低胆固醇可有效防控ASCVD小结百年探索明确：胆固醇升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素61谢谢！谢谢！62百年胆固醇学说百年胆固醇学说63心血管疾病百年变化

干预胆固醇是使发达国家冠心病死亡率降低的

关键措施心血管疾病百年变化64美国心血管疾病百年变化美国心血管疾病百年变化65冠心病死亡率显著下降1980-200051%49%/100,000NEnglJMed2007June7;356:2388冠心病死亡率显著下降1980-200051%49%/10066NEnglJMed2007June7;356:2388Riskfactorreduction44%11%10%2ndpreventionpostAMIorPCI(includingstatins)InitialTxforAMIandUA9%7%4.9%3.7%TxofHFTxofHTStatin

primarypreventionCABGforchronicanginaPCIforchronicangina(1.3%)治疗领域中PCI= 2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%PhysicalA. 5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危险因素+治疗降胆固醇=24.2%他汀=8.5%降胆固醇=32.7%NEnglJMed2007June7;356:2672010年ESC报告

瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨大危险因素控制不佳

糖尿病+5%

肥胖+2%危险因素控制

胆固醇-40%

吸烟-9%

血压-7%治疗

AMI-6%

二级预防-9%

心力衰竭-7%

心绞痛-4%

高血压-4%2002年与1986年预期相比,CHD死亡人数减少13,180人2010年ESC报告

瑞典CHD死亡率下降，胆固醇管理贡献巨68百年探索明确冠心病是一多因素(危险因素)所致疾病胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素百年探索明确冠心病是一多因素(危险因素)所致疾病69时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423早期动脉粥样硬化认识大事记时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“70现代分子生物学与遗传基因研究动物：基因操作(ApoE基因打靶）明显改变动物的AS易感性。人类：（1）LDL受体基因缺陷，造成严重高胆固醇血症（家族性高胆固醇血症，FH）,纯合子几乎均在30岁前死于复发性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性载脂蛋白B缺陷症），临床后果同FH。（3）LDL受体水解酶(PCSK9)基因突变，胆固醇低，无冠心病。现代分子生物学与遗传基因研究71Lancet2012：5岁男孩AMILancet2012：5岁男孩AMI72遗传学研究再次证明:

胆固醇是冠心病风险的关键因素研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠状动脉血运重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局遗传学研究再次证明:

胆固醇是冠心病风险的关键因素研究方法：73LDL-C降低幅度与冠心病风险减少线性相关研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少50%-60％的冠心病风险

LDL-C降低幅度与冠心病风险减少线性相关研究结果：所有九个74世纪流行病学资料支持人群冠心病发病率与血胆固醇水平正相关世纪流行病学资料支持人群冠心病发病率与血胆固醇水平正相关75GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%GottoAMJr,etal.Circulatio76用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病死亡率变化增加1608例死亡

危险因素的增加

胆固醇77%

糖尿病19%BMI

4%

吸烟1%

治疗改善减少的死亡AMI治疗 41%二级预防 20%心力衰竭 10%心绞痛:CABG&PTCA2%降压治疗 24%20001984治疗改善减少642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病77胆固醇是动脉粥样硬化发生的必备条件AS的始动环节：富含胆固醇的LDL进入血管壁内胆固醇是动脉粥样硬化发生的必备条件AS的始动环节：78AS发生两必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）AS发生两必备因素：LDL和单核/巨噬细胞79动脉粥样硬化发生机制：2008动脉粥样硬化发生机制：200880临床试验早期30年(1960-1990)凡能降低胆固醇的措施，均可减少冠心病事件风险临床试验早期30年(1960-1990)凡能降低胆固醇的措施81方法：单独饮食控制、药物治疗或其他亦可联合应用。方式：单一危险因素（如降TC）或多危险因素干预（如同时降压、戒烟与降TC等）。目的：冠心病一级预防；冠心病二级预防。60年代起开展许多临床试验旨在通过降胆固醇防治冠心病60年代起开展许多临床试验82早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸

N=555,P=nsPOSCH:

回肠旁路术

N=838,P<0.001%

*治疗组和对照组的变化净差(P

值指事件).早期二级预防试验（1960－1990）LevineGNe83早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:饮食/戒烟

N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁

N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非罗齐

N=4,081,P<0.02早期一级预防试验：1960－1990-9-47-9-20-184降低胆固醇可减少冠心病事件但增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率。早期降脂临床试验结果：早期降脂临床试验结果：85他汀类降脂药物创奇迹他汀：强效降胆固醇药物他汀类降脂药物创奇迹他汀：强效降胆固醇药物86针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL

在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，20年不懈探索

奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位2006SPARCL2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛早期研究与安慰剂相87减少主要冠状动脉事件减少冠心病死亡率减少PCI/CABG)需求减少中风减少总死亡率大量临床证据表明：他汀获益显著减少主要冠状动脉事件大量临床证据表明：他汀获益显著88百年胆固醇学说培训课件89影响他汀降脂获益关键因素治疗后与基线比，LDL-C降低的幅度若有对照组(无论是安慰剂或是阳性对照)，两组间的LDL-C差值大小影响他汀降脂获益关键因素治疗后与基线比，LDL-C降低的幅度90他汀减少冠心病与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用ClinTher.2009;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，则心血管风险降低：主要血管事件风险降低20%

主要冠状动脉事件风险降低23%他汀减少冠心病与LDL-C降低密切相关在病防治中的重要作用C91胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主要冠状动脉事件风险减少。（Baigentetal.2005）胆固醇治疗试验合作的结果：LDL-C水平降低，主要冠状动脉事92LDL-C和CHD事件的线性关系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二级预防一级预防

mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435LDL-C和CHD事件的线性关系CHD事件(%)LDL-C93

LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)试验时间0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026

LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项临床试验（治942007年《WHO心血管病预防指南》推荐：

他汀治疗需长期坚持，如有可能，终身服用2007年《WHO心血管病预防指南》推荐：

他汀治疗需长期坚95美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：”他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。“因为他汀是目前降低LDL-C最有效的一类药物。美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：96还原他汀类药物的本质只有降低胆固醇，临床才能获益还原他汀类药物的本质只有降低胆固醇，97他汀降脂外效益：美丽的传说他汀心血管保护作用的关键在于该药能够有效降低胆固醇，而非多效性所致。至于他汀降脂以外的“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保护内皮等），无确切临床证据。他汀降脂外效益：美丽的传说他汀心血管保护作用的关键在于该药能98胆固醇管理不同观点胆固醇管理不同观点992013

IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐

2013年7月25日，国际动脉粥样硬化学会（IAS）首次颁布了《IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐》。2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。2013IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐2013100IAS观点：降脂药物与ASCVD风险他汀是强效降LDL-C的药物。他汀能够阻断肝脏中胆固醇的合成途径，提高LDL受体的活性，后者在摄取血液中的LDL中起作用。他汀能够使血液中LDL-C水平下降25-50%。他汀降低ASCVD风险达25-40%。他汀已成为ASCVD一级及二级预防的一线药物。

IAS观点：降脂药物与ASCVD风险他汀是强效降LDL-C的1012013ACC/AHA新指南：美国心脏病学学会（ACC）和由美国心脏协会（AHA）联合发布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults降低血胆固醇减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南2013ACC/AHA新指南：美国心脏病学学会（ACC）和由102他汀获益4类人群103确定高强度和中强度他汀治疗的4类获益人群临床确诊为ASCVD*原发性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L)40-75岁糖尿病，且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)无ASCVD、无糖尿病，但10年心血管疾病风险估算值≥7.5%,年龄40-75岁的患者,且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)他汀获益4类人群41确定高强度和中强度他汀治疗的4类获益人群103他汀的强度具体他汀及其剂量能降低LDL-C幅度是来源于胆固醇治疗试验(CTT)荟萃分析中减少ASCVD风险的资料的计算而得。高强度他汀=LDL降低≥50%；中强度他汀=LDL-C降低30%~<50%；低强度他汀=LDL-C降低<30%他汀的强度具体他汀及其剂量能降低LDL-C幅度是来源于胆固醇104强调胆固醇致ASCVD作用认定LDL-C在冠心病和ASCVD发病中具有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平来防控ASCVD心血管风险。强调胆固醇致ASCVD作用认定LDL-C在冠心病和ASCVD105ASCVD:让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVD['əskvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseRaisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定义临床确诊的ASCVD为：急性冠状动脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）--韦氏医学网络辞典对ASCVD全新的注音ASCVD:让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVD['ə106“强化”降脂的认识，从“剂量”强化到“目标”强化 临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化强化降脂=目标强化强化降脂≠大剂量他汀“强化”降脂的认识，从“剂量”强化到“目标”强化 临床实践中107他汀降胆固醇作用机制他汀降胆固醇作用机制108他汀“6原则”的存在

决定难以通过提高剂量达到强化降脂KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量降低6%降低6%他汀“6原则”的存在

决定难以通过提高剂量达到强化降脂Kno109他汀增倍“6原则”的可能机制肠道胆固醇吸收增加PCSK9活性上调HMG-CoA还原酶耐受药物分解代谢增快他汀增倍“6原则”的可能机制肠道胆固醇吸收增加110他汀降脂疗效个体反应差别大胆固醇吸收为主，或合成为主个体。种族和个体基因多态性影响疗效和耐受性。多种药物联用影响他汀的疗效和不良反应。临床上要根据患者的具体情况调整他汀的剂量：低剂量开始，依达标情况调整剂量。他汀降脂疗效个体反应差别大胆固醇吸收为主，或合成为主个体。111从非他汀研究探寻获益根源POSCH手术降低LDL-CPCSK9抑制剂新型降胆固醇药物依折麦布胆固醇吸收抑制剂从非他汀研究探寻获益根源POSCHPCSK9抑制剂依折麦布112POSCH研究：外科手术降低胆固醇POSCH研究旨在评估手术治疗是否可影响总死亡率及冠心病所致死亡率首次心肌梗死后生存的患者(N=838)

30-64岁随机入组前6-60个月首次心肌梗死(经心电描记和酶变化证实心肌梗死)后生存LDL-C至少3.62mmol/l(140mg/dl)部分回肠旁路术(n=421)仅接受生活方式干预(n=417)主要终点:全因死亡平均随访9.7年R次要终点:病因特异性死亡、UA发作及其他动脉粥样硬化事件BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.POSCH研究：外科手术降低胆固醇POSCH研究旨在评估手术113POSCH研究:手术组较对照组显著

降低LDL-C37.7%POSCH研究:一项随机、对照研究,入组了838例首次心肌梗死后生存的患者,随机分组,对照组417例患者仅接受生活方式干预,手术组421例患者接受部分回肠旁路以降低血脂,平均随访9.7年,评估手术治疗是否可影响总死亡率及冠心病所致死亡率.主要终点:全因死亡率.每次随访,组间差异均具显著性,P<0.0001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.LIPIDBaseLine1Year5Years7Years10YearsTotalcholesterol(mmol/liter)Control6.48±0.91(417)6.37±1.00(402)6.14±0.89(348)5.87±0.90(211)6.23±1.13(107)Surgery6.50±0.96(421)4.64±0.90(409)4.71±0.91(386)4.71±0.90(235)5.07±1.24(123)LDLcholesterol(mmol/liter)Control4.62±0.95(417)4.52±1.05(401)4.30±0.89(348)4.12±0.87(211)4.32±1.07(107)Surgery4.62±0.96(421)2.67±0.76(409)2.68±0.78(386)2.74±0.81(235)2.84±0.83(122)HDLcholesterol(mmol/liter)Control1.05±0.25(417)1.04±0.25(402)1.04±0.25(348)1.04±0.27(211)1.00±0.26(107)Surgery1.03±0.25(421)1.12±0.28(409)1.08±0.26(386)1.08±0.28(235)1.06±0.26(122)37.7%POSCH研究:手术组较对照组显著

降低LDL-C37.114对照组(n=417)手术组(n=421)无事件生存概率随机分组后时间(年)确诊的非致死性心肌梗死和冠心病所致死亡组成的复合终点事件35%P<0.0011.00.90.80.70.60.50.00123456789101112POSCH研究:

外科手术降低LDL-C可以显著降低心血管事件POSCH研究:一项随机、对照研究,入组了838例首次心肌梗死后生存的患者,随机分组,对照组417例患者仅接受生活方式干预,手术组421例患者接受部分回肠旁路以降低血脂,平均随访9.7年,评估手术治疗是否可影响总死亡率及冠心病所致死亡率.主要终点:全因死亡率.组间差异具显著性,P<0.001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.对照组(n=417)无事件生存概率随机分组后时间(年)确诊115TC水平下降